IECS Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria. Informe de Respuesta Rápida N 63. Enero Informe de Respuesta Rápida N 63

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1 ISSN Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias Informe de Respuesta Rápida N 63 IECS Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria Ciudad de Buenos Aires Argentina info@iecs.org.ar Informe de Respuesta Rápida N 63 Enero 2006 Inhibidores de la aromatasa (anastrozol, letrozol, examestane) para adyuvancia en cáncer de mama temprano / Aromatase inhibitors (anastrozole, letrozole and examestane) for adjuvant therapy in early breast cancer

2 El Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS) es una institución independiente, sin fines de lucro, formada por un grupo de profesionales provenientes de las ciencias médicas y de las ciencias sociales dedicados a la investigación, educación y cooperación técnica para las organizaciones y los sistemas de salud. Su propósito es mejorar la eficiencia, equidad, calidad y sustentabilidad de las políticas y servicios de salud. Financiamiento: esta evaluación fue realizada gracias a los aportes de entidades públicas, organizaciones no gubernamentales y empresas de medicina prepaga para el desarrollo de documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias. Conflicto de interés: ninguno Informe de Respuesta Rápida: este modelo de informe constituye una respuesta rápida a una solicitud de información. La búsqueda de información se focaliza principalmente en fuentes secundarias (Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias, revisiones sistemáticas y meta-análisis, guías de práctica clínica, políticas de cobertura) y los principales estudios originales. No implica necesariamente una revisión exhaustiva del tema, ni una búsqueda sistemática de estudios primarios, ni la elaboración propia de datos. Esta evaluación fue realizada en base a la mejor evidencia disponible al momento de su elaboración. No reemplaza la responsabilidad individual de los profesionales de la salud en tomar las decisiones apropiadas a la circunstancias del paciente individual, en consulta con el mismo paciente o sus familiares y responsables de su cuidado. Informe de Respuesta Rápida N 63 Inhibidores de la aromatasa (anastrozol, letrozol, examestane) para adyuvancia en cáncer de mama temprano. Fecha de realización: Enero 2006 ISSN Copias de este informe pueden obtenerse del Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria, Ciudad de Buenos Aires, Argentina. Tel./Fax: (+54 11) / info@iecs.org.ar IECS Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria. Derechos reservados. Este documento puede ser libremente utilizado solo para fines académicos. Su reproducción por o para organizaciones comerciales solo puede realizarse con la autorización expresa y por escrito del Instituto. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #2

3 Este documento es un informe técnico del Grupo de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria Dirección Dr. Andrés Pichon-Riviere Dr. Federico Augustovski Investigadores Dra. Andrea Alcaraz Dr. Ariel Bardach Dr. Sebastián García Martí Dra. Analía López Dr. Demián Glujovsky Dr. Alejandro Regueiro Para citar este informe: Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria ( Inhibidores de la aromatasa (anastrozol, letrozol y examestane) para adyuvancia en cáncer de mama temprano. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias, Informe de Respuesta Rápida N 63. Buenos Aires, Argentina. Enero Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #3

4 RESUMEN Inhibidores de la aromatasa (anastrozol, letrozol y examestane) para adyuvancia en cáncer de mama temprano Contexto clínico Alrededor del 40% de las pacientes con cáncer de mama son posmenopáusicas, y tienen tumores que expresan receptores hormonales. El tratamiento endocrinológico con tamoxifeno adyuvante, es decir aquel que tiene lugar luego de la cirugía, para mujeres con cáncer de mama temprano decrece el riesgo de recurrencia en alrededor del 40%, y la mortalidad en un 31%. La droga se ha venido utilizando por más de 30 años. Sin embargo el uso a largo plazo incrementa la frecuencia de síntomas dependientes de la acción estrogénica débil como sofocos y sangrados endometriales. Asimismo, el riesgo de cáncer de endometrio se duplica en los primeros dos años de uso y existe un riesgo aumentado de eventos tromboembólicos. La continuación del tratamiento por más de 5 años no demostró beneficio adicional. Para pacientes con este tipo de tumores, los inhibidores de la aromatasa anastrozol, letrozol y examestane se postulan como alternativas a la terapia estándar con tamoxifeno. Descripción de la tecnología Los inhibidores de la aromatasa (IA) deplecionan al organismo de estrógenos inhibiendo la aromatasa, enzima presente en diferentes tejidos que sintetiza estrógeno a partir de los andrógenos. Esto demostró cambiar favorablemente la historia natural de los tumores hormonosensibles. Los IA de tercera generación incluyen a los agentes no esteroideos anastrazol y letrozol y el compuesto esteroideo examestane. Muestran mayor potencia en la inhibición que IA precedentes, ya en desuso, como aminoglutetimida. Los IA se utilizan solo para posmenopáusicas con tumores receptor-positivos y están contraindicados para mujeres premenopáusicas. Objetivo Evaluar la utilidad de los inhibidores de la aromatasa para el tratamiento sistémico adyuvante en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano hormonosensible. Métodos Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (MEDLINE, Colaboración Cochrane, DARE, LILACS, NHS NICE, EMBASE), Centro para las Revisiones y Diseminación de York (CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se introdujeron los términos aromatase inhibitors, early breast cancer, con sus respectivas variantes o abreviaturas, y recurriendo a los correspondientes términos tesauro de MEDLINE cuando estuvieron disponibles. Asimismo se buscaron datos de fuentes locales sobre la utilización de recursos sanitarios y cobertura en Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #4

5 Argentina. Resultados principales Se utilizaron 12 revisiones narrativas, 7 ensayos clínicos aleatorizados, 3 estudios farmacoeconómicos y los documentos que sientan posición sobre el tema, provenientes de asociaciones de oncología internacionales. El estudio ATAC, que reclutó más de 9000 mujeres posmenopáusicas reporta que el anastrazol mostró un riesgo relativo de 0,83 (IC 95% 0,73-0,94) en comparación con tamoxifeno para sobrevida libre de enfermedad. Dicho estudio tuvo un seguimiento de 68 meses. La reducción del riesgo absoluto fue de 2,4% para el mencionado resultado. Según el estudio BIG 01-98, a una mediana de seguimiento de 26 meses el letrozol prolongó significativamente la sobrevida libre de enfermedad (RR 0,81; 95%IC 0,70-0,93), y el tiempo a la recurrencia en comparación con tamoxifeno, aunque la magnitud de la diferencia absoluta fue pequeña. Además el estudio MA-17 mostró que también ofrece ventajas pequeñas pero estadísticamente significativas en la terapia extendida, es decir, más allá de 5 años de adyuvancia. El Estudio Internacional de Examestane (IES) incluyó 4742 mujeres que luego de 2-3 años con tamoxifeno adyuvante recibieron examestane o tamoxifeno. Luego de una mediana de seguimiento de 31 meses, la diferencia absoluta a favor del IA para sobrevida libre de enfermedad fue de 4,7%, sin cambios en la sobrevida global. Algunos estudios de costo-efectividad basados en modelos económicos han mostrado que usar anastrozol lleva a un moderado incremento en el costo por año de vida ganado en comparación con tamoxifeno. Otros estudios basados en análisis de sensibilidad para letrozol en primera línea muestran a la droga como una alternativa marginalmente costo-efectiva para el Reino Unido y Estados Unidos. Efectos Adversos y limitantes al uso Los perfiles de toxicidad de los tres IA más estudiados -anastrazol, letrozol y examestane- son similares. Se asocian en general con mayores tasas de sofocos, artralgias, mialgias, osteoporosis y fracturas; y menor tasa de sangrado endometrial y eventos tromboembólicos que el placebo. Adolecen de los efectos perjudiciales sobre el endometrio que presenta el tamoxifeno. Conclusiones En ensayos clínicos aleatorizados, los IA han demostrado eficacia en el tratamiento adyuvante de mujeres posmenopáusicas con tumores receptor-positivos. Parecen tener una eficacia levemente mayor que el tamoxifeno, estadísticamente significativa aunque clínicamente pequeña. El anastrozol demostró mejorar la sobrevida libre de enfermedad en comparación con tamoxifeno, Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #5

6 el letrozol redujo la tasa de eventos con adyuvancia extendida, y fue al menos tan beneficioso como tamoxifeno en los 5 primeros años, y el examestane mostró mejorar la sobrevida libre de enfermedad cuando sustituyó al tamoxifeno luego de 2-3 años de terapia adyuvante. La mayoría de los ensayos clínicos tienen períodos de seguimiento relativamente cortos. En general estas drogas son bien toleradas, los efectos adversos más frecuentes fueron sofocos, mialgias artralgias y fracturas óseas secundarias a osteoporosis. Se desconoce el perfil de efectos adversos en plazos mayores a 5 años. Entidades europeas y australianas recomiendan el uso de IA como alternativas al tamoxifeno. La Asociación Estadounidense de Oncología Clínica propicia el uso de los IA inicialmente para adyuvancia en cáncer de mama temprano. Propone que se debería incluir un inhibidor de la aromatasa al principio como terapia de elección o luego de 2-3 años de tamoxifeno. No existen estudios de costo-efectividad en Argentina. Se trata de drogas que actualmente tienen un costo alrededor de 10 veces mayor en el país que el tamoxifeno, en las que el impacto clínico en los efectos adversos a largo plazo (especialmente osteoporosis) no esta completamente definido. Son cubiertos en la actualidad en algunas entidades de la seguridad social como alternativa al mismo en mujeres con intolerancia sintomática o contraindicación al tamoxifeno. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #6

7 ABSTRACT Aromatase inhibitors (anastrozole, letrozole and examestane) for adjuvant therapy in early breast cancer Clinical setting Approximately 40% of patients with breast cancer are postmenopausal women with tumors expressing hormone receptor. Endocrine treatment with adjuvant tamoxifen, i.e., treatment administered after surgery, for women with early breast cancer decreases the risk of recurrence in almost 40%, and mortality by 31%. This drug has been in use for more than 30 years. However, its long-term use increases the occurrence of symptoms related to its weak estrogenic action such as hot flushes and vaginal bleeding. In addition, the risk of endometrial cancer doubles during the first two years of use and there is an increased risk of thromboembolic events. Continuation of treatment for longer than 5 years has shown no additional benefits. In patients with this type of tumors, aromatase inhibitors: anastrozole, letrozole and examestane have been proposed as alternatives to standard tamoxifen therapy. Technology description Aromatase inhibitors (AIs) deplete the organism of estrogen by inhibiting the aromatase, an enzyme present in different tissues and which synthesizes estrogen from androgens. This proved to favorably change the natural evolution of hormone-sensitive tumors. Third generation AIs include the nonsteroidal agents: anastrazole and letrozole and the steroidal compound: examestane. They are more powerful in the inhibition than preceding AIs which are no longer in use, such as aminoglutetimide. AIs are only used in postmenopausal women with positive receptor tumors and are contraindicated in premenopausal women. Purpose To assess the usefulness of aromatase inhibitors as adjuvant systematic therapy in postmenopausal women with early hormone-sensitive breast cancer. Methods A search was started on the main literature databases (MEDLINE, Cochrane, DARE, LILACS, NHS NICE, EMBASE) Centre for Reviews and Dissemination, York University (CRD), on the Internet s general search engines, health technology assessment agencies and health sponsors. The terms aromatase inhibitors, early breast cancer, and their different variants and abbreviations were introduced, and when they were available, turning to the corresponding thesaurus MEDLINE terms. Data from local sources on the use of health resources and coverage in Argentina were also searched. Main results 12 reviews, 7 randomized clinical trials, 3 pharmacoeconomic studies and position statements Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #7

8 papers issued by international oncology associations were selected for this report. The ATAC study which recruited more than 9,000 postmenopausal women reports that anastrozole showed a relative risk of 0.83 (CI 95% ) as compared with tamoxifen for disease-free survival. This study has a follow-up of 68 months. The difference in absolute risk was 2.4% for the abovementioned result in favor of anastrozole. According to the BIG study, at a 26 month follow-up median letrozole showed significantly longer disease-free survival (RR 0.81; 95% CI ) and longer time to recurrence when compared to tamoxifen, though the magnitude of the absolute difference was small. Additionally, the MA-17 study showed that letrozole also offers minor but statistically significant advantages in extended therapy, i.e., beyond 5 years of adjuvant therapy. The International Examestate Study (IES) included 4,742 women who received examestane or tamoxifen after 2-3 years with adjuvant tamoxifen. After a 31 month follow-up median, the absolute difference favoring AIs for disease-free survival was 4.7%, with no changes in global survival. Some cost-effectiveness studies based on economic models have shown that the use of anastrozole results in a moderate increase in the cost for year of life saved when compared with tamoxifen. Other studies based on sensitivity analysis for first-line letrozole show that this drug is a marginally cost-effective alternative in the United Kingdom and in the United States. Adverse effects and limitants to clinical use: Toxicity profiles for the three more studied AIs: anastrazole, letrozole and examestane are similar. In general, they are associated to higher rates of hot flushes, arthralgia, myalgias, osteoporosis and bone fractures and with a lower rate of vaginal bleeding and thromboembolic events than with placebo. They do not present the harmful effects on the endometrium which tamoxifen has. Conclusions In randomized clinical trials, AIs have proved their efficacy in adjuvant therapy for postmenopausal women with positive-receptor tumors. They seem to have a slightly higher efficacy, which is statistically significant, but clinically small. Anastrozole has been shown to improve disease-free survival when compared to tamoxifen; letrozole reduced the rate of events during extended adjuvant therapy and was at least as beneficial as tamoxifen during the first 5 years and examestane showed to improve disease-free survival when it replaced tamoxifen after 2-3 years of adjuvant therapy. Most clinical trials had relatively short follow-up periods. Generally, these drugs are well tolerated. Their most frequent side effects were hot flushes, myalgias, arthralgias and bone fractures secondary to osteoporosis. Their adverse effect profiles after 5 years of use remain unknown. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #8

9 European and Australian agencies recommend the use of AIs as an alternative to tamoxifen. The American Society of Clinical Oncology recommends the use of AIS initially for adjuvant therapy in early breast cancer. It suggests an aromatase inhibitor should be included at the beginning as treatment of choice or after 2-3 years with tamoxifen. There are no cost-efficiency studies in Argentina. These drugs are nowadays 10 times more expensive in our country than tamoxifen, and the clinical impact on their long-term adverse effects (specially osteoporosis) is not completely established. Currently, they are covered by some social security agencies as an alternative for women with symptomatic intolerance or contraindication to tamoxifen. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #9

10 1. CONTEXTO CLINICO El cáncer de mama es la forma más común de cáncer en mujeres. Una de cada ocho mujeres va a desarrollar cáncer de mama a lo largo de su vida. La incidencia anual mundial es de 110 casos por cada mujeres, con una mortalidad de 25 cada mujeres al año. En Argentina la incidencia anual es de 64,7 nuevos casos cada habitantes. La supervivencia a 5 años es del 88%, a 10 años del 80%, a 15 años del 71% y el 63% sobreviven más de 20 años. Sin embargo, estos valores varían notablemente dependiendo del estadío al momento del diagnóstico: la supervivencia relativa a 5 años de las pacientes con enfermedad localizada es del 98%, 81% si tienen compromiso regional y 26% si tienen metástasis a distancia. Las terapias disponibles en la actualidad son el tratamiento local (cirugía o radiación externa) o el tratamiento sistémico (terapia endócrina, quimioterapia, radioisótopos contra la médula). El manejo actual del cáncer temprano involucra cirugía con conservación parcial de la mama o con mastectomía. Normalmente la cirugía es acompañada por tratamiento adyuvante con radioterapia, quimioterapia (doxorrubicina o epirrubicina y ciclofosfamida, metotrexate y 5-florouracilo) y/o terapia hormonal (tamoxifeno, anastrozol, letrozol). El tratamiento con tamoxifeno adyuvante para mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano decrece el riesgo de recurrencia en alrededor del 40%, y la mortalidad en un 31%. La droga se ha venido utilizando por más de 30 años. La utilización a largo plazo incrementa la frecuencia de síntomas como sofocos y sangrados endometriales. El riesgo de cáncer de endometrio se duplica en los primeros dos años de uso. Además existe un riesgo aumentado de eventos tromboembólicos. Luego de 5 años de tratamiento no existe beneficio adicional. 2. LA TECNOLOGÍA Los inhibidores de la aromatasa (IA) deplecionan al organismo de estrógenos inhibiendo la aromatasa, enzima presente en diferentes tejidos que sintetiza estrógeno a partir de los andrógenos. Los de tercera generación incluyen a los agentes no esteroideos anastrazol y letrozol y el compuesto esteroideo examestane. Muestran mayor potencia en la inhibición que IA precedentes como aminoglutetimida. Los IA se utilizan solo para posmenopáusicas con tumores receptor-positivos y no están indicados para mujeres premenopáusicas. La dosis recomendada de letrozol es de 2,5 mg por día en una sola toma, la de anastrozol de 1 mg/día, y la de examestane de 25 mg/día. Los IA son en general bien tolerados, con escasos efectos adversos que se describen más abajo. Al igual que con tamoxifeno, existe evidencia de resistencia a los mismos con el uso continuado. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #10

11 3. OBJETIVO Evaluar la utilidad de los inhibidores de la aromatasa para el tratamiento sistémico adyuvante en mujeres con cáncer de mama temprano hormonosensible. 4. BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (MEDLINE, Colaboración Cochrane, DARE, LILACS, NHS NICE, EMBASE), Centro para las Revisiones y Diseminación de York (CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se consultaron los sitios de Internet de las principales sociedades argentinas de oncología. Se incluyeron dentro de la bibliografía seleccionada: revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, estudios observacionales, evaluaciones de tecnologías sanitarias, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. Se introdujeron los términos aromatase inhibitors, early breast cancer, con sus respectivas variantes o abreviaturas, y recurriendo a los correspondientes términos tesauro de MEDLINE cuando estuvieron disponibles. Asimismo se buscaron datos de fuentes locales sobre la utilización de recursos sanitarios y cobertura en Argentina. 5. EVALUACIÓN DE LA EVIDENCIA SELECCIONADA Se utilizaron para este reporte 12 revisiones narrativas 7 ensayos clínicos multicéntricos y 3 estudios económicos. Asimismo se seleccionaron los documentos que sientan posición respecto al tópico, provenientes de la Asociación de Oncología Clínica norteamericana, y la Food and Drugs Administration (FDA) estadounidense, 2 evaluaciones de tecnología sanitaria y 1 políticas de cobertura de grupos norteamericanos[1-30]. Se consultaron las normatizaciones de la Sociedad Argentina de Oncología Clínica. En la tabla adjunta (tomada de Nordman y col) se muestra la eficacia de los IA en ensayos clínicos controlados (ECAs). Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #11

12 Eficacia en ensayos clínicos controlados Años de tamoxifeno No. de mujeres Nombre del ECA e IA estudiado (evaluables) (meses) IA versus placebo Diferencia Mediana absoluta de seguim. Sobrevida Sobrevida Libre de enf. MA-17 (Letrozol) %* nr 0.4% global Cáncer de mama contralateral IA versus tamoxifeno ATAC (Anastrozol) %* 0.3% 0.5%* BIG (Letrozol) %* 0.7% 0.3% ABCSG/ARNO (Anastrozol) %* nr 0.3%* ITA (Anastrozol) %* nr 1.3% IES (Exemestane) %* 0.6% 0.4%* MA-17 = ECA esponsoreado por el National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group; ATAC = Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination trial; BIG = Breast International Group; ABCSG/ARNO = Austrian Breast Cancer Study Group and German Adjuvant Breast Cancer Group trials; ITA = Italian Trial of Anastrozole; IES = International Exemestane Study; nr = no reportado. * Diferencia estadísticamente significativa, a favor del inhibidor de la aromatasa. En primera línea en pacientes con cáncer de mama temprano, el estudio ATAC[1] provee información que compara anastrozol, con tamoxifeno, luego de 68 meses de tratamiento. Se trata de un ECA, doble ciego en 9366 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano. Se comparó 5 años de anastrazol solo, tamoxifeno solo, o la combinación. Provee la mayor base de datos sobre la seguridad de los inhibidores de la aromatasa de 3ra generación. El anastrazol muestra una razón de riesgo/beneficio consistente en comparación con tamoxifeno en adyuvancia en primera línea; para sobrevida libre de enfermedad mostró un HR de 0,83 (95%IC 0,73-0,94). Las curvas de sobrevida libre de enfermedad no se separan adecuadamente en los primeros 2 años. Existen estudios (ITA, ABCSG8/ARNO95, combinados incluyen 3123 pacientes) que muestran que cambiar a un inhibidor de la aromatasa (en este caso anastrazol) en mujeres que ya están recibiendo tamoxifeno adyuvante tiene ventajas sobre proseguir con tamoxifeno hasta completar 5 años. El estudio Breast International Group (BIG) [3] estudió 8028 mujeres posmenopáusicas receptor-positivas. Comparó letrozol con tamoxifeno en primera línea. Las 4 ramas fueron tamoxifeno (5 años) versus tamoxifeno (2 años)+letrozol (3 años) versus letrozol (2 años)+ tamoxifeno (3 años) versus letrozol 5 años. A una mediana de seguimiento de 26 meses el letrozol prolongó significativamente la sobrevida libre de enfermedad (HR 0,81; 95%IC 0,70-0,93), el tiempo a la recurrencia y el tiempo a recurrencia distante en comparación con tamoxifeno, aunque la magnitud de la diferencia absoluta, como en el estudio precedente, es pequeña. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #12

13 En enfermedad avanzada, como primera línea de tratamiento el letrozol fue superior al tamoxifeno en el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con enfermedad avanzada en un ECA multicéntrico doble ciego[31] que incluyó 907 mujeres. La eficacia de letrozol se mantuvo independientemente de si había existido terapia previa adyuvante con tamoxifeno [32]. Sin embargo, aunque la droga tiene ventajas sobre el tamoxifeno en sobrevida temprana, no ha mostrado al momento una ventaja clara en la mediana de sobrevida general. Sin embargo los datos no tienen el suficiente seguimiento, por lo que no puede establecerse el perfil de riesgo-beneficio del letrozol. El Estudio Internacional de Examestane (IES) incluyó 4742 mujeres que luego de 2-3 años con tamoxifeneo adyuvante recibieron examestane o tamoxifeno. En 31 meses de mediana de seguimiento, la diferencia absoluta a favor del IA para sobrevida libre de enfermedad fue de 4,7%, sin cambios en la sobrevida global Varias agencias de salud y entidades académicas de países europeos aun recomiendan al tamoxifeno como la terapia estándar, y a los IA como alternativas. En cambio, la Sociedad norteamericana de Oncología Clínica (ASCO) explicita que los IA son apropiados como tratamiento inicial en pacientes con contraindicaciones para tamoxifeno. Para el resto de las mujeres posmenopáusicas, las opciones incluirían según esta entidad, 5 años de IA o un tratamiento secuencial con 2-3 o 5 años de tamoxifeno, seguido por IA por 2-3 a 5 años. Las pacientes intolerantes a IA deberían recibir tamoxifeno. Si no son hormonosensibles no deberían recibir tratamiento adyuvante endócrino. Estudios farmacoeconómicos Los costos al sistema público de salud del manejo del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas se incrementa con la expectativa de vida aumentada, y con la mayor incidencia de la enfermedad a edades mayores. Algunos estudios de costo-efectividad basados en modelos económicos han mostrado que usar anastrozol lleva a un moderado incremento en el costo por año de vida ganado en comparación con tamoxifeno[33, 34]. En primera línea los estudios identificados indican que el letrozol en dosis de 2,5 mg/día fue costo efectivo (para EEUU, Canadá y el Reino Unido), como terapia de primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado. El costo incremental por beneficio ganado para letrozol versus tamoxifeno en dos estudios en el Reino Unido fue menor al límite de costoefectividad generalmente aceptado (considerado libras esterlinas por QALY ganado). El letrozol se consideró costo-efectivo comparado con tamoxifeno en otros dos análisis de costoefectividad en un modelo decisional (Markov) para los sistemas de salud estadounidense y Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #13

14 alemán, con costos incrementales por año de vida ganado (en relación a tamoxifeno) de U$S 7410 y 2673,5. No obstante, debido a los cortos tiempos de seguimiento de los principales estudios se conoce poco sobre el efecto en consumo de servicios médicos y sobrevida, por lo que no se pueden obtener conclusiones confiables de estos análisis de modelos. 6. APLICACIONES CLINICAS Seguridad comparativa de tamoxifeno y los inhibidores de la aromatasa Los perfiles de toxicidad de los tres IA más estudiados: anastrazol, letrozol y examestane son similares. Se asocian con mayores tasas de sofocos, artralgias, mialgias y osteoporosis y menor tasa de sangrado y eventos tromboembólicos que el placebo. Específicamente, el estudio MA-17, con letrozol mostró diferencias estadísticamente significativas a favor del tamoxifeno para los sofocos, 6% más con letrozol, para las artralgias (33 vs 9.5%), y para la tasa de fracturas u osteoporosis (5,8 vs 4,5) y de una diferencia del 1,5% en eventos cardíacos. Sin embargo hubo una diferencia absoluta del 1,7% en sangrado vaginal a favor del letrozol. El estudio ATAC, por su parte, mostró una diferencia absoluta del 5% en sofocos, del 14% en sangrado vaginal, del 2,7% en eventos tromboembólicos a favor del anastrozol. A su vez la diferencia de riesgo de fracturas/osteoporosis fue de 3,3% a favor de tamoxifeno. El estudio BIG 1-98 mostró mayor incidencia de osteoporosis, eventos cardíacos e hipercolesterolemia para letrozol que para tamoxifeno. Los estudios más pequeños muestran resultados consistentes con estos. A la fecha, el único IA con datos a largo plazo sobre seguridad es anastrozol. La evaluación de los beneficios de la terapia adyuvante extendida, es decir luego de completados 5 años de terapia previa con tamoxifeno se presenta en otro informe del IECS. 7. COSTO El costo de la medicación para un mes de letrozol es de 520 a 760 pesos argentinos ($Arg 2005), para anastrazol, es de $, y para tamoxifeno de 25 a 60. Para examestane no hay datos disponibles en el país. El costo de los tratamientos con IA debería contemplar también los casos de artritis, fracturas, eventos cardiovasculares y otros efectos secundarios. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #14

15 8. POLÍTICAS DE COBERTURA Diferentes obras sociales y empresas de medicina pre-pagas del país cubren tamoxifeno en primera instancia para adyuvancia en mujeres con cáncer de mama hormonosensible. El anastrazol es cubierto ante la intolerancia al mismo. 9. CONCLUSIONES Los IA constituyen alternativas aceptables al tamoxifeno en mujeres posmenopáusicas en cáncer de mama temprano hormonosensible. Tanto letrozol como anastrazol y el examestane mostraron disminuir el riesgo de recurrencia en los primeros 2-3 años de terapia adyuvante. Un inhibidor de la aromatasa debería incluirse al principio o luego de 2-3 o 5 años de tamoxifeno en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano, hormonosensible. En mujeres que recibieron 2-3 años de tamoxifeno, cambiar a anastrazol es mejor que proseguir con tamoxifeno (estudios IES, ITA, ABCSG). Las mujeres que completaron 5 años de tamoxifeno, se debe considerar la terapia adyuvante extendida con letrozol. No hay datos de secuencias pero un inhibidor de la aromatasa debería ser el tratamiento adyuvante de elección sobre tamoxifeno. En general son bien tolerados, los efectos adversos más frecuentes son sofocos, mialgias artralgias y fracturas óseas secundarias a osteoporosis. Se trata de drogas en las que el impacto clínico en los efectos adversos a largo plazo (especialmente osteoporosis) no esta completamente definido, por lo que se aguardan los resultados de ensayos en curso. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #15

16 10. BIBLIOGRAFIA 1. ATAC Trialists Group, Results of the ATAC (Arimidex Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years` adjuvant treatment for breast cancer. Lancet, : p Baum M, Adjuvant endocrine therapy in postmenopausal women with early breast cancer: Where are we now? Eureopean Jorunal of Cancer, : p BIG I-98 Collaborative Group, BIG 1-98: a prospective trandomized double-blind double-dummy phase III study to evaluate letrozole as adjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with receptor-positive breast cancer. Breast, (S3). 4. Boccardo, F., et al., Switching to anastrozole versus continued tamoxifen treatment of early breast cancer: preliminary results of the Italian Tamoxifen Anastrozole Trial. J Clin Oncol, (22): p Buzdar, A.U., Hormonal therapy in early and advanced breast cancer. Breast J, Suppl 1: p. S Campos, S.M., Aromatase inhibitors for breast cancer in postmenopausal women. Oncologist, (2): p Clemons, M., R.E. Coleman, and S. Verma, Aromatase inhibitors in the adjuvant setting: bringing the gold to a standard? Cancer Treat Rev, (4): p Coombes, R.C., et al., A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med, (11): p Fentiman, I.S., Aromatase inhibitors and breast cancer: time for a change? Int J Clin Pract, (12): p Goss, P.E., Emerging role of aromatase inhibitors in the adjuvant setting. Am J Clin Oncol, (4): p. S Goss, P.E., et al., A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for earlystage breast cancer. N Engl J Med, (19): p Gradishar, W.J., Safety considerations of adjuvant therapy in early breast cancer in postmenopausal women. Oncology, (1): p Jakesz, R., et al., Switching of postmenopausal women with endocrineresponsive early breast cancer to anastrozole after 2 years' adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet, (9484): p Jonat W, Hilpert F, and Maas N, The use of aromatase inhibitors in adjuvant therapy for early breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol, 2005(2005): p Karnon, J. and J. Brown, Tamoxifen plus chemotherapy versus tamoxifen alone as adjuvant therapies for node-positive postmenopausal women with early breast cancer: a stochastic economic evaluation. Pharmacoeconomics, (2): p Kaufmann, M. and A. Rody, Long-term risk of breast cancer recurrence: the need for extended adjuvant therapy. J Cancer Res Clin Oncol, (8): p Lake, D.E. and C. Hudis, Aromatase inhibitors in breast cancer: an update. Cancer Control, (6): p Mamounas, E.P., Adjuvant exemestane therapy after 5 years of tamoxifen: rationale for the NSABP B-33 trial. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #16

17 Oncology (Williston Park), (5 Suppl 7): p Marchetti, M., M. Caruggi, and G. Colombo, Cost utility and budget impact of third-generation aromatase inhibitors for advanced breast cancer: a literaturebased model analysis of costs in the Italian National Health Service. Clin Ther, (9): p Miller, W.R., et al., Biological and clinical effects of aromatase inhibitors in neoadjuvant therapy. J Steroid Biochem Mol Biol, (1-5): p Miller, W.R., et al., Pathological features of breast cancer response following neoadjuvant treatment with either letrozole or tamoxifen. Eur J Cancer, (4): p Morandi, P., et al., The role of aromatase inhibitors in the adjuvant treatment of breast carcinoma: the M. D. Anderson Cancer Center evidence-based approach. Cancer, (7): p Nordman, I., A. Spillane, and A. Hamilton, The aromatase inhibitors in early breast cancer: who, when, and why? MJA, : p Smith, I.E., Hormonal therapy: introduction. Breast, Suppl 2: p. S The Breast International Group (BIG) 1-98 Collaborative Group, A comparison of Letrozole and Tamoxifen in Postmenopausal Women with Early Breast Cancer. N Engl J Med, : p The Swedish Council on Technology Assessment in Health Care, Aromatase Inhibitors in Breast Cancer Verma, S. and A. Rocchi, Economic evaluation of antiaromatase agents in the second-line treatment of metastatic breast cancer. Support Care Cancer, (11): p Wasan, K.M., et al., The influence of letrozole on serum lipid concentrations in postmenopausal women with primary breast cancer who have completed 5 years of adjuvant tamoxifen (NCIC CTG MA.17L). Ann Oncol, (5): p Winer, E.P., et al., American Society of Clinical Oncology technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer: status report J Clin Oncol, (3): p Zapatero, A., C. Martin de Vidales, and A. Perez-Torrubia, [Present and future of adjuvant hormone therapy in breast cancer: clinical evidence and clinical trials]. Rev Clin Esp, (4): p Mouridsen, H., et al., Phase III study of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women: analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol, (11): p Smith, I.E., Letrozole versus tamoxifen in the treatment of advanced breast cancer and as neoadjuvant therapy.. J Steroid Biochem Mol Biol, ((3-5)): p Simons, W., D. Jones, and A. Buzdar, Cost-effectiveness of anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer. Clin Ther, (11): p Hillner, B.E., Benefit and projected costeffectiveness of anastrozole versus tamoxifen as initial adjuvant therapy for patients with early-stage estrogen receptor-positive breast cancer. Cancer, (6): p Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #17