Una revisión de tratamientos farmacológicos para el abuso de substancias

Transcripción

1 Una revisión de tratamientos farmacológicos para el abuso de substancias Thomas R.Kosten, M.D. Elinore McCance, M.D., Ph.D. Para el tratamiento del síndrome agudo de abstinencia y de mantenimiento de la dependencia de alcohol y opiáceos se han desarrollado nuevas terapias farmacológicas, pero no para la dependencia de cocaína. Para el síndrome de abstinencia de alcohol se están utilizando benzodiacepinas de vida larga a altas dosis, beta-bloqueantes, y dos agentes anticonvulsivos -carbamazepina y valproato-. Para el tratamiento de mantenimiento, parecen esperanzadores los antagonistas opioides y varios agentes serotoninérgicos, como la fluoxetina y ondansetron. En el caso de la dependencia de opiáceos la desintoxicación clonidina-naltrexona se muestra bastante eficaz en relación a su coste, y la buprenorfina y LAAM (levo-alfa-acetilmetadol) parecen prometedores tanto en la desintoxicación como en el mantenimiento. Sin embargo, se necesitan más estudios para descubrir un compuesto eficaz para poblaciones de consumidores de cocaína (American Journal on Addictions 1996;5:58-65) Se han desarrollado varias terapias nuevas farmacológicas para tratar el abuso del alcohol, opioides y estimulantes. Estos compuestos proporcionan alivio en el síndrome agudo de abstinencia o prevención de recaídas. El principal objetivo de los fármacos que tratan el síndrome de abstinencia agudo es reducir la duración y gravedad de éste. Dichos fármacos son muy importantes en la dependencia de opiodes y alcohol. En el caso del alcohol se incluyen benzodiacepinas, betabloqueantes, carbamacepinas y valproato. Para los opioides se incluye clonidina con naltrexona. Dado que la abstinencia de estimulantes es menos importante médicamente, la importancia de esta droga se basa en la adquisición inicial de la abstinencia. Los tratamientos de mantenimiento pueden ser fármacos bloqueantes o substitutivos. Los bloqueantes mantienen la abstinencia de drogas evitando que la droga consumida produzca sus efectos conductuales o fisiológicos, pero antes de administrar estos fármacos bloqueantes se necesita una desintoxicación para prevenir la precipitación del síndrome de abstinencia de la droga consumida. Los fármacos substitutivos como la metadona previenen el consumo de drogas ilegales reduciendo el anhelo de droga, la abstinencia y producen tolerancia transversal. La tolerancia transversal significa que la tolerancia, que es la intensidad disminuida de los efectos de una droga tras su uso repetido y sostenido, se desarrollará no sólo para la droga concreta que se está tomando repetidamente, sino también para otras drogas de la misma clase farmacológica (p.e., metadona y heroína, que son ambas opioides). Por último, los agonistas parciales como la buprenorfina combinan los dos abordajes en el tratamiento de la dependencia de drogas. A dosis bajas, los agonistas parciales suprimen los síntomas de abstinencia en pacientes dependientes y producen algunas propiedades de reforzamiento subjetivo. A dosis altas bloquean el reforzamiento de agonistas completos que podrían ser consumidos. Todos estos fármacos requieren intervenciones psicosociales para asegurar el cumplimiento así como para facilitar la rehabilitación, que es un componente necesario en cualquier programa de tratamiento de abuso de drogas. Algunas partes de esta revisión se publicaron en la American Psychiatric Press Review of Psychiaty, Vol 14. Editada por Oldham JM, Riba MB. Washington, DC, American Psychiatric Press, 1995, pp Este trabajo fue subvencionado por el National Institute on Drug Abuse, becas DA04060, DA06190 y DA0112 (a TRK). 5

2 Medicaciones para la abstinencia aguda de alcohol El abordaje estándar para la desintoxicación de alcohol, que usa dosis reducidas de una benzodiacepina o barbitúrico, ha sido mejorado por nuevas dosis altas de benzodiacepinas de larga duración, por fármacos bloquentaes adrenérgicos y por otros fármacos no benzodiacepinas. La recomendación de Sellers y Cole. (1) de utilizar una única dosis alta de benzodiacepinas para facilitar la desintoxicación sin ninguna dosis subsiguiente de benzodiacepina tiene una aplicación limitada debido a un riesgo importante de sobredosis, por el uso de alcohol tras esta dosis elevada. El segundo abordaje utilizando bloqueantes, como el atenolol, para disminuir la activación autonómica durante la abstinencia de alcohol (2,3) puede ser combinado con dosis moderadas de benzodiacepinas. Para la abstinencia más leve, la clonidina y la lofexidina pueden ser tan eficaces como la clordiacepoxida (4,5). Los antagonistas del canal del calcio, nimodipina, no han demostrado una clara eficacia durante la desintoxicación, ni en comparación a, ni combinados con benzodiacepinas (6,7). La carbamacepina y el valproato son fármacos alternativos a las benzodiacepinas. Los pacientes que han recibido carbamacepina han presentado tasas de éxito superiores y menos síntomas de abstinencia que los pacientes tratados con benzodicepinas durante la desintoxicación de alcohol (8-12). Disponemos de varios estudios que han utilizado valproato, el cual, de modo similar, usado en monoterapia, parece tener un buen éxito en la adquisición de la abstinencia de alcohol (13-18) Medicaciones de mantenimiento para el alcoholismo Dos ensayos clínicos cuidadosamente controlados y randomizados han examinado el antagonista opioide naltrexona en la reducción de recaídas entre pacientes alcohólicos crónicos (19,20). En ambos estudios, la naltrexona en dosis de 50 mg/día, redujo significativamente las recaídas, en comparación con el placebo. En el estudio de Volpicelli, (19) 35 hombres veteranos fueron randomizados al grupo naltrexona y 35 al de placebo. La naltrexona en dosis de 50 mg/día redujo significativamente la ansiedad del alcohol, los días de consumo semanal, y la tasa de recaída entre los alcohólicos. Las puntuaciones de ansiedad de consumo fueron 140% superiores en el grupo placebo en comparación con el de naltrexona. Los días de consumo semanal fueron 0.6 en el grupo placebo y únicamente 0.1 en el grupo naltrexona. Por último, la tasa de recaída fue del 54% en el grupo placebo y solo del 23% en el grupo naltrexona. El segundo estudio, realizado por O Malley y col., (20) implicó 97 sujetos en cuatro grupos distintos de tratamiento. En un diseño de 2x2, dos de los grupos recibieron naltrexona y dos de los grupos recibieron placebo cruzado con terapia de habilidades de afrontamiento o terapia de apoyo. Durante las 10 semanas del ensayo, la tasa de recaída en los pacientes tratados con naltrexona fue del 45%; mientras los pacientes del grupo placebo tuvieron una tasa de recaída del 90%. La naltrexona fue bien tolerada por los pacientes del estudio y demostró reducir el consumo de alcohol y el índice de recaída. En el caso de los sujetos que consumieron durante el estudio, el mayor éxito de prevención de recaídas fue conseguido por el grupo de naltrexona con habilidades de afrontamiento, en el cual recayeron menos del 35%.El peor resultado se obtuvo en el grupo placebo con terapia de apoyo, en el cual el 90% recayeron y la mayoría de recaídas se produjo en los 30 días siguientes al inicio del estudio. Por lo tanto, estos estudios mostraron esperanza no solo para esta farmacoterapia sino para el abordaje conjunto con una intervención psicoterapéutica específica. Otro estudio examinó fármacos serotoninérgicos y halló que varios de ellos se mostraron eficaces en la reducción de recaídas, en comparación al placebo (21). Varios ensayos clínicos de 2 a 4 semanas de los inhibidores de la recaptación de serotonina han demostrado la eficacia de la fluoxetina, zimldina, citalopram y viqualina en los problemas de alcoholismo en fase temprana (21). Sin embargo, la reducción media del consumo de alcohol fue únicamente del 9%-17%. Otros fármacos serotoninérgicos que han demostrado disminuir el consumo de alcohol en alcohólicos incluyen el agonista de receptor 5-HT1A buspirona (22), el antagonista 5-HT2 ritanserin (23) y el antagonista 5-HT3 ondansetron (21). Sin embargo, se halló una interesante dependencia a las dosis, con una eficacia inferior ante dosis superiores de ondansetron (0.5 mg. versus 4 mg. diarios). Una cuestión clave en la evaluación de todos estos fármacos serotoninérgicos es si sus propiedades ansiolíti- 6

3 cas contribuyen a la reducción del consumo de alcohol ya que los trastornos de ansiedad son bastante prevalentes entre los consumidores de drogas. (21,24,26) Medicaciones para la abstinencia aguda de opioides La utilización de antagonistas opioides o naltrexona para precipitar la abstinencia mientras se trata simultáneamente al paciente con dosis relativamente altas de clonidina ha permitido que los pacientes dependientes de opioides estén libres de droga durante solo 3 días, mientras disminuyen los síntomas producidos por los antagonistas asociados (27-30). Estudios recientes de 3 días empezando con una única dosis el primer día de naltrexona de 12.5 mg. han producido síntomas de abstinencia leves cuando los pacientes también recibían clonidina (27-30). Con una dosis inicial de 12.5 mg. de naltrexona, se necesitaba clonidina durante solo 4 días, con una dosis total de clonidina de 1.7 mg. y una punta de dosis de 0.6 mg. el primer día (30). En un ensayo clínico randomizado con pacientes a régimen abierto que comparaba la clonidina en monoterapia con una dosis reducida estándar de metadona durante 30 días para la desintoxicación, la tasa de pacientes que se mantenían libres de opioides durante una semana fue del 45%, sin diferencias entre los dos tratamientos (31). Con clonidina más una dosis alta de naltrexona utilizada en un centro de hospital de día, más del 90% de los pacientes empezaban con naltrexona, pero solo la mitad se mantenía con naltrexona más de 2 semanas (30). Un desarrollo más reciente en desintoxicación de opioides utiliza buprenorfina, un agonista opioideo parcial, durante 3 días - 1 mes de estabilización, con una dosis diaria que varia entre 2 y 8 mg. de administración sublingual (32, 33). Tras esta estabilización, se cesa la administración de buprenorfina y el paciente recibe una dosis elevada de naloxona intravenosa (35 mg) para precipitar la abstinencia de la buprenofina (34). Este síndrome de abstinencia es relativamente leve y puede ser tratado con clonidina. Este procedimiento con buprenorfina ha mostrado un mayor éxito y menores síntomas de abstinencia que la desintoxicación con clonidina en monoterapia (35). Medicaciones de mantenimiento de opioides Actualmente se utilizan tres farmacoterapias de mantenimiento en los Estados Unidos -metadona,naltrexona y LAAM (levo-alfa-acetilmetadol). La buprenorfina, que podría estar disponible en los próximos años; y el LAAM cubren algunas de las limitaciones de la metadona y la naltrexona, incluyendo la alternativa ilegal de llevarse a casa las dosis de metadona ; las dificultades con la desintoxicación desde el mantenimiento con metadona a un estado libre de drogas, el abuso múltiple de drogas, particularmente el de alcohol y cocaína durante el mantenimiento con metadona, y la pobre aceptabilidad y retención de naltrexona. Las dosis de LAAM (36) pueden ser tan poco frecuentes como cada 2-3 días y se ha comparado con una dosis fija de metadona (80 mg. en días alternativos) o dos dosis diferentes (50 mg. y 100 mg.) durante un periodo de estudio de 40 semanas (37).La retención del tratamiento fue un poco menor con LAAM. Debido a su mayor vida-media, el LAAM necesitó más tiempo que la metadona para alcanzare un estado estable que los pacientes encontraran cómodo. Durante ese periodo, mientras se aumentaba la dosis, el grupo LAAM tenía más probabilidades de dejar el tratamiento. Sin embargo el consumo de opioides ilegales se vio substancialmente reducido en el grupo LAAM, y esta reducción hasta aproximadamente el 15% entre las semanas 8 y 40 fue significativamente mejor que la reducción hasta el 40% en el grupo de metadona en dosis de 50 mg. Siendo equivalente a la reducción del grupo de metadona de 100 mg. Las limitaciones del LAAM durante la fase de estabilización pueden ser abordadas de varias maneras, incluyendo iniciar los pacientes con metadona diaria y después pasarlos a LAAM cuando sean candidatos a una atención clínica menos frecuente. El tratamiento alternativo de mantenimiento de opioides más reciente es la buprenorfina (33,38). En el estudio realizado por Johnson y col., (39) se comparó la buprenorfina de 8 mg. con la metadona de 20 mg. y 65 mg. diarios. La buprenorfina de 8 mg. fue equivalente a los 65 mg. de metadona en los niveles de consumo de opiodes ilegales y en el índice de retención del tratamiento durante los 6 meses del ensayo. Con los 8 mg. de buprenorfina, solo el 37% de las pruebas de orina fueron positivas a 7

4 opioides ilegales, mientras el 50% de los pruebas de orina fueron opioide-positivas en los pacientes tratados con metadona. En un estudio llevado a cabo por Kosten y col., (40) la dosis de 6 mg. de buprenorfina fue superior a la de 2 mg. en la reducción del consumo de opioides ilegales, pero la dosis superior no mejoró la retención del tratamiento. La retención del tratamiento fue significativamente mejor en metadona, y además, los pacientes tratados con metadona tuvieron significativamente más pruebas de orina libres de opioides (51% versus 26%). Otros estudios han sugerido que la dosis más elevada de buprenorfina es superior a la dosis baja de buprenorfina, con tasas de pruebas de orina libre de opioides elevándose hasta niveles de casi el 90% con dosis de mg. diarios de buprenorfina. (41,42) En resumen, la buprenorfina parece ser una alternativa de tratamiento muy prometedora para los pacientes adictos a la heroína, especialmente en dosis de mg., mientras su eficacia y aceptabilidad en los pacientes adictos a opioides parece ser equivalente a las de la metadona en la dósis terapéutica estándar de 65 mg. diarios. Sin embargo, se ha abusado de este agonista parcial por via intravenosa. (43) Medicaciones para la abstinencia aguda de cocaína Fármacos dopaminérgicos. Los fármacos dopaminérgicos incluyendo la amantadina, bromocriptina, L- dopa, metilfenidato, mazindol y pergolida han sido utilizados para mejorar los síntomas tempranos de la abstinencia asociados a la abstinencia de cocaína. Varias investigaciones han demostrado que el uso de amantadina en dosis de mg. diarios reduce la ansiedad y el consumo de cocaína durante varios días hasta un mes. (44,45) Un ensayo controlado más reciente, no ha demostrado diferencias entre la amantandina y el placebo. (46) Tres ensayos abiertos en los que se administraba bromocriptina en dosis oscilando entre 1.25 y 2.5 mg. diarios proporcionó resultados conflictivos referente a la eficacia y sufrió altas tasas de abandono por efectos secundarios. (47,48) Un ensayo doble ciego (N=14; 7 pacientes en cada grupo de tratamiento) halló que la bromocriptina se toleraba pobremente, había informes frecuentes de efectos secundarios de dolor de cabeza y vértigo y/o síncope, que provocaban que el 57% de los participantes abandonaran el estudio; mientras 5 de los 7 pacientes tratados con amantadina completaron el tratamiento. (44) En los pacientes tratados con metadona, la amantadina no fue superior al placebo en la reducción del consumo ilegal de cocaína. (49) La utilización de metilfenidato en consumidores de cocaína con trastorno residual de déficit de atención con hiperactividad se asocia con un beneficio substancial, y dichos pacientes pueden estar completamente abstinentes del consumo de cocaína. (50) El mazindol, un bloqueante de la recaptación de catecolamina, se mostró prometedor en un ensayo abierto, pero un ensayo cruzado breve no mostró una disminución significativa en la ansiedad o consumo de cocaína (51). Bupropion, un antidepresivo de segunda generación que afecta la transmisión dopaminérgica, ha mostrado alguna eficacia en estudios abiertos pero no en estudios controlados (52). Un estudio abierto evaluó la eficacia del bloqueador de dopamina flupentixol decanoato a mg., en una población de pacientes a régimen abierto, fumadores de crack con pobres pronósticos (53). La ansiedad y el consumo de cocaína disminuyó notable y rápidamente (en 3 días). Fármacos antidepresivos tricíclicos. El antidepresivo tricíclico desipramina se ha estudiado más ampliamente como tratamiento para el abuso de cocaína. Las dosis de mg./diarios administrados durante 4-6 semanas han sido eficaces en el inicio y mantenimiento de periodos de abstinencia y en la disminución de la ansiedad de cocaína (54). En este estudio, la desipramina se mostró relativamente libre de efectos secundarios y los pacientes mostraron un buen cumplimiento. Otros estudios, revisados por Levin y Lehman (46, 55-57),que han examinado la desipramina han obtenido resultados menos prometedores. Se ha defendido que la desipramina induce en algunos pacientes un denominado síndrome temprano de agitación por tricíclicos. Estos sujetos experimentaron una ansiedad intensa de cocaína y recayeron en el consumo de cocaína (58). En estudios piloto se ha sugerido la eficacia de otros antidepresivos. Estos fármacos incluyen la imipramina, maproilina, fenelzina y trazodona. 8

5 Fármacos serotoninérgicos.un estudio pequeño (N=11) con fluoxetina en el tratamiento de consumidores de cocaína, adictos a heroína (59) demostró que 5 pacientes de 8 completaron por lo menos 1 semana y hasta 6 meses de tratamiento con fluoxetina y experimentaron una disminución significativa en la ansiedad de cocaína y una reducción del consumo de cocaína verificada por pruebas de detección toxicológica urinaria. Un estudio reciente informó del tratamiento abierto de 16 pacientes adictos a la cocaína mantenidos con metadona (60) en dosis de 45 mg./día durante 9 semanas. El consumo de cocaína en la semana novena mostró una reducción desde la línea base, confirmada por las concentraciones cuantitativas urinarias de benzoylegónina. Un ensayo abierto de 9 semanas de duración con 11 pacientes cosumidores de cocaína tratados con sertralina a régimen abierto, demostró una reducción en la ansiedad de cocaína y una abstinencia de un mínimo de 3 semanas en 5 sujetos (61). Un estudio piloto de 12 semanas de duración comparó gepirona (dosis media=16.25 mg. diarios) con placebo en 41 consumidores de cocaína y no proporcionó ninguna evidencia de eficacia. (62) Fármacos misceláneos.también se han investigado otros tratamientos, incluyendo disulfiram, carbamacepina y buprenorfina. En personas con abuso comórbido de cocaína y etanol, disulfiram (Antabus) puede reducir notablemente el consumo de cocaína y alargar los periodos de abstinencia (63). La carbamacepina es un anticonvulsivo que parece tener alguna eficacia en el tratamiento del abuso de cocaína (64). Sin embargo, la administración de cocaína con carbamacepina se ha asociado con incrementos significativos de frecuencia cardíaca y tensión arterial (65), y no tuvo impacto en los efectos de la cocaína en humanos (66). Un ensayo abierto de 1 mes de duración con 41 pacientes consumidores de opioides tratados con buprenorfina (dosis media, 3.2 mg./día; dosis máxima, 8 mg./día) o metadona, demostró un consumo de cocaína inferior en el primer grupo (34,67). Sin embargo, dos ensayos controlados recientes no hallaron una eficacia superior con buprenorfina (a 6 mg. o 8 mg./día) en comparación con la metadona en la reducción del consumo de abuso (68,69). Medicaciones de mantenimiento de cocaína La terapia farmacológica de mantenimiento parar el tratamiento del abuso de cocaína se reserva para los pacientes que no responden a otras intervenciones menos intensivas, ya que no se dispone de ensayos doble ciego controlados con placebo. Se necesitan identificar los subgrupos de personas consumidoras de cocaína que son más apropiados para terapias farmacológicas, se sugiere que los consumidores de cocaína con depresión pueden responder al tratamiento antidepresivo reduciendo tanto la depresión como el abuso de substancias (70). 9

6 BIBLIOGRAFIA 1.Sellers EM, Naranjo CA, Harrison M, et al: Doazepam loading: simplified treatment of alcohol withdrawal. Clin Pharacol Ther 1983;34: Gross GA: The use of propranolol as a method to manage acute alcohol detoxification. J Am Osteopath Assoc 1982;82: Kraus ML, Gottlieb LD, Horwitz RL, et al: Randomized clinical trial of atenolol in patients with alcohol withdrawal. N Engl J Med 1985;313: Bumgartners GR, Rowen RC: Clonidine vs. chlordiazepoxide in the management of acute acohol withdrawal syndrome. Arch Intern Med 1987;107: Brunning J, Mummford JP, Keaney FP: Lofexidine in alcohol withrowl states. Alcohol 1986;21: Banger M, Benkert O, Roschke J, et al: Nimodipine in acute alcohol withrawal state. J Psychiatr Res 1992;26: Gatti A, Munari L, Perretti A, et al: Sequential nimodipine-reduced glutathione treatment in alcoholic abstinence syndrome: preliminary experience. Minerva Med 1992;83: Agricola R: Treatment of acute alcohol withdrawal sybdrome with carbamazapine: a double-blind comparison with tiapride. J Int Med Res 1982;10: Ballenger JC, Post RM: Mechanism of action of carbamazepine and anticonvulsants in affective illness, in Psychopharmacology: The Thirt Generation of Progress. Edted by Meltzer H, Bunney BS Jr., New York, Raven, 1987, pp Malcom R, Ballenger JC, Sturgis ET, et al: Double-blind controlled trial comparing carbamazepine to oxacepam treatment of alcohol withrawal. Am J Psychiatry 1989;146: Ries RK, Roy-Byrne PP, Ward NG, et al: Carbamazepine treatment for benzodiazepine withrawal. Am J Psychiatry1989;146: Ritola E. Makinen L: A double-blind comparison of carbamazepine in the treatment of alcohol withrawal syndrome. Acta Psychiatr Scand 1981;64: Shaw GK: Alcohol dependence and withdrawal. Br Med Bull 1982;38: Gessner Pk: Drug therapy of the alcohol witdrawal syndrom, in The Biochemistry and Pharmacology of Ethanol. Edited by Majchcrowitz, Noble E. New York, Pleum, 1979, pp Wilbur R, Kulik FA. Anticonvulsant drugs in alcohol withrdrawal: use of phenitoin, primidone, carbamazepine, valproic acid, and the sedative anticonvulsants. Am J Hosp Pharm 1981;38: Lamble DG, Johnson RH, Vijayasenan ME, et al: Sodiumm valproate in the treatment of the alcohol withdrawal syndrome. Aust N Z J Psychiaty 1980;14: Hillbom M, Tokola R, Kuusela V, et al: Prevention of alcohol withdrawal seizures with carbamazepine and valproic acid. Alcohol 1989;6: Roy-Bryne PP, Ward NG, Donnelly PJ: Valproate in anxiety and withdrawal syndromes. J Clin Psychiatry 1989;50: Volpicelli J, O Brien C, Alterman A, et al: Naltrexone in the treatment of alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 1992;49: O Malley SS, Jaffe AJ, Chang G, et al: Naltrexone and coping skills therapy for alcohol dependence: a controlled study. Arch Gen Psychiatry 1992;49: Sellers EM, Higgins GA, Sobell MB: 5-HT and alcohol abuse. Trends Pharmacol Sci 1992;13: Bruno F, Casten G: Buspirone treatment of alcoholic patients. Data presented at the Hospital and Community Psychiatry Meeting, Boston, MA, Monti JM, Alterwain P: Ritanserin decreases alcohol intake in chronic alcoholics (letter). Lancet 1991;337: Naranjo CA, Kadlec KE, Sanhuea P, et al: Fluoxetine differentially alters alcohol intake and other consummatory behaviors in problem drinkers. Clin Pharmacol Ther 1990;47: Naranjo CA, Sullivan JT, adlec KE, et al: Differential effects of viqualine on alcohol intake and other consummatory behaviors. Clin Pharmacol Ther 1989;46: Naranjo CA, Sellers EM, Sullivan JT, et al: The serotonin uptake inhibitor citalopram attenuates ethanol intake, Clin Pharmacol Ther 1987;41: Charney DS, Riordan CE, Kleber HD, et al: Clonidine and naltrexone: a safe effective and rapid treatment of abrupt withdrawal from methadone therapy. Arch Gen Psychiatry 1982;39: Gold MS, Redmon DE, Kleber HD: Clonidine for opiate withdrawal. Lancet 1978;[: s 29. Kleber HD, Topiazan M, Gaspari J, et al: Clonidine and naltrexone in the outpatient treatment of heroin withdrawal. Am J Drug Alcohol Abuse 1987;13: Vining E, Kosten TR, Kleber HD: Clinical utility of rapid clonidinenaltrexone detoxification for opiod abusers. Br J Addict 1988;83: Kleber HD, Riordan CE, Rounsaville BJ, et al: Clonidine in outpatient detoxification from methadone maintenance. Arch Gen Psychiatry 1985;42: Kosten TR, Kleber HD: Buprenorphine detoxification from opioid dependence: a pilot study. Life Sci 1988;42: Lewis JW: Buprenorphine. Drug Alcohol Depend 1985;14: Kosten TR, Krystal JH, Morgan CH, et al: Rapid detoxification using buprenorphine and naloxone (letter). Am J Psychiatry 1989b;146: Shi JM, O Connor PG, Constantino JA, et al: Three methods of ambulatory opiate detoxification: preliminary results of a randomized clinical trial. NIDA Research Monograph #132 (NIH Publ No ). Washington, DC, U.S. Government Printing Office,1993, p Blaine JD, Thomas DB, Barnett G, et al: Levoalpha-acetylmethadol (LAAM); clinical utility and pharmaceutical development, in Substance Abuse: Clinical Problems and Perspectives. Edited by Lowinson JH, Ruiz P Baltimore, MD, Williams & Wilkins, 1981, pp Ling W, Charuvastra VC, Kain SC, et al: Methadyl acetate and methadone maintenance treatment for heroin addicts. Arch Gen Psychiatry 1976;33: Jainski DR, Pevnick, JS, Griffith JD: Human pharmacology and abuse potential of the analgesic buprenorphine. Arch Gen Psychiaty 1978;35: Johnson RE, Fudala PJ, Jaffe JH: A controlled trial of buprenorphine for opioid dependence. JAMA 1992;267: Kosten TR, Schottenfeld RS, Ziedonis D, et al: Buprenorphine vs. methadone maintenance for opioid dependence. J Nerv Ment Dis 1993;181: Bickel WK, Stitzer ML, Bigelow GE, et al: Buprenorphine: dose-related blockade of opioid challenge effects in opioid-dependent humans, J Pharmacol Exp Ther 1989;247: Schottenfeld RS, Pakes J, Ziedonis DM, et al: Buprenorphine: dose-related effects on cocaine and opiate use in cocaine-abusing, opioid dependent humans. Biol Psychiatry 1993;34: Quigley AJ, Bredemeyer DE, Seow SS: A case of buprenorphine abuse, Med J Aust 1984;142: Tennant FS, Sagherian AA: Double-blind comparison of amantadine and bromocriptine for ambulatory withdrawal from cocaine dependence. Arch Intern Med 1987;147: Morgan CH, Kosten TR, Gawin FH, et al: A pilot trial of amantadine for cocaine abuse, NIDA Res Monogr Ser 1988;81: Weddington WW, Brown BS, Haertzen CA, et al: Comparison of amantadine and desipramine combined with psichotherapy for treatment of cocaine dependence. Am J Drug Alcohol Abuse 1991;17: Dackis CA, Gold MS, Sweeney DR, et al: Singledose bromocriptine 10

7 reverses cocaine craving. Psychiatry Res 1987;20: Giannini AJ, Baumgartel P: Bromocriptine in cocaine withdrawal. J Clin Pharmacol 1987;27: Kosten TR, Morgan CM, Falcioni J, et al: Pharmacotherapy for cocaineabusing, methadone- maintenained patients using amantadine or desipramine. Arch Gen Psychiatry 1992a;49: Khantzian EJ, Grawin F, Kleber HD, et al: Methylphenidate (Ritalin) treatment of cocaine dependence; a prreliminary report. J Subst Abuse Treat 1984;1: Diakogiannis IA, Steinberg M, Kosten TR: Mazindol treatment of cocaine abuse: a double-blind investigation. NIDA Res Monogr Ser 1990:105,p Margolin A, Kosten T, Petrakis I, et al: Bupropiion reduces cocaine abuse in methadone-maintained parients (letter). Arch Gen Psychiatry 1991;48: Gawin FH, Allen D, Humblestone B: Outpatient treatment of crack cocaine smoking with fluphenthixol decanoate. Arch Gen Psychiatry 1989a;46: , Gawin FH, Kleber HD, Byck R, et al: Desipramine facilittation of initial abstinence. Arch Gen Psychiatry 1989b;46: Levin FR, Lehman AF: Meta-analysis of desipramine as an adjunct in the treatment of cocaine addiction. J Clin Psycopharmacol 1991;11: Kosten TR, Silverman DG, Fleming J, et al: Intra-venous cocaine challenges during naltrexone maintenance: a preliminary study. Biol Psychitry 1992b;32: Arndt IO, Dorozynsky I, Woody GE, et al: Desipramine treatment of cocaine dependence in methadone-maintained patients. Arch Gen Psychiatry 1992;49: Weiss RD: Relapse to cocaine abuse after initiating desipramine treatment. JAMA 1988;260: Pollack MH, Rosenbaum JF: Fluoxetine treatment of cocaine abuse in heroin addicts. J Clin Psychiatry 1991;52: Batki SL, Manfredi LB, Jcob P III, et al: Fluoxetine for cocaine dependence in methadone-maintenance: quantitative plasma and urine cocaine/benzoylecognine concentration. J Clin Psychopharm 1993;13: Kosten TA, Kosten TR, Gawin FH, et al: An open trial of sertraline for cocaine abuse. American Journal on Addictions, 1992;1: Jenkins SW, Warfield NA, Blaine JD, et al: A pilot trial of gepirone vs. placebo in the treatment of cocaine dependency. Psychopharm Bull 1992;28: Carroll K, Ziedonis D, O Malley S, et al: Pharmacologic interventions for abusers of alcohol and cocaine: disulfiram vs. naltrexone. American Journal on Addictions 1993;2: Halikas J, Kemp K, Kuhn K, et al: Carbamazepine for cocaine addiction? Lancet 1989;1: Hatsunkami D, Keenan R, Halikaks J, et al: Effects of carbamazepine on acute responses to smoked cocaine-base in human cocaine users. Psychopharmacol 1991;104: Gorelick DA, Weinhold LL, Henningfield JE. Carbamazepine (CBZ) does not alter cocaine self-administration in human cocaine addicts (abstract) Committee on Problems of Drug Dependence AnnualScientific Meeting, Kosten TR, Kleber HD, Morgan CH: Treatment of cocaine abuse using buprenorphine. Biol Psychiatry 1989a;26: Fudala PJ, Johnson RE, Jaffe JH: Outpaient comparision of buprenorphine and methadone maintenance, II: effects on cocaine usage, retention time in study, and missed clinic visits, in Committee on Problems of Drug Dependence,1990: Edited by Harris LS. NIDA Reearch Monograph 105. DHHS Pub, No. (ADM) Washington DC.Supt. of Documents, U.S. Government Printing Office 1991, pp Olivero AH, Kosten TR, Schottenfield R, et al: A comparision of cocaine use in buprenorphine and methadone-maintained cocaine users. American Journal on Addictions 1994;3: Ziedonis DM, Kosten TR: Depression as a prognostic factor for pharmacological treatment of cocaine dependence. Psychopharmacol Bull 1991;27: