PROGRAMA IMMUNOLOGIA BATXILLERAT

Transcripción

1 Dr. Jorge Lloberas Departament de Fisiologia, Facultat de Biologia Parc Científic de Barcelona, IRBB 1. El sistema immunitari. Actualització en Immunologia ICE de la Universitat de Girona 3 de decembre de 2004, Girona PROGRAMA IMMUNOLOGIA BATXILLERAT 2. Principals cèl lules del sistema immunitari i la seva funció. 3. Mecanismes de defensa específica. CANCER 4. Tipus de vacunes i mecanisme d actuació. 5. Trastorns i malalties relacionades amb la immunitat. ÍNDICE Bases inmunológicas del rechazo al injerto. Rechazo hiperagudo,, rechazo agudo y rechazo crónico. Prevención del rechazo. Tipaje de tejidos. Terapia general inmunosupresora.. Reacción Mixta Linfocitaria (RML). Fármacos inmunosupresores. Transplante de médula ósea. GVHD. Hipersensibilidad. Clasificación de Gell i Coombs. Hipersensibilidad inmediata (reacciones tipo I). Hipersensibilidad producida por anticuerpos (reacciones tipo II). Hipersensibilidad por inmunocomplejos (reacciones tipo III). Hipersensibilidad retardada (reacciones tipo IV). Autoinmunidad. Tolerancia, Pérdida de la Tolerancia. Mecanismos desencadenantes de la autoinmunidad. Enfermedades órgano-específicas y sistémicas. Enfermedades mediadas por anticuerpos. Enfermedades mediadas por daño celular. Tumores asociados al Sistema inmunitario Leucemias. Linfomas. Mielomas. Inmunodeficiencias congénitas. Linfocitos B y Linfocitos T. Combinadas (T+B( T+B). Deficiencias del complemento. Deficiencias en células fagocitarias. Otras inmunodeficiencias adquiridas. Inmunodeficiencias adquiridas. Características del VIH. Transmisión del VIH. Proceso de infección celular. Efectos de la infección por VIH sobre el sistema inmunitario. Respuesta inmunitaria, humoral y celular frente al VIH. SIDA.

2 BASES INMUNOLÓGICAS DEL RECHAZO AL INJERTO Tipos de transplantes: Auto-injerto, injerto autólogo El donante y el receptor es el mismo individuo. Habitual en injertos de piel y médula ósea. Iso-injerto, injerto singénico El donante y el receptor son genéticamente idénticos. Modelos animales; gemelos monocigóticos. Alo-injerto, injerto alogénico El donante y el receptor son de la misma especie, pero genéticamente no relacionados. Habitual en transplantes de corazón, pulmones, hígado, riñones. Xeno-injerto, injerto xenogénico El donante y el receptor son de especies diferentes. Injertos artificiales De: IMMUNOLOGY i. ROITT. 4TH EDITION HARCOURT. BASES INMUNOLÓGICAS DEL RECHAZO AL INJERTO Respuesta adaptativa en el rechazo: memoria y mediación por linfocitos

3 BASES INMUNOLÓGICAS DEL RECHAZO AL INJERTO Genética del rechazo de injertos BASES INMUNOLÓGICAS DEL RECHAZO AL INJERTO Proceso de aceptación o rechazo del injerto a) La aceptación de un autotransplante se completa en un periodo de 12 a 14 días. b) El rechazo a un alotransplante por ves primera empieza a los 7-10 días del transplante, el pleno rechazo se da a los días. (c) El rechazo a un segundo alotransplante empieza a los 3-4 días, el pleno rechazo se da a los 5-6 días. El infiltrado celular que invade el alotransplante (b, c) contiene linfocitos, fagocitos y otras células proinflamatorias. De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman

4 BASES INMUNOLÓGICAS DEL RECHAZO AL INJERTO Mecanismos inmunitarios del rechazo de injertos BASES INMUNOLÓGICAS DEL RECHAZO AL INJERTO Resumen de la tres formas mas importantes de rechazo de tejidos Rechazo hiperagudo Rechazo agudo Rechazo crónico Incidencia Raro (~1%) debido a las pruebas pre-transplante Habitual (~50%) dependiendo de las medidas preventivas Habitual (~50%) aumenta con el aumento de episodios de rechazo agudo Periodo de activación Histopatología Mediadores primarios Minutos hasta días post-transplante Trombosis, acumulación de plaquetas y neutrófilos Anticuerpos, Complemento Normalmente dentro del primer año posttransplante Infiltración progresiva de leucocitos, edema, necrosis del tejido Linfocitos T Normalmente dentro de los 5-10 años, pero puede ser tan pronto como semanas posttransplante La infiltración de leucocitos puede estar presente, fibrosis intersticial, oclusión de los capilares Anticuerpos, citocinas, factores de crecimiento

5 BASES INMUNOLÓGICAS DEL RECHAZO AL INJERTO Mecanismos efectores (recuadros morados) que están involucrados en el rechazo. La generación o actividad de células efectoras depende directamente o indirectamente de las citocinas (azul) secretadas por los lifocitos Th (colaboradores). ADCC = citotoxicidad celular mediada por anticuerpos. De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman BASES INMUNOLÓGICAS DEL RECHAZO AL INJERTO Reconocimiento alogénico indirecto Reconocimiento alogénico directo

6 MANIFESTACIONES CLÍNICAS DEL RECHAZO Los linfocitos T son los que juegan el papel fundamental. Los linfocitos B pueden jugar algún papel. De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman PREVENCIÓN DEL RECHAZO Rechazo Hiperagudo Determinación de los grupos ABO y Rh Rechazo Agudo Tipaje HLA: secuenciación o sérico Cross match Reacción linfocitaria mixta Fármacos inmunosupresores desarrollados

7 TIPAJE DE HLA Secuenciación o sérico Hoy en día los alelos se determinan por secuenciación y el ajuste de haplotipos es mucho mejor. De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES En los transplantes alogénicos siempre se requiere una terapia inmunosupresora. Muchos de los fármacos existentes no son específicos. Efectos colaterales de esta terapia: Infeccion iones Cancer Depresión de la médula ósea

8 FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES Fármacos convencionales Esteroides /Prednisona/ / ( mg / kg) Azatioprina /Imuran/ ( mg/ kg) Ciclophosphamida ( mg/ kg) Metotrexato ( mg/ kg) FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES Nuevos fármacos: CICLOSPORINACLOSPORINA (=REVOLUCIÓ CIÓN N!) 2-88 mg/ kg FK506 tacrolimos Sirolimus - rapamicin cina

9 FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES Anticuerpos monoclonales Contra el Receptor de CTLA4 (CD80-86) 86) CD28 expresado en linfocitos T quiescentes y activados CTLA4 expresedo o solo en linfocitos T activados Anti-CD40L CD40L es s expresado en linfocitos T, T y su ligando CD40 en la APC OKT3 (Anti CD3 mab) Contra linfocitos T CD3 Anti-TAC (anti-receptor IL2) Contra linfocitos T activados Anti-CD4 Anti-LFA1 + anti-icam ICAM-1 experimental Anti-cito tocinas (IL-2, TNFa,, IFNγ) RECHAZO CRÓNICO Se desarrolla meses o años después del transplante. Se desencadena como resultado de la reparación de tejidos por medio de mecanismos del sistema inmunitario. Un gran problema en el transplante de tejidos, solo el 50% de los transplantes de riñón procedentes de cadáver que sobreviven a los 12 primeros meses siguen funcionando entre los 7,5 y 9 años después. (Sayegh et al (1998) NEJM 338:1813)

10 RECHAZO CRÓNICO Antígenos menores de histocompatibilidad Fig Los antígenos H menores son péptidos derivados de proteínas celulares polimórficas unidas a moléculas de MHC de clase I. Las proteínas propias son digeridas rutinariamente por los proteasomas dentro del citosol de la célula y los péptidos derivados de ellas se liberan al retículo endoplasmático, donde pueden unirse a moléculas de MHC de clase I y ser portados a la superficie celular. Si una proteína polimórfica difiere entre el donante (en rojo a la izquierda) y el receptor (en azul a la derecha), puede dar lugar a un péptido antigénico (en rojo en la célula del donante) que será reconocido como no propio por las células T del receptor y provocar una respuesta inmunitaria. Estos antígenos son los H menores. Situación general de transplantes De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman

11 TRANSPLANTE ALOGÉNICO DE MÉDULA ÓSEA Se desarrolla un nuevo sistema inmunitario. Es difícil encontrar donantes compatibles. (Registro Internacional). Está indicado cuando hay una anomalía a nivel de las células madre hematopoyéticas que genera una enfermedad (muchas enfermedades hematológicas) Anemia aplástica,, inmunodeficiencias congenitas,, linfoma, mieloma, leucemias agudas y crónicas? Posibilidad de generar la enfermedad del Injerto Contra el Huésped (Graft( versus host disease,, GVHD). TRANSPLANTE ALOGÉNICO DE MÉDULA ÓSEA Tipaje del HLA permite encontrar un donante adecuado. Quimioterapia, eliminación n de la causa de la enfermedad. Aislamiento estéril del receptor. Elevadas dosis (mieloablati eloablativos) quimio- / radioterapia. Aspiración de la médula ósea (BM) del donante Infusión n de la BM (= DÍA 0) Atenciones de soporte (inmunosupresi munosupresión, n, antibioticos, antimicotic coticos) s). Esperar hasta que las funciones del injerto son manifiestas (producción de leucocitos, eritrocitos, plaquetas). Control de GVHD (fármacos( inmunosupresores). Salir del ambiente estéril una vez el transplante ya es funcional l (20( días). UN TRANSPLANTE CON ELEVADA MORTALIDAD!!

12 TRANSPLANTE AUTÓLOGO DE MÉDULA ÓSEA No se obtiene un nuevo sistema inmune, sino que se restaura el propio. Es posible si la enfermedad no afecta a las células madre de la médula ósea (linfoma, alguna leucemia) No hay problema de donante, pero los pacientes que han sido pretratados pueden no tener suficientes células madre en la médula ósea. No hay GVHD (Inducible si es necesaria! experimental) La inmunosupresión es mínima o ninguna. El tiempo de aceptación del injerto es menor (10-25 días). UN TRANSPLANTE CON UN RIESGO RELATIVAMENTE BAJO DE MORTALIDAD!! TRANSPLANTE AUTÓLOGO DE CÉLULAS MADRE DE SANGRE PERIFÉRICA AUTO-PBSCT Hay células madre pluripotentes circulando por sangre periférica. Se identifican porque son CD34+. En una persona normal hay alrededor de un 0.05% en la circulación. Pueden ser movilizadas: G-CSF (Neupogen( Neupogen) ) por inyección subcutánea El nº n de WBC incrementa y el porcentaje de células c madre se eleva hasta el 3-6%. 3 Quimioterapia El nº de WBC baja hasta ~0.2 G/l!, pero entonces sube de golpe, el porcentaje de células madre puede llegar a ser del 5-30% en sangre periférica. rica. Recolección de células madre Aféresis. Procesado de selección n (Inmunoselecci( Inmunoselección CD34, CD20, CD3). Congelación n y almacenamiento en nitrógeno líquido. l Puede usarse en lugar del autotransplante. Reducción n del tiempo de aceptación n del injerto (8-20 días). d

13 DATOS DE TRANSPLANTES DE PRECURSORES HEMATOPOYÉTICOS EN ESPAÑA GVHD Enfermedad del injerto contra el huésped El rechazo del injerto puede ocurrir, pero mucho peor es cuando el injerto reacciona contra el huésped, es la enfermedad del injerto contra el huésped (graft-versus-host disease (GVHD). La GVHD es el resultado del ataque de los linfocitos T del injerto contra los tejidos del huésped. La GVHD ocurrirá después del transplante de un tejido que contenga un número elevado de linfocitos T, médula ósea, bazo, nódulo linfático, intestino (placas de Peyer), a un individuo inmuno-suprimido y alogénico. La eliminación de los linfocitos T maduros de la médula ósea reduce la incidencia de GVHD pero incrementa la incidencia de fallo de la aceptación del injerto (rechazo) y del relapso leucémico. Los linfocitos T de médula ósea parecen tener un papel beneficioso en la aceptación del injerto y en la eliminación de las células leucémicas residuales (efecto GVL).ç Hay GVHD Aguda: se caracteriza por la muerte de las células epiteliales de la piel, hígado y el aparato digestivo. Erupción cutánea, ictericia, diarrea y hemorragias digestivas. La GVHD crónica se caracteriza por la fibrosis y atrofia de uno o varios de los órganos citados.

14 HIPERSENSIBILIDADES Cuadro resumen de los 4 tipos de hipersensibilidad Clasificación de Gell i Coombs 2-30 min 5-8 h 2-8 h h

15 HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I Síntomas Rinitis alérgica Alergia cutánea Conjuntivitis alérgica HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I Síntomas Bronquiolo normal Asma Bronquiolo en asma

16 HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I Proceso General HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I Proceso General

17 HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I

18 HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I Alérgenos De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I Tratamiento De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman

19 HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I Factores que predisponen De: IMMUNOLOGY i. ROITT. 4TH EDITION HARCOURT. HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO II Procesos generales La hipersensibilidad tipo II es dependiente de anticuerpos = las IgG o IgM median la destrucción de células. Destrucción vía: - lisis mediada por el complemento - opsonización - ADCC Ejemplos : - Reacciones transfusionales - Enfermedad hemolítica del recién nacido - Alergia a fármacos

20 HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO II Reacciones transfusionales,, Antígenos ABO Antígenos de los grupos sanguíneos: - Variación en los residuos terminales de glucoproteínas del eritrocito A = N-acetylgalactosamina terminal B = Galactosa terminal 0 = Sin residuo terminal - Se trata de una reacción cruzada frente a antígenos presentes en microorganismos intestinales. HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO II Reacciones transfusionales,, Antígenos ABO Receptor Universal Donante Universal

21 HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO II Antígenos Rh Test de Coombs De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman De: IMMUNOLOGY i. ROITT. 4TH EDITION HARCOURT. HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO II Reacciones generadas por fármacos De: IMMUNOLOGY i. ROITT. 4TH EDITION HARCOURT. - Algunos fármacos (penicilina, quinina, sulfamidas), se unen a las proteínas de la superficie de los eritrocitos y crean nuevos epítopos. - Un individuo puede generar IgG en respuesta a estos nuevos epítopos. - Las IgG pueden mediar la acción del complemento y provocar la lisis de los eritrocitos, provocando la anemia hemolítica. De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman

22 HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO III Procesos generales Hipersensibilidad de tipo III = hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos. La unión de anticuerpos a antígenos solubles genera inmunocomplejos. Los inmunocomplejos normalmente se eliminan de la circulación ( el C3b se une a sus receptores en la superficie de los eritrocitos). Elevados niveles de inmunocomplejos pueden generar efectos adversos como resultado de la activación del complemento y el desarrollo de procesos inflamatorios. De: IMMUNOLOGY i. ROITT. 4TH EDITION HARCOURT. HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO III Procesos generales De: IMMUNOLOGY i. ROITT. 4TH EDITION HARCOURT.

23 HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO III Los antígenos determinan en gran parte el mecanismo patogénico: - persistencia del antígeno que puede depender del tipo del mismo: antígeno a dosis altas: infecciones crónicas víricas o bacterianas autoantígeno (persistencia constante en el organismo) - vía de administración, determina el órgano diana - factores hemodinámicos: determinan o favorecen el depósito de los ICs a nivel vascular Vía Intravenosa (dosis alta) Patologías Enfermedad resultante Vasculitis Sitio de depósito del inmunocomplejo Paredes de los vasos sanguíneos Subcutánea Inhalatoria Nefritis Artritis Reacción de Arthus Pulmón del granjero Glomérulos renales Espacios articulares Área perivascular Interespacio alveolo/capilar HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO III Infecciones Persistentes Enfermedades infecciosas (antígenos bacterianos y virales): Glomerulonefritis post-estreptocócica: riñón Hepatitis: hígado, articulaciones, riñón,.. A Paludismo: riñón B C Detección de inmunocomplejos por inmunofluorescencia en la arteria renal de un paciente con hepatitis B crónica. A la izquierda contra antígenos del virus y a la derecha contra IgM. La presencia de ambos elementos en la pared arterial indican la deposición de los inmunocomplejos. Glomerulonefritis post-estreptocócica: (A) glomérulo infiltrado con PMN. (B) Detección de IgG. (C) Detección de C3.

24 HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO III Enfermedad del suero. Prototipo de enfermedad sistémica por ICs Enfermedad del suero: Proceso yatrogénico consecuencia del tratamiento de individuos con grandes cantidades de antisueros procedentes de animales, fundamentalmente caballos (utilizados exclusivamente en la era pre-antibiotica para el tratamiento de neumonías por neumococo. Ahora está casi restringido como antídoto de venenos, suero anti-linfocítico para el rechazo de trasplantes). Características clínicas: Escalofrios, fiebre, urticaria, artritis y a veces glomerunofritis a los 7-10 días de la inyección del suero de caballo. Tras una 2ª inyección, cinética de respuesta secundaria síntomas a los 2-3 días. Todos estos efectos son transitorios, se resuelven cuando se elimina el suero extraño. Los factores hemodinámicos determinan el lugar del depósito de los ICs en vasos, glomérulo,plexo coroidal, bifurcaciones arteriolares. Janeway et al.: Inmunobiología. Masson, Barcelona, 2000 HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV Procesos generales Hipersensibilidad de tipo IV = hipersensibilidad mediada por células (hipersensibilidad retardada, DTH). Características Inducida por Comienzo tras la provocación antigénica Lesión anatomopatológica Transferencia a animales sanos Anticuerpos involucrados Células efectoras Mediadores secretados, moléculas efectoras Hipersensibilidad retardada Antígenos proteicos; sustancias químicas unidas a proteínas propias Inflamación a las 2-6 horas, Induración a las horas Edema e infiltrados celulares perivasculares Linfocitos Ninguno TCD4Th1, TCD8 citotóxicos y macrófagos (activados por citocinas) Citocinas, particularmente IFNγ y TNFα De: IMMUNOLOGY i. ROITT. 4TH EDITION HARCOURT.

25 HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV Patologías Enfermedad Hipersensibilidad Retardada (Tuberculínica) (24-72 horas) Hipersensibilidad por Contacto (10-14 días) Hipersensibilidad con Granulomas (semanas) Hipersensibilidad por células Tc Enteropatía sensible al Gluten (Enf. Celiaca) Antígeno Proteínas: veneno de insectos, proteínas de micobacterias (tuberculina, lepronina) Haptenos (hiedra venenosa) Metales pequeños: cromo, níquel Metales inhalados: berilio, silicio, asbesto, talco Patógenos intra-celulares: micobacterias Sustancias químicas solubles en lípidos que atraviesan la membrana y modifican proteínas Gliadina Consecuencias Hinchazón dérmica local: eritema, induración, infiltrado celular y dermatitis Reacción epidérmica local: eritema, infiltrado celular, eczema Macrófagos activados fagocitan los Ag s, pero no los pueden destruir. Forman células grandes (epiteloides) que encierran el Ag sin lisar... GRANULOMAS Citolisis de células propias que han recibido la sustancia modificadora. Atrofia de vellosidades en el intestino delgado, mala absorción intestinal La reacción en la prueba de la tuberculina es una acción de tipo DTH. Esta prueba se realiza para saber si se ha tenido contacto previo con un antígeno. Tras 1-2 horas de la inyección del Ag se expresa la Selectina-E en los capilares. Lo que produce la infiltración de neutrófilos. A las 12 horas se expresan, en los capilares, ICAM-1 y VCAM-1 a las que se unen las integrinas LFA-1 y VLA-4 de los monocitos y los linfocitos, generando una segunda infiltración. HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV Prueba de la Tuberculina Esta infiltración es máxima a las 48 horas, donde el 85% son macrófagos y el resto linfocitos. De: IMMUNOLOGY i. ROITT. 4TH EDITION HARCOURT.

26 HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV Hipersensibilidad por contacto Muchas dermatitis de contacto son mediadas por reacciones de hipersensibilidad retardada a compuestos químicos: formaldehido, trinitrofenol, cosméticos y tintes del pelo, pentadecacatecol, derivado de la hiedra venenosa, látex, Ni, Cd. Actúan como haptenos que pueden unirse a proteínas de la piel. Este complejo es procesado y presentado por las células de Langerhans junto con moléculas MHC clase II a los linfocitos TCD4. Después de una segunda exposición, estos complejos activan a linfocitos TCD4 previamente sensibilizados que liberan citocinas. Estas citocinas atraen y activan a macrófagos, los cuales liberan sus enzimas líticas responsables de la lesión. Dermatitis a Níquel Dermatitis a Hiedra venenosa HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV Hipersensibilidad Granulomatosa Esta respuesta se da en infecciones bacterianas como consecuencia de la persistencia en el interior de los macrófagos de estos microorganismos intracelulares y también en el caso de partículas que no pueden ser destruidas por los macrofagos. Células Epitelioides: macrófagos modificados por la acción crónica de citocinas: IL3, IFNγ, TNFβ, GM-CSF. Producen TNFα. Células Gigantes: Fusión de células epitelioides que dan lugar a células gigantes multinucleadas. De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman

27 HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV Hipersensibilidad Granulomatosa: : Lepra HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV Hipersensibilidad Granulomatosa: : Tuberculosis Granulomas calcificados Necrosis

28 HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV Hipersensibilidad Granulomatosa: : Enfermedad de Crohn " Bristol Biomedical Image Archive, University of Bristol" AUTOINMUNIDAD Definición Una paradoja inmunológica El sistema inmunitario ha evolucionado para poder discriminar lo propio de lo ajeno o poder discriminar las señales seguras de las peligrosas. Esta propiedad se desarrolla durante la etapa fetal, durante la ontogenia del sistema inmunitario. Este proceso de aprendizaje y capacidad para discriminar lo denominamos TOLERANCIA. La tolerancia se desarrolla por diversos mecanismos que se pueden clasificar como Tolerancia Central y Tolerancia Periférica.

29 AUTOINMUNIDAD Tolerancia Los resultados de la pérdida de la TOLERANCIA se reflejan en la formación de auto-anticuerpos anticuerpos y/o linfocitos T autoreactivos. Este es un fenómeno habitual en personas sanas, pero estos auto-anticuerpos anticuerpos tienen un título bajo, baja afinidad y son eliminados con rapidez. También sucede en la vejez (inmunesenescencia( inmunesenescencia) ) o durante las infecciones. Las enfermedades autoinmunes se desarrollan cuando estos auto-anticuerpos anticuerpos o linfocitos T autoreactivos dañan tejidos o alteran la funcionalidad de éstos. En el mundo occidental el 5% de la población está afectada. Son enfermedades con una clara prevalencia en mujeres. De: FUNDAMENTAL IMMUNOLOGY W.E. PAUL 4TH EDITION LW&W AUTOINMUNIDAD Tolerancia Los resultados de la pérdida de la TOLERANCIA se reflejan en la formación de auto-anticuerpos anticuerpos y/o linfocitos T autoreactivos. Este es un fenómeno habitual en personas sanas, pero estos auto-anticuerpos anticuerpos tienen un título bajo, baja afinidad y son eliminados con rapidez. También sucede en la vejez (inmunesenescencia( inmunesenescencia) ) o durante las infecciones. Las enfermedades autoinmunes se desarrollan cuando estos auto-anticuerpos anticuerpos o linfocitos T autoreactivos dañan tejidos o alteran la funcionalidad de éstos. En el mundo occidental el 5% de la población está afectada. Son enfermedades con una clara prevalencia en mujeres.

30 AUTOINMUNIDAD Tolerancia Tiroiditis de Hashimoto Enfermedad de Graves Lupus eritematoso sistémico Escleroderma Enfermedad Artritis reumatoide Esclerosis múltiple Diabetes de tipo I Mujeres/Hombres 10/1 7/1 6/1 3/1 2,5/1 2/1 1/1 AUTOINMUNIDAD Causas de la pérdida de la tolerancia De este modo vemos que es normal tener presentes células autorreactivas,, pero normalmente en estado anérgico. Pérdida de la tolerancia de los linfocitos T colaboradores modificación de antígenos (vía fármacos, drogas, etc), Anemia Hemolítica Autoinmune. Penicilina induce modificación del Rh. Mimetismo molecular Antígenos de origen infeccioso con estructuras similares a autoantígenos (antígeno estreptocócico y miocardio).

31 AUTOINMUNIDAD Ejemplos de mimetismo molecular De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman AUTOINMUNIDAD Causas de la pérdida de la tolerancia Activación policlonal de linfocitos Infecciones. Endotoxinas que pueden provocar una activación independiente de antígenos específicos. Desequilibrio en la función de los linfocitos T supresores- reguladores. Cualquier alteración en la función de los linfocitos T supresores- reguladores pueden contribuir a la autoinmunidad.

32 AUTOINMUNIDAD PÉRDIDA DE LA TOLERANCIA: Asociación Infección - Enfermedades Autoinmunes INFECCIÓN ENFERMEDAD Streptococcus grupo A Chlamydia trachomatis Shigella flexneri Salmonella (typhimurioum y enteritidis) Yersinia enterocolítica Campylobacter jejuni Kelbsiella pneumoniae Borrelia burgdorferi EBV, HTLV-1 Fiebre reumática (miocarditis, poliartritis) Síndrome de Reiter (artritis) Artritis reactiva Espondilitis anquilosante Artitis crónica en la enfermedad de Lyme Artitis reumatoide HTLV-1 HHV-6 Cocksackie Paperas Rubéola Retrovirus HTLV-1, HIV-1 Lupus eritematoso sistémico Síndrome de Sjögren Esclerosis múltiple Diabetes mellitus insulinodependiente AUTOINMUNIDAD Causas de la pérdida de la tolerancia Exposición a antígenos secuestrados. Algunos auto-antígenos antígenos están localizados en tejidos especializados que no son presentados en el timo. Después de un trauma, infección o una operación antígenos jamás vistos por el sistema inmunitario pueden quedar expuestos. Proteína básica de mielina (MBP), asociada con esclerosis múltiple. Lentillas y proteínas de la córnea c del ojo tras una infección n o trauma (Oftalmia( simpática). Pémfigo bulloso,, tras una quemadura. Antígenos del músculo cardiaco tras un infarto de miocardio.

33 Artritis Reumatoide Pénfigo vulgar Tiroiditis de Hashimoto AUTOINMUNIDAD Causas de la pérdida de la tolerancia Riesgo Hay una evidente ENFERMEDAD influencia genética Alelo en las HLAenfermedades autoinmunes, Proporción Relativo por ejemplo, en la Diabetes de tipo I hay una concordancia del 35-50% Espondilitis anquilosante B entre gemelos monocigoticos y un 5-6% entre dicigoticos. Uveítis anterior aguda B La mayoría son enfermedades poligènicas con contribución desigual de Enfermedad de Goodpasture DR diferentes genes. Esclerosis Los genes múltiple que muestran una fuerte asociación DR2 con este tipo 5 de enfermedades 10 Enfermedad son los del MHC, de Graves sobre todo los de clase DR3 II (implicados en 4 la selección y 8 Miastenia activación grave de los linfocitos T CD4 que regulan DR3 las respuestas 3 humoral y 2celulares: Lupus eritematoso sistémico DR Diabetes mellitus insulinodependiente DR3 y/o 10 5 DR4 DR4 y DR1 DR4 DR AUTOINMUNIDAD Causas de la pérdida de la tolerancia Hay una evidente influencia genética en las enfermedades autoinmunes, por ejemplo, en la Diabetes de tipo I hay una concordancia del 35-50% entre gemelos monocigoticos y un 5-6% entre dicigoticos. La mayoría son enfermedades poligènicas con contribución desigual de diferentes genes. Los genes que muestran una fuerte asociación con este tipo de enfermedades son los del MHC, sobre todo los de clase II (implicados en la selección y activación de los linfocitos T CD4 que regulan las respuestas humoral y celulares:

34 AUTOINMUNIDAD Enfermedades De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman AUTOINMUNIDAD Patología de las enfermedades autoinmunes Muchas enfermedades autoinmunes son atribuidas a auto-anticuerpos Los procesos patológicos y los daños tisulares se deben a reacciones de hipersensibilidad de Tipo II y de Tipo III. Otras enfermedades autoinmunes tienen linfocitos T autoreactivos. Los procesos patológicos y los daños tisulares se deben a reacciones de hipersensibilidad de Tipo IV.

35 AUTOINMUNIDAD Enfermedades mediadas por anticuerpos : Lupus Eritematoso Sistémico: LES Enfermedad autoinmune sistémica. Afecta a la piel, riñones, superficies serosas, articulaciones, corazón y sistema nervioso central. Presencia de numerosos auto-anticuerpos. anticuerpos. Tiene una incidencia de 1:2500 sobre la población. La incidencia en mujeres es 10 superior que en hombres. Se desarrolla entre la segunda-tercera década de la vida. AUTOINMUNIDAD Enfermedades mediadas por anticuerpos : Lupus Eritematoso Sistémico: LES Manifestaciones clínicas Mujer joven, enrojecimiento en forma de mariposa en la cara. Fiebre, dolor articular, dolor pleural, fotosensibilidad. Fallo renal. Anomalías hematológicas. Células fagocíticas (neutrófilos o macrófagos) que fagocitan núcleos anómalos de células destruidas (evidencia de daño tisular y celular). Anticuerpos antinucleares:ana anticuerpos contra DNA, contra histonas, contra proteínas no- histonas unidas a RNA y contra antígenos nucleolares. Formación de inmunocomplejos Hipersensibilidad de tipo III con complejos DNA-anti anti-dna que se depositan en los vasos y glomérulos renales.

36 AUTOINMUNIDAD Enfermedades mediadas por anticuerpos : Lupus Eritematoso Sistémico: LES Manifestaciones clínicas Mujer joven, enrojecimiento en forma de mariposa en la cara. Fiebre, dolor articular, dolor pleural, fotosensibilidad. Fallo renal. Anomalías hematológicas. Células fagocíticas (neutrófilos o macrófagos) que fagocitan núcleos anómalos de células destruidas (evidencia de daño tisular y celular). Anticuerpos antinucleares:ana anticuerpos contra DNA, contra histonas, contra proteínas no- histonas unidas a RNA y contra antígenos nucleolares. Formación de inmunocomplejos Hipersensibilidad de tipo III con complejos DNA-anti anti-dna que se depositan en los vasos y glomérulos renales. AUTOINMUNIDAD Enfermedades mediadas por anticuerpos : Lupus Eritematoso Sistémico: LES Fig La deposición de complejos inmunitarios en el glomérulo renal causa fallo renal en el lupus eritematoso sistémico (LES). a)sección a través de un glomérulo renal de un paciente con LES que muestra cómo la deposición de complejos inmunitarios ha causado un espesamiento de la membrana basal glomerular. b) Sección similar teñida con antiinmunoglobulina fluorescente que revela depósitos de inmunoglobulina en la membrana basal. c) Por microscopia electrónica se aprecian los complejos inmunitarios como depósitos densos de proteínas, entre la membrana basal glomerular y las células epiteliales renales. También están presentes los leucocitos neutrofílicos polimorfonucleares, atraídos por los complejos inmunitarios depositados. Fotografías por cortesía de M. Kashgarian.

37 AUTOINMUNIDAD Enfermedades mediadas por daño celular : Diabetes Mellitus dependiente de insulina (DMID). Características: infiltración linfocitaria del páncreas, destrucción de células β específicas acompañado de la producción de auto-anticuerpos. Islote de Langerhans en un páncreas normal. Islote de Langerhans en un páncreas de un ratón con DMID. Mecanismos: Agresión medio-ambiental, Susceptibilidad genética, Infecciones víricas. Reacción de hipersensibilidad de tipo IV, DTH. Presencia de citocinas: IFN-γ, TNF-α, e IL-1. Los auto-anticuerpos al final dirigen la ADCC. De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman AUTOINMUNIDAD Enfermedades mediadas por daño celular : Diabetes Mellitus dependiente de insulina (DMID). Fig La destrucción selectiva de células β pancreáticas en la diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) indica que el autoantígeno se produce en las células β y se reconoce en su superficie. En la DMID se produce destrucción muy específica de las células β productoras de insulina de los islotes pancreáticos de Langerhans, aunque omiten otros tipos celulares del islote (α y δ). Ello se aprecia de forma esquemática en las ilustraciones superiores. En las ilustraciones inferiores, los islotes de ratones normales (izquierda) y diabéticos (derecha) están teñidos para insulina (en marrón), que detecta las células β y para glucagón (en negro), que detecta las células α. Véanse los linfocitos infiltrando el islote en el ratón diabético (derecha) y la pérdida selectiva de las células β (en marrón), mientras que las células α no son eliminadas. La morfología característica del islote está también desorganizada por la pérdida de las células β. Fotografías por cortesía de I. Visintin.