BIO-FARMACOLOGIA EN RADIOTERAPIA ASISTENCIAL. HORMONOTERAPIA EN CANCER DE MAMA Farmacología de la Oncología Radioterápica IV Simposio del GICOR

Transcripción

1 BIO-FARMACOLOGIA EN RADIOTERAPIA ASISTENCIAL. HORMONOTERAPIA EN CANCER DE MAMA Farmacología de la Oncología Radioterápica IV Simposio del GICOR Comité Organizador Dr. F. A. Calvo, A. Palacios, M. Macia, S. Villa MADRID de Noviembre de 2008 Dr. I. Herruzo Cabrera Jefe de Servicio de Oncología a Radioterápica

2 Tratamientos hormonales actuales Qué tratamiento Mecanismo ablativo: ovariectomía/castración Mecanismo competitivo: antiestrógenos Mecanismo inhibitorio: Inhibidores de la aromatasa Analogos LH-RH Cuando Neoadyuvante Concomitante Secuencial Combinación Intención del Tratamiento : Radical / Paliativo

3 TRATAMIENTO NEOADYUVANTE CON IAs Cancer treatment reviews (2006) 32,

4 TRATAMIENTO RADICAL / PALIATIVO CRITERIOS DE SENSIBILIDAD A LA HORMONOTERAPIA Positividad de los receptores hormonales Intervalo libre de enfermedad (> 2 años) Respuesta previa a un tratamiento hormonal Localización de la la enfermedad metastásica Papel de los marcadores moleculares? Sobrexpresión c-erbb-2 Ki 67 Firma genetica

5 SECUENCIA DE TRATAMIENTO PALIATIVO Criterios de sensib. hormonas Tto hormonal 1ª línea Respuesta o Estabilización Progresión Tto hormonal 2ª línea Qt Respuesta o Estabilización Progresión Tto hormonal 3ª línea

6 Patrones de expresión genómica del Cáncer de Mama RE - RE + Triple negativo Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications HER2+ Perou C.M., Sorlie T., Eisen M.B. et al. Nature 2000; 406,

7 REVISION DE LA LITERATURA: TRATAMIENTO HORMONAL ADYUVANTE

8 Recidiva EFECTO DEL TRATAMIENTO CON TAMOXIFENO COMPLEMENTARIO Mortalidad por cancer de mama TMX x 5a. 11.8% 9.2% EBTCG, Lancet 2005; 365:

9 NSABP B-14 Trial: 10 años de Tamoxifen vs stop a los 5 años Disease-free survival (%) Placebo Tamoxifen Patients rerandomized after 5 years of tamoxifen Year after second randomization Number at Risk TAM Stop P=0.03 Fisher et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93:684, by permission of Oxford University Press.

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12 REVISION DE LA LITERATURA: TAMOXIFENO Tamoxifen for early breast cancer (Cochrane Review) (EBCTCG)1 Lancet 2005 BENEFICIOS Mujeres tratadas durante 1, 2, 5 años, disminuye la tasa de recidiva en los 10 años siguientes en 21, 29 y 47 % respectivamente (NNT de 18, 16 y 8) en N+ y N-. Disminución de aparición de tumor contralateral es del 13, 26 y 47% Reducción de la mortalidad del 12, 17 y 26% (NNT de 28, 30 y 32). Actualización : a 15 años beneficio reduciendo la recurrencia local a la mitad (HR 0,47 IC 0,08) en RE+. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. From The Cochrane Library, Issue, Oxford. Tamoxifen for early breast cancer (Cochrane Review)

13 REVISION DE LA LITERATURA: TAMOXIFENO Tamoxifen for early breast cancer (Cochrane Review) RIESGOS Aumento de la incidencia de cáncer de endometrio (en términos absolutos la mitad de los cánceres evitados) NNH= 97. Aumento riesgo de embolismo pulmonar Aumento riesgo trombosis venosas No aumento riesgo de coronariopatía No aumento de otros tumores Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. From The Cochrane Library, Issue, Oxford. Tamoxifen for early breast cancer (Cochrane Review)

14 SECUENCIA TAMOXIFEN Y RT Estudio retrospectivo de Yale : mostró control local equivalente entre tratamiento secuencial (10% ) frente a concurrente (14%).. Estudio UPENN (Harris et al): 278 Pacientes, 8 años de seguimiento, mostró un control local de 3% recidivas en tratamiento concurrente frente a 7% en secuencial. Pierce et al (Michigan): ASTRO pacientes, 10 años de seguimiento, mostró un control local de 7% recidivas en tratamiento concurrente frente a 5% en secuencial. J Clin Oncol; 23:

15 SECUENCIA TAMOXIFEN Y RT Los tres estudios, aunque retrospectivos, son independientes y llegan a la misma conclusión de igual control local independientemente de la secuencia de administración del tamoxifen y RT. Se ha sugerido se realice un estudio que controle los efectos sobre la cosmesis, control local y efectos tardíos, aunque será difícil que se pueda realizar hoy día con las nuevas tendencias de la hormonoterapia. Dada la posibilidad de efecto sinérgico y no deletéreo, sería interesante realizarlo con los inhibidores de la aromatasa (Grupo GICOR).

16 Antiestrógenos puros:fulvestrand Datos preclínicos: - Actividad en enfermedad sensible/resistente a TAM - Efecto útero: ausencia actividad proliferativa - Efecto mama: proliferación mama: > prevención? - No cruza BHE: < sofocos, depresiones, Alzheimer Ensayos fase III completados: - ICI 182,780 vs Anastrozol en 2ª línea ca avanzado - ICI 182,780 vs TAM en 1ª línea ca avanzado Ambos resultados positivos para fulvestrand después s de fracaso a tamoxifeno e igualdad de respuesta que con anastrozol. Efectos adversos: - Cambios metabolismo lipídico - Desmineralización ósea

17 Antiestrógenos puros:faslodex E. Fase III (analizan actividad despues de fallo de tratamiento con un Inh. de Aromatasa): -EFECT, (Evaluation of Faslodex versus Exemestano Clinical Trial) -FACT ( Faslodex and Arimidex in Combination Trial) -SOFEA Study of Faslodex vs Exemestano with/without Arimidex -SWOG S0226 (Southwest Oncology Group Faslodex and Arimidex in Combination Trial

18 ABLACIÓN OVÁRICA VS NO TRATAMIENTO Metaanálisis EBCTCG Análisis de 3456 mujeres incluidas en 12 estudios, antes de 1990 Ooforectomía mejor que control, tanto en N- como N+ (NNT de 6,3 menos muertes por 100 mujeres) Eficaz en las menores de 50 años Menor beneficio asociado a quimioterapia Ablación Ovárica Control Supervivencia a 15 años S. Libre de Enfermedad a 15 años Incremento de la Supervivencia 52.2 % 45.0 % 46.1 % 39.0 % 6% si N- y del 12% si N+ The Cochrane Library, Issue 1, Lancet 1996;348:

19 Zoladex 3.6mg in the Adjuvant Treatment of Premenopausal Women with Early Breast Cancer EFECTO DE LA ABLACIÓN OVÁRICA ( Pacientes EFECTO con DE LA RE+ ABLACIÓN ó desconocido) OVÁRICA PACIENTES CON TUMORES RE+ O DESCONOCIDOS Recidiva Zoladex 2 years Zoladex 2 years Maximo beneficio en RE+ cirugia Surgery 4.3% 3.2% CMF 6 cycles Mortalidad por cancer de mama Zoladex 3 years + tamoxifen 5 years ZIPP (Combined Mejor Analysis) respuesta 2 de LHRa GROCTA 02 en 5 CAF 6 cycles ZEBRA Zoladex + tamoxifen (both 2 years) Surgery Standard Therapy Surgery CAF 6 cycles Tamoxifen 2 years ECOG/SWOG INT Zoladex 5 years CMF 6 cycles Ensayos clínicos de Adyuvancia mujeres < 40 a No therapy Ovarian suppression ( Zoladex 2 years; irradiation; surgery) + tamoxifen 5 years ABCSG AC05 4 Surgery IBCSG VIII 6 Surgery en investigación CAF 6 cycles CMF 6 cycles CMF No 6 cycles treatment (arm closed in 1992) Zoladex + Zoladex 18 months tamoxifen 5 years CMF 6 cycles El papel de la AO + Tamoxifeno ó asociado a IA esta actualmente Zoladex 2 years CMF = cyclophosphamide + methotrexate + 5-fluorouracil; CAF = cyclophosphamide + adriamycin + 5-fluorouracil; Standard therapy = ±radiotherapy, ±cytotoxic chemotherapy 1. Kaufmann M. Breast 2001; 10 (Suppl 1): S30, Abstr P Baum M, Houghton J, Odling-Smee W, et al. Breast 2001; 10 (Suppl 1): S32 3, Abstr P Davidson NE, O Neill A, Vukov A, et al. Breast 1999; 8: 232 3, Abstr Jakesz R, Hausmaninger H, Samonigg H, et al. Breast 2001; 10 (Suppl 1): S10, Abstr S Boccardo F, Rubagotti A, Amoroso D, et al. J Clin Oncol 2000; 18: Castiglione-Gertsch M, Gelber RD, O Neill A, et al. Eur J Cancer 2000; 36: EBTCG, Lancet 2005; 365:

20 Mujeres premenopausicas con tumores hormonosensibles (ER+ and/or PGR+): Hay Beneficio con el uso de un Inh. Aromatasa sólo o con análogo GnRh/castración en pac.premenopaúsicas al diagnóstico o que entran en menopausia con Quimioterapia? -Suppression of Ovarian Function Trial (SOFT: IBCSG 24-02) : TAM vs OSF + TAM vs OFS + EXAM -Tamoxifen and Exemestane Trial (TEXT: IBCSG 25-02) : Triptolerina + TAM vs Tript. + EXAM -Premenopausal Endocrine Responsive Chemotherapy trial (PERCHE: IBCSG 26-02) Grupo BIG - coordinado por el IBCSG (JCO 2002 ;20 : ) 57).

21 IA EN PREMENOPAUSIA. ENSAYOS EN CURSO ABCSG 12 ANALOGO + TAMOXIFENO 3a ANALOGO + ANASTROZOL 3a ANALOGO + TAMOXIFENO + ZOLEDRONICO 3a ANALOGO + ANASTROZOL+ ZOLEDRONICO 3a SOFT TAMOXIFENO 5 a SUP. OVARICA + TAMOXIFENO 5a SUP. OVARICA + EXEMESTANO 5a TEXT ANALOGO + TAMOXIFENO 5a ANALOGO + EXEMESTANO 5a PERCHE SUP. OVARICA + TAMOXIFENO SUP OVARICA + EXEMESTANO

22 Tratamiento adyuvante con IA: Cuestiones Hay datos para recomendar un IA como tratamiento inicial en pac. postmenopausicas no seleccionadas con RH +; o hay una población selectiva, que debería recibir el tratamiento de inicio con IA en lugar de tamoxifen? Hay justificación para recomendar el uso de un IA en adyuvancia, en mujeres postmenopausicas con RH + que han recibido tratamiento con tamoxifeno? qué duración?

23 Tratamiento adyuvante con IA: Cuestiones Si se recomienda un IA como tratamiento inicial en pacientes postmenopausicas con RH + Debe condicionar la elección el estado del receptor RE+ +/- RP +? O Debe condicionar la elección la expresión del receptor C-erb2 positivo (3+) o la expresión de Ki-67? Es necesario el estudio genómico para decidir la terapia y si lo es cómo condiciona éste? Se puede obviar la QT y sustituirla por hormonoterapia en pacientes N1 (1-3 n+)? Hay algun subgrupo que no se beneficia de tratamiento adyuvante?

24 Evolución de las micrometástasis residuales Inhibición > Estimulación Inhibición < Estimulación 100% 50% Años RE (+), Inhibidas por TAM ER (+), Estimuladas por TAM: aumentan progresivamente a lo largo del tiempo

25 Comparación de los datos de los ensayos con el modelo de hormonosensibilidad 100% 50% Añoss ATAC; 17% FEMTA; 18% IES 031; 25% MA 17; 43% 0 Inicio Cambio Extendida El momento de la aleatorización determina la magnitud del beneficio (reducción riesgo), reflejando la proporción de RE+TamR / RE+TamS

26 Implicaciones de los diferentes diseños Estudios de adyuvancia primaria: Incluyen todos los pacientes candidatas a recibir adyuvancia Swiching Trials: Incluyen pacientes que ya están recibiendo adyuvancia Los pacientes con efectos adversos o recurrencias durante el período de adyuvancia antes de la randomización no son incluidos. Estudios extendidos y tardíamente extendidos Incluyen pacientes que han completado 5 años de tratamiento adyuvante Lin NU. Et al. Advances in Adjuvant Endocrine Therapy forpostmenopausal Women. J Clin Oncol 2008;26:

27 Estudios con IA vs. TAM IAs T para SLE en: Beneficios en Supervivencia (SLE y SG) Tratamiento inicial Tras 2-3 años de T Tras 5 años de T IAs T para SG en: Solo en tratamiento secuencial tras 2-3 años de T IAs T : Tromboembolismos y cáncer de endometrio IAs T: Afectación ósea

28 Inhibidores de Aromatasa Efectos secundarios - 1

29 Inhibidores de Aromatasa Efectos secundarios - 2

30 Inhibidores de Aromatasa Efectos secundarios - 3 ** Solo si existe osteopenia previa

31 Ensayos clínicos en Tratamiento adyuvante con Inhibidores de la aromatasa ATAC ARNO MA-17 TAMOXIFEN ANASTROZOLE LETROZOLE EXEMESTANE PLACEBO BIG 1-98 (BIG FEMTA) ICCG Study 96 NSABP B33 TEAM EXEM 027

32 Letrozol Ensayos clínicos en el futuro próximo Ensayo Población Indicación Diseño Brazos N Objetivos FACE Postmenopausal, ER+ and/or PgR+, ganglio+ Adyuvancia de incio Open label, randomized, multicenter Letrozole vs anastrazole 4000 SLE SG, metas dist, ca mama contralateral MINDACT Postmenopausal, ER+ and/or PgR+, ganglio- Adyuvancia de inicio Open label, randomized, multicenter 7a letrozole vs 2a tam + 5a let ~3500 SLE NSABP B42 Postmenopausal ER+ and/or PgR, libre de enfermedad tras 5a de HT adyuvante Adyuvancia de continuación Double-blind, placebocontrolled, randomized, multicenter Letrozole vs placebo 3840 SLE SG, TTF, fracturas osteoporóticas NSABP P4 Postmenopausal, riesgo alto de ca de mama Quimioprevención Double-blind, doubledummy, randomized, multicenter Letrozole vs raloxifene Ca de mama invasivo SOLE Postmenopausal ER+ and/or PgR, ganglio+, libre de enfermedad tras 4/6a de HT ady Adyuvancia de continuación Open label, randomized, multicenter 5a letrozole de forma continua o intermitente 4800 SLE SG, SLES LATER Postmenopausal, ER+ and/or PgR+, 12 meses post HT adyuvante Late extended Double-blind, placebocontrolled, randomized, multicenter Letrozole vs placebo 2500 SLE SG FRAGRANCE Postmenopausal, ER+ and/or PgR+ Neo-adjuvancia Open label, single arm, multicenter Letrozole 120 CS: firma genética predictiva de respuesta a letrozole

33 84% RH positivo 61% N negativo Duración tratamiento 5 años (9.366 p.) Rec. Jul 96 a Mar 2000 Jack Cuzick. The ATAC (`Arimidex', Tamoxifen, Alone or in Combination) trial in postmenopausal women with early breast cancer - Updated efficacy results based on a median follow-up of 47 months Citation: The Breast. 2003,Vol.12, Suppl.1, page S47 Abstract: P113. St Gallen 2003.

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35 BIG 1-98 N Engl J Med Dec 29;353(26): R A N D O M I Z A A B C D Tamoxifen Letrozol Tamoxifeno Letrozol Letrozol Tamoxifeno AÑOS Compara Letrozol versus Tamoxifeno Letrozol: brazos B y D (n=4003) Tamoxifeno: brazos A y C (n=4007) Excluye eventos y seguimiento despues del cambio para C & D

36 BIG 1-98 Análisis a 51 meses (JCO 2007) DFS OS SDFS DFS (w/o 2 nd malignancy) Time to recurrence Time to distant recurrence Favors L Hazard Ratio (L:T) Favors T

37 CONCLUSIONES El análisis actualizado del brazo de monoterapia del ensayo BIG 1-98, con una mediana de seguimiento de 51 meses, confirma los resultados previemente publicados Letrozol es superior al tamoxifen respecto al objetivo primario de DFS y en el objetivo secundario incluyendo el tiempo hasta la recurrencia a distancia. El perfil de seguridad es similar al publicado previemente en el NEJM

38 Estudios extendidos: AI Vs Placebo luego de 5 años de TAM Estudio AI Tamaño muestral FW - UP HR HR combinado MA 17 (Letrozole) ABSCG 6a (Anastrozole) B 33 (Exemestano)

39 MODIFICACIONES SAN GALLEN 2007

40 CONSENSO DE SAN GALLEN 2007 A. Goldhirsch. Annals of Oncology 18: , 2007 NIVEL DE EVIDENCIA IA-IIA

41 CONSENSO DE SAN GALLEN 2007 A. Goldhirsch. Annals of Oncology 18: , 2007 NIVEL DE EVIDENCIA IA-IIA

42 CONCLUSIONES

43 CONCLUSIONES (recomendaciones) INHIBIDORES DE LA AROMATASA Se recomienda valoración individual de cada paciente, teniendo en cuenta su estatus menopáusico Pacientes en menopausia ya establecida, se deben tratar inicialmente con un IAs (anastrozol o letrozol) ((E. ATAC y BIG1-98), o de forma secuencial con anatrozol, o examestano siguiendo a 2-3 años de tratamiento con tamoxifeno, hasta completar 5 años de tratamiento hormonal. (Recomendaciones de ASCO 2005(J Clin Oncol. Volume 23 (3) january 20.: )

44 CONCLUSIONES (recomendaciones) INHIBIDORES DE LA AROMATASA Si existe contraindicación para el tamoxifeno se deben tratar con un IAs (anastrozol o letrozol): hipertrofia endometrial, eventos tromboembolicos (accidente cardiovascular o tromboembolismo pulmonar) También valorarlo en pacientes obesas o con hipertensión. Pacientes con C-erb2 (+++), deben ser tratados de inicio con un IAs (anastrozol o letrozol)

45 CONCLUSIONES (recomendaciones) INHIBIDORES DE LA AROMATASA Pacientes con ER+/PR- parecen beneficiarse del tratamiento con anastrozol sobre tamoxifen, auque se puede usar también letrozol o examestano, por ser eficaces independientemente del receptor PR. Pacientes con afectación nodal (N+) ó T3-T4, que se han tratado con tamoxifen durante 5 años, debe ofertársele el continuar el tratamiento con Letrozol o con anastrozol por 3 años, al menos.

46 CONCLUSIONES (recomendaciones) INHIBIDORES DE LA AROMATASA

47 CONCLUSIONES (recomendaciones) INHIBIDORES DE LA AROMATASA Pacientes pre o perimenopáusicas al diagnóstico, se debe iniciar el tratamiento con tamoxifeno, con la intención de cambiar a un IA cuando el estatus postmenopáusico haya sido confirmado. El estudio genético podrá indicarnos qué pacientes son resistentes al tamoxifeno, por no metabolizar adecuadamente éste en su metabolito activo (endoxifeno), con el riesgo de recidiva si se continua con tamoxifeno. Los resultados de los estudios en premenopaúsicas, con análogos más IA marcarán nuevas pautas.

48 CONCLUSIONES (Y CUESTIONES) INHIBIDORES DE LA AROMATASA

49 Gracias por su atención