IECS Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria. Informe de Respuesta Rápida N 61. Diciembre Informe de Respuesta Rápida N 61

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1 ISSN Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias Informe de Respuesta Rápida N 61 IECS Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria Ciudad de Buenos Aires Argentina info@iecs.org.ar Informe de Respuesta Rápida N 61 Diciembre 2005 Adyuvancia extendida con letrozol en cáncer de mama después de 5 años de tratamiento con tamoxifeno / Extended adjuvant treatment with letrozole in breast cancer after 5 years of tamoxifen therapy

2 El Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS) es una institución independiente, sin fines de lucro, formada por un grupo de profesionales provenientes de las ciencias médicas y de las ciencias sociales dedicados a la investigación, educación y cooperación técnica para las organizaciones y los sistemas de salud. Su propósito es mejorar la eficiencia, equidad, calidad y sustentabilidad de las políticas y servicios de salud. Financiamiento: esta evaluación fue realizada gracias a los aportes de entidades públicas, organizaciones no gubernamentales y empresas de medicina prepaga para el desarrollo de documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias. Conflicto de interés: ninguno Informe de Respuesta Rápida: este modelo de informe constituye una respuesta rápida a una solicitud de información. La búsqueda de información se focaliza principalmente en fuentes secundarias (Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias, revisiones sistemáticas y meta-análisis, guías de práctica clínica, políticas de cobertura) y los principales estudios originales. No implica necesariamente una revisión exhaustiva del tema, ni una búsqueda sistemática de estudios primarios, ni la elaboración propia de datos. Esta evaluación fue realizada en base a la mejor evidencia disponible al momento de su elaboración. No reemplaza la responsabilidad individual de los profesionales de la salud en tomar las decisiones apropiadas a la circunstancias del paciente individual, en consulta con el mismo paciente o sus familiares y responsables de su cuidado. Informe de Respuesta Rápida N 61 Adyuvancia extendida con letrozol en cáncer de mama después de 5 años de tratamiento con tamoxifeno. Fecha de realización: Diciembre 2005 ISSN Copias de este informe pueden obtenerse del Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria, Ciudad de Buenos Aires, Argentina. Tel./Fax: (+54 11) / info@iecs.org.ar IECS Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria. Derechos reservados. Este documento puede ser libremente utilizado solo para fines académicos. Su reproducción por o para organizaciones comerciales solo puede realizarse con la autorización expresa y por escrito del Instituto. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #2

3 Este documento es un informe técnico del Grupo de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria Dirección Dr. Andrés Pichon-Riviere Dr. Federico Augustovski Investigadores Dra. Andrea Alcaraz Dr. Ariel Bardach Dr. Sebastián García Martí Dra. Analía López Dr. Demián Glujovsky Dr. Alejandro Regueiro Para citar este informe: Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria ( Adyuvancia extendida con letrozol en cáncer de mama después de 5 años de tratamiento con tamoxifeno. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias, Informe de Respuesta Rápida N 61. Buenos Aires, Argentina. Diciembre de Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #3

4 RESUMEN Adyuvancia extendida con letrozol en cáncer de mama después de 5 años de tratamiento con tamoxifeno Contexto clínico Las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo de estrógenos o progesterona constituyen el grupo demográfico más importante en quienes se diagnostica la condición, y cada año cientos de miles de mujeres en el mundo finalizan la terapia adyuvante estándar con tamoxifeno. Este tratamiento endocrinológico decrece el riesgo de recurrencias en alrededor del 50%. Sin embargo el uso a largo plazo también incrementa en 4 veces el riesgo de cáncer de endometrio, y las ventajas parecen limitarse a los 5 años iniciales. Una proporción importante de las recurrencias del cáncer de mama y la mayoría de las muertes ocurre luego de completados los 5 años con tamoxifeno. La naturaleza crónica de las recurrencias se evidencia aun en pacientes con ganglios negativos, y se prolonga por más de 15 años en el seguimiento. Por consiguiente, existe la necesidad de hacer frente a este riesgo persistente. Descripción de la tecnología El letrozol es un inhibidor de la aromatasa de tercera generación, no esteroideo. Carece de los efectos indeseables vinculados al estrogenismo, como ser riesgo de cáncer endometrial y tromboembolismo y no se ha observado resistencia a la droga; no obstante, adolece de los efectos benéficos a nivel del metabolismo óseo y los lípidos plasmáticos. Objetivo Evaluar la utilidad del letrozol en la adyuvancia extendida (luego de 5 años de tamoxifeno) para pacientes con cáncer de mama temprano hormono-sensible. Métodos Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (MEDLINE, Colaboración Cochrane, DARE, LILACS, NHS NICE, EMBASE), Centro para las Revisiones y Diseminación de York (CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se consultaron las normatizaciones de la Sociedad Argentina de Oncología Clínica. Resultados principales Se identificaron 7 revisiones narrativas relevantes, 3 ensayos clínicos controlados, 2 estudios de costo-efectividad, y los documentos que sientan posición de la FDA y de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica. La terapia con letrozol mejoró significativamente la sobrevida libre de enfermedad en un ECA doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, el MA-17, que incluyó mujeres posmenopáusicas, con receptores hormonales positivos que habían recibido cinco años de tamoxifeno para cáncer de mama temprano. Luego de una mediana de Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #4

5 seguimiento de 2,4 años, la tasa de sobrevida libre de enfermedad para letrozol y placebo fue de 93% y 87% respectivamente. El riesgo relativo para una recurrencia local o metastásica, o para la aparición de neoplasia nueva contralateral en el grupo letrozol en comparación con el placebo fue de 0,57 (IC 95%) 0, ; p<0,001. El beneficio global es del 43% en la reducción del riesgo de una recurrencia o cáncer nuevo contralateral correspondiendo a una diferencia de riesgo absoluta de un 2,2% respecto del placebo a menos de tres años de seguimiento. La Sociedad de Oncología estadounidense recomienda que en las mujeres posmenopáusicas que completan 5 años de tamoxifeno en cáncer de mama temprano hormonosensible se debe considerar el tratamiento con letrozol. Se recomienda un mínimo de 2,5 años de tratamiento. Efectos Adversos y limitantes al uso: Los efectos adversos son infrecuentes, <1%. Tuforadas, artralgia, mialgia y artritis. En general este perfil de efectos adversos es similar al del tamoxifeno. Fue reportado menor sangrado vaginal. Asimismo se evidenció un incremento de nuevos diagnósticos de osteoporosis. Costo: El costo de la medicación para un mes es de 520 a 760 pesos argentinos ($Arg 2005). Se necesitaría poner en tratamiento a 45 mujeres por 2,4 años (o 109 mujeres por 1 año) para prevenir 1 episodio de recurrencia o nuevo cáncer contralateral. Conclusiones Todas las mujeres deberían ser consideradas para terapia adyuvante extendida, incluyendo aquellas categorizadas al principio como de riesgo mínimo. En el ensayo MA-17 el letrozol ha demostrado ser eficaz en adyuvancia extendida, proveyendo de una prolongación estadísticamente significativa en la sobrevida libre de enfermedad. Las fracturas y los eventos cardiovasculares fueron similares al grupo placebo. Hubo mayor cantidad de nuevos diagnósticos de osteoporosis. El letrozol se encuentra en la actualidad aprobado para la adyuvancia extendida en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano que han recibido tamoxifeno por 5 años. El efecto observado no puede ser considerado como de clase, y la recomendación de terapia extendida se efectúa solamente con letrozol. Sin embargo, debido a la corta duración del tratamiento y del seguimiento en los ensayos clínicos identificados, resulta imposible establecer el perfil de tolerabilidad y eficacia a largo plazo. También surgen controversias respecto del efecto sobre el metabolismo óseo. Así las cosas, los profesionales y los pacientes deben balancear en conjunto el riesgo residual de recurrencia y las preferencias individuales al final de 2 años y medio con letrozol. Se esperan estudios farmacoeconómicos en curso sobre costo-efectividad del letrozol en adyuvancia extendida. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #5

6 ABSTRACT Extended adjuvant treatment with letrozole in breast cancer after 5 years of tamoxifen therapy Clinical setting Postmenopausal women with estrogen or progesterone positive hormone receptor breast cancer are the most important population group with this diagnosis, and every year, thousands of women complete standard tamoxifen adjuvant therapy worldwide. This endocrinologic therapy decreases approximately 50% the risk of recurrence. However, its long-term use also increases the risk of endometrial cancer by 4 times and its advantages appear to be limited to the first 5 years. A significant portion of breast cancer recurrences and most deaths occur after completing 5 years with tamoxifen. The chronic nature of recurrences is evidenced even in patients with negative lymph nodes and it extends longer than 15 years during follow-up. Therefore, there is a need to face this persisting risk. Technology description Letrozole is a non-steroidal third-generation aromatase inhibitor. It does not have unwanted effects related to estrogenism, e.g.; risk of endometrial cancer and thromboembolism and no drugresistance has been observed, however, it lacks beneficial effects at bone metabolism and plasma lipid levels. Purpose: To assess the usefulness of letrozole in extended adjuvant treatment (after 5 years of tamoxifen) in patients with early hormone sensitive breast cancer. Methods A search was started on the main literature databases (MEDLINE, Cochrane, DARE, LILACS, NHS NICE, EMBASE) Centre for Reviews and Dissemination, York University (CRD), on the Internet s general search engines, health technology assessment agencies and health sponsors. Sociedad Argentina de Oncología Clínica (Argentina s Clinical Ongology Society) s standards have been consulted. Main results 7 non systematic revisions, 3 controlled clinical trials, 2 cost-effectiveness studies and documents stating the FDA and the American Society of Clinical Oncology s point of view were identified, Treatment with letrozole significantly improved disease-free survival in a double-blind, multicenter, placebo-controlled CRCT, the MA-17, which included postmenopausal women with positive hormone receptors who had received five years of tamoxifen in early breast cancer. After a mean follow-up of 2.4 years, the disease-free survival rate for letrozole and placebo were 93% and 87%, respectively. The relative risk for local or metastasic recurrence or for a new contralateral Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #6

7 neoplasia in the letrozole group as compared to the placebo group was 0.57 (CI 95%) ; p< The global benefit is 43% risk reduction for recurrence or new contralateral cancer being this an absolute risk difference of 2.2% vs placebo at less than three years follow-up. The American Society of Oncology recommends that postmenopausal women completing 5 year tamoximen therapy with early hormone-sensitive breast cancer should be considered for letrozole therapyt. A minimum of 2.5 year treatment is recommended. Adverse and limiting effects of its use Adverse effects are uncommon, <1%. Flushing, arthralgia, myalgia and arthritis. In general, the adverse effect profile is similar to that of tamoxifen. Less vaginal bleeding was reported. In addition, an increase in new diagnoses of osteoporosis was evidenced. Costs: The cost of the medication for one month is 520 to 760 pesos argentinos ($Arg 2005). It would be necessary to place 45 women under treatment for 2.4 years (or 109 women for 1 year) so as to prevent 1 episode of recurrence or new contralateral cancer. Conclusions: All women should be considered for extendend adjuvant treatment, including those initially considered as minimum risk. In the MA-17 trial, letrozole has proved to be efficient in extended adjuvant treatment, thus providing a statistically significant extension in disease-free survival. Fractures and cardiovascular events were similar to those from the placebo group. There was an increase in the number of new osteoporosis diagnoses. Letrozole is currently apporoved for extended adjuvant treatment in postmenopausal women with early breast cancer who have received tamoxifen for 5 years. The effect observed cannot be considered a class effect and recomendation for extended treatment is assessed for letrozole only. However, due to the fact that the treatment and follow-up in the identified clinical trials are short, it is impossible to determine its long-term efficacy and tolerability profile. There are also controversies as regards its effect on bone metabolism. Under these circumstances, both professionals and patients should jointly consider the residual risk of recurrence and individual preferences after completing 2 years and a half with letrozole. Pharmaceutical and economic assessments under way on the cost-effectiveness of letrozole in extended adjuvant treatment are expected. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #7

8 1. CONTEXTO CLINICO El cáncer de mama es la forma más común de cáncer en mujeres. Una de cada ocho mujeres va a desarrollar cáncer de mama a lo largo de su vida. La incidencia anual mundial es de 110 casos por cada mujeres, con una mortalidad de 25 cada mujeres al año. En Argentina la incidencia anual es de 64,7 nuevos casos cada habitantes [1, 2]. El 80% de las mujeres tienen mas de 40 años al momento del diagnóstico. La supervivencia a 5 años es del 88%, a 10 años del 80%, a 15 años del 71% y el 63% sobreviven más de 20 años. Sin embargo, estos valores varían notablemente dependiendo del estadío al momento del diagnóstico: la supervivencia relativa a 5 años de las pacientes con enfermedad localizada es del 98%, 81% si tienen compromiso regional y 26% si tienen metástasis a distancia. Las terapias disponibles en la actualidad son el tratamiento local (cirugía o radiación externa) o el tratamiento sistémico (terapia endócrina, quimioterapia, radioisótopos contra la médula). El manejo actual del cáncer temprano involucra cirugía con conservación parcial de la mama o con mastectomía. Normalmente la cirugía es acompañada por tratamiento adyuvante con radioterapia, quimioterapia (doxorrubicina o epirrubicina y ciclofosfamida, metotrexate y 5-florouracilo) y/o terapia hormonal (tamoxifeno, anastrozole, letrozole). Las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo de estrógenos o progesterona constituyen el grupo demográfico más importante en que se diagnostica la condición, y cada año cientos de miles de mujeres en el mundo finalizan la terapia adyuvante estándar con tamoxifeno. Este tratamiento endocrinológico decrece el riesgo de recurrencias en alrededor del 50%. Sin embargo el uso a largo plazo también incrementa en 4 veces el riesgo de cáncer de endometrio, y las ventajas parecen limitarse a los 5 años iniciales. Esta observación se basa en los datos arrojados por el estudio NSABP, que muestra incluso menor tasa de sobrevida libre de enfermedad a 7 años, luego de este período (Fisher et al. 1996, 2001) [3]. Riesgo de recurrencia en cáncer de mama temprano: El riesgo apreciable de recurrencia existe en enfermedad avanzada tanto como temprana. En general, a pesar de que las mujeres añosas están consideradas como grupo de enfermedad indolente, y las jóvenes como grupo de enfermedad agresiva, no existe clara distinción en referencia al riesgo de recurrencia entre muejres pre y posmenopáusicas. Una proporción importante de las recurrencias y la mayoría de las muertes ocurre luego de completados los 5 años con tamoxifeno. La naturaleza crónica de las recurrencias se evidencia aun en pacientes con ganglios negativos, y se prolonga por más de 15 años de seguimiento, en base a los resultados del Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #8

9 estudio NSABP B14 (Fisher et al 2004). En un análisis retrospectivo en pacientes tratados con tamoxifeno y libres de enfermedad luego de 5 años desde el diagnóstico, se observó que en tumores estadío 2 el riesgo residual para 10 y 15 años fue de 13% y 21% respectivamente, para estadíos 3, 18 y 21% y para estadío 4 18 y 30%. Estas tasas de recurrencia fueron independientes del estatus nodal y más altas en pacientes con tumores hormono-sensibles, sobre todo luego de los 5 años desde el diagnóstico. Por ende, luego de los años siguientes al lapso estándar de tratamiento endocrinológico, existe necesidad de hacer frente al riesgo persistente. Cuales pacientes deben recibir terapia extendida luego de tamoxifeno? Muchas mujeres con ganglios negativos que completaron tamoxifeno están aun con riesgo apreciable de recurrencia en los próximos 10 años incluyendo algunas que tenían lesiones menores a un cm. Consenso internacional de Expertos de St. Gallen 2003: Mínimo Riesgo: RE y/o RP expresado y todas las siguientes: T<2cm, Grado histológico I, y edad mayor o igual a 35 años Riesgo intermedio: RE y/o RP expresado y alguna de las siguientes: T>2cm, Grado histológico 2-3, edad menor a 35 años 2. LA TECNOLOGÍA El letrozol es un inhibidor de la aromatasa de tercera generación, no esteroideo. Se aprobó en varios países para el tratamiento en primera o segunda línea (es decir, luego de la progresión de la enfermedad a pesar del tratamiento antiestrogénico habitual) en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano o avanzado hormonosensible o con estatus de receptor desconocido. En muchos países se indica también para el tratamiento neoadyuvante. No está indicado para mujeres premenopáusicas. La dosis recomendada es de 2,5 mg por día en una sola toma, en días contínuos, por tiempo indeterminado, o hasta que la progresión del tumor sea evidente. El letrozol carece de los efectos indeseables vinculados al estrogenismo, como ser riesgo de cáncer endometrial y tromboembolismo y no se ha observado resistencia a la droga, sin embargo adolece de los efectos benéficos a nivel del metabolismo óseo y los lípidos plasmáticos. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #9

10 3. OBJETIVO Evaluar la utilidad del letrozol en la adyuvancia extendida (luego de 5 años de tamoxifeno) en cáncer de mama. 4. BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (MEDLINE, Colaboración Cochrane, DARE, LILACS, NHS NICE, EMBASE), Centro para las Revisiones y Diseminación de York (CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se consultaron las normatizaciones de la Sociedad Argentina de Oncología Clínica. Se incluyeron dentro de la bibliografía seleccionada: revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, estudios observacionales, evaluaciones de tecnologías sanitarias, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. Se introdujeron los términos letrozole, breast cancer y adyuvant therapy, con sus respectivas variantes o abreviaturas, y recurriendo a los correspondientes términos tesauro de MEDLINE cuando estuvieron disponibles. Asimismo se buscaron datos de fuentes locales sobre la utilización de recursos sanitarios y cobertura en Argentina. 5. EVALUACIÓN DE LA EVIDENCIA SELECCIONADA Se utilizaron para este reporte 7 revisiones narrativas [3-9], 3 ensayos clínicos [10-12], 1 documentos de información terapéutica de la base de datos farmacológica Micromedex e información de vademécums y el PDQ del Instituto Nacional del Cáncer de EEUU. Asimismo se seleccionaron los documentos que sientan posición respecto al tópico, provenientes de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) [13, 14], y la Food and Drugs Administration (FDA) estadounidense [15]. Se identificaron 2 análisis económicos [16, 17], y dos comentarios a los ECAs más relevantes [18, 19]. La terapia con letrozol mejoró significativamente la sobrevida libre de enfermedad en un ECA doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, el MA-17 [10], que incluyó mujeres posmenopáusicas, con receptores hormonales positivos que habían recibido cinco años de tamoxifeno para cáncer de mama temprano (rango 4,5-6 años). Fueron randomizadas 5187 pacientes. Aproximadamente la mitad de estas mujeres tenían ganglios positivos. 60% habían Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #10

11 realizado radioterapia adyuvante, 46% quimioterapia adyuvante y al 50% se les había realizado mastectomía. Se les asignó 5 años de tratamiento con placebo 2,5 años de letrozol. Luego de una mediana de seguimiento de 2,4 años, se observaron 75 y 132 recurrencias de cáncer de mama o nuevos primarios contralaterales en el grupo letrozol y placebo respectivamente. La tasa de sobrevida libre de enfermedad estimada a 4 años para letrozol y placebo fue de 93% y 87% respectivamente. El riesgo relativo para una recurrencia local o metastásica, o para la aparición de neoplasia nueva contralateral en el grupo letrozol en comparación con el placebo fue de 0,57 (IC 95%) 0, ; p<0,001. A su vez, el riesgo relativo para muerte, recurrencia o cáncer de mama contralateral fue de 0,61 (IC 95%) 0,47-0,79; p<0,001. El beneficio es del 43% en la reducción del riesgo de una recurrencia o cáncer nuevo contralateral correspondiendo a una diferencia absoluta de un 5% en sobrevida libre de de enfermedad a menos de tres años de seguimiento. El letrozol fue al menos tan bueno para mujeres con ganglios positivos como para mujeres con ganglios negativos, en un análisis de subgrupo del mismo ensayo. No se observó beneficio en la sobrevida global (p=0.2), aunque el tiempo de seguimiento fue muy corto. El análisis final de este ensayo fue publicada en 2005 [11], con una mediana de seguimiento a 30 meses. Los resultados confirman la tendencia observada en el análisis interino, si bien luego de los resultados del análisis interino, una proporción considerable de las pacientes que estaban en el grupo placebo comenzaron la terapia con letrozol. La duración óptima del tratamiento no está clara, y la falta de datos sobre la eficacia y seguridad a largo plaza impide realizar un balance riesgo/beneficio. La aparición de rubores, artritis o artralgias, mialgias (p<0.05), y nuevos diagnósticos de osteoporosis fue más común con letrozol y en el placebo, sangrado vaginal. La frecuencia de fracturas y de eventos isquémicos cardiovasculares no fue apreciablemente diferente. Se evidenció una disminución estadísticamente significativa de la densidad mineral ósea en cadera ocurrió a los 24 meses bajo tratamiento con letrozol (p=0,07) [15]. La Sociedad norteamericana de Oncología Clínica (ASCO) [14] reconoce a los inhibidores de la aromatasa como la terapia de elección en adyuvancia en mujeres posmenopáusicas con receptores positivos. No está clara la duración de la terapia. Para las mujeres que iniciaron terapia con tamoxifeno, se recomienda seguir a posteriori con 2-3 hasta 5 años de inhibidor de la aromatasa. Si sólo transcurrieron 2-3 años de adyuvancia con tamoxifeno, se recomienda reemplazarlo por un inhibidor de la aromatasa. También reporta que de acuerdo con resultados del estudio MA-17, en las mujeres posmenopáusicas que completan 5 años de tamoxifeno en cáncer de mama hormonosensible temprano se debe considerar el tratamiento con letrozol. Actualmente Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #11

12 se puede recomendar un mínimo de 2.5 años de terapia en base al tiempo de seguimiento del estudio antedicho. 6. APLICACIONES CLINICAS El letrozol está indicado para el tratamiento en primera línea del cáncer de mama receptor hormonal (estrógeno y/o progesterona) positivo o desconocido, local o metastásico en mujeres posmenopáusicas, al igual que para el tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres posmenopáusicas con progresión de la enfermedad luego de la terapia antiestrogénica. También está aprobado para el tratamiento adyuvante extendido del cáncer de mama temprano en mujeres posmenopáusicas quienes han recibido 5 años de terapia adyuvante con tamoxifeno. Para el tratamiento en primera línea en cáncer de mama avanzado en mujeres posmenopáusicas, letrozol ofrece ventajas sobre agentes alternativos, como mayor inhibición de la aromatasa sin afectar la síntesis de otras hormonas esteroideas. Efectos adversos y limitantes al uso: Los efectos adversos son infrecuentes, <1%. Caloradas, artralgia, mialgia y artritis. En general este perfil de efectos adversos es similar al tamoxifeno. Fue reportado menor sangrado vaginal. Asimismo se evidenció un incremento de nuevos diagnósticos de osteoporosis (p = 0,003). Estos datos provienen del análisis actualizado del ensayo [6]. Los resultados del estudio sugieren que el letrozol no altera significativamente el colesterol sérico, el HDL, LDL, triglicéridos ni Lp(a), en pacientes posmenopáusicas no dislipémicas, tratadas hasta 36 meses luego de los 5 años de tamoxifeno adyuvante [12]. Cerca del 70% de los participantes en el MA-17 también fueron incluidos en un estudio de calidad de vida [20] con un instrumento denominado MENQOL, además de con la escala SF-36 a 36 meses de seguimiento. Los resultados mostraron que el letrozol no impactó negativamente en la calidad de vida global. Se debe monitorearen la terapia de largo plazo los niveles séricos de lípidos y la densidad mineral ósea. 7. IMPLICANCIAS ECONOMICAS El costo de la medicación para un mes es de 520 a 760 pesos argentinos ($Arg 2005). En el estudio MA-17 hubo 2,2 por ciento menos recaídas o nuevos cánceres contralaterales en el grupo Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #12

13 letrozol que en el grupo placebo en 2,4 años. Esto significa 22 cánceres menos por 1000 mujeres tratadas, lo cual se traduce en tratamiento para 45 mujeres por 2,4 años (o 109 mujeres por 1 año) para prevenir 1 cáncer. El costo de este tratamiento debería contemplar también los casos de artritis, fracturas, eventos cardiovasculares y otros efectos secundarios. 8. POLÍTICAS DE COBERTURA En base al ensayo MA17, la FDA aprobó en 2005 al letrozol en terapia adyuvante extendida, en mujeres posmenopáusicas, con historia de cáncer de mama temprano que habían cumplido 5 años de terapia con tamoxifeno. 9. CONCLUSIONES Puesto que las mujeres con el cáncer de mama temprano permanecen con riesgo substancial de recaída por muchos años después del diagnóstico se puede considerar una enfermedad crónica. En el ensayo MA.17, el letrozol ha demostrado para ser eficaz en adyuvancia extendida, proveyendo a las mujeres posmenopáusicas de una reducción del 42% en el riesgo de recurrencia enfermedad o nuevo cáncer contralateral, independientemente de la presencia de ganglios positivos. El letrozol es efectivo entonces en el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano. En otros estudios se evaluó en cáncer avanzado, también mostrando efectividad. Debido a los diferentes perfiles farmacológicos de los inhibidores de la aromatasa, el efecto observado no puede ser considerado como de clase, y la recomendación de terapia extendida se efectúa solamente con letrozol. El letrozol se encuentra en la actualidad aprobado para la adyuvancia extendida en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano quienes han recibido tamoxifeno adyuvante por 5 años. Sin embargo, debido al corto período de seguimiento no están las claras cuestiones de eficacia a largo plazo y tolerabilidad de la droga. También surgen controversias respecto del efecto sobre el metabolismo óseo. Así las cosas, los profesionales y los pacientes deben balancear en conjunto el riesgo residual de recurrencia y las preferencias individuales. Finalmente, se esperan los estudios farmacoeconómicos en curso sobre costo-efectividad del letrozol en adyuvancia extendida. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #13

14 10. BIBLIOGRAFÍA 1. American Cancer Society, Breast Cancer Facts & Figures Pan American Health Organisation, Regional Core Health Data Initiative Kaufmann, M. and A. Rody, Long-term risk of breast cancer recurrence: the need for extended adjuvant therapy. J Cancer Res Clin Oncol, (8): p Clemons, M., R.E. Coleman, and S. Verma, Aromatase inhibitors in the adjuvant setting: bringing the gold to a standard? Cancer Treat Rev, (4): p Fricker, J., Letrozole better than tamoxifen in postmenopausal women. Lancet Oncol, (3): p Gradishar, W.J., Safety considerations of adjuvant therapy in early breast cancer in postmenopausal women. Oncology, (1): p Jonat W, Hilpert F, and Maas N, The use of aromatase inhibitors in adjuvant therapy for early breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol, 2005(2005): p Morandi, P., et al., The role of aromatase inhibitors in the adjuvant treatment of breast carcinoma: the M. D. Anderson Cancer Center evidence-based approach. Cancer, (7): p Simpson, D., M.P. Curran, and C.M. Perry, Letrozole: a review of its use in postmenopausal women with breast cancer. Drugs, (11): p Goss, P.E., et al., A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for earlystage breast cancer. N Engl J Med, (19): p Goss PE, I.J., Martino S, Robert NJ, Muss HB, Piccart MJ, Castiglione M, Tu D, Shepherd LE, Pritchard KI, Livingston RB, Davidson NE, Norton L, Perez EA, Abrams JS, Cameron DA, Palmer MJ, Pater JL., Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer: updated findings from NCIC CTG MA.17. J Natl Cancer Inst, (97): p Wasan, K.M., et al., The influence of letrozole on serum lipid concentrations in postmenopausal women with primary breast cancer who have completed 5 years of adjuvant tamoxifen (NCIC CTG MA.17L). Ann Oncol, (5): p Winer, E.P., et al., American Society of Clinical Oncology technology assessment working group update: use of aromatase inhibitors in the adjuvant setting. J Clin Oncol, (13): p Winer, E.P., et al., American Society of Clinical Oncology technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer: status report J Clin Oncol, (3): p Mann, B.S., et al., Letrozole in the extended adjuvant treatment of postmenopausal women with history of early-stage breast cancer who have completed 5 years of adjuvant tamoxifen. Clin Cancer Res, (16): p Karnon, J., et al., A trial-based costeffectiveness analysis of letrozole followed by tamoxifen versus tamoxifen followed by letrozole for postmenopausal advanced breast cancer. Ann Oncol, (11): p Nuijten, M., et al., Cost effectiveness of letrozole in the treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women in the UK. Pharmacoeconomics, (4): p Bryant, J. and N. Wolmark, Letrozole after tamoxifen for breast cancer--what is Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #14

15 the price of success? N Engl J Med, (19): p Burstein, H.J., Beyond tamoxifen-- extending endocrine treatment for earlystage breast cancer. N Engl J Med, (19): p Whelan, T.J., et al., Assessment of quality of life in MA.17: a randomized, placebocontrolled trial of letrozole after 5 years of tamoxifen in postmenopausal women. J Clin Oncol, (28): p Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #15