Utilidad clínica de la ratio PSA libre / PSA total en el diagnóstico precoz del cáncer de próstata.

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1 UTILIDAD CLÍNICA DE LA RATIO PSA LIBRE / PSA TOTAL EN EL DIAGNÓSTICO PRECOZ DEL CÁNCER DE PRÓSTATA 333 urología general 3 Arch. Esp. de Urol., 53, 4 ( ), 2000 Utilidad clínica de la ratio PSA libre / PSA total en el diagnóstico precoz del cáncer de próstata. Mª. PILAR LAGUNA PES, CARLOS GUINDA SEVILLANO, ANDRÉS ZAZO ROMOJARO, JOAQUÍN DOMÍNGUEZ 1, ANABELLA GARCÍA LUZÓN, JAIME BORREGO HERNANDO Y ALFONSO GIMENO COLLADO. Servicio de Urología y Servicio de Laboratorio 1. Hospital General La Mancha-Centro. Alcázar de San Juan. Ciudad Real. España. Resumen.- OBJETIVOS: El principal es determinar la utilidad clínica de la ratio PSA l/t y de la densidad del PSA en el diagnóstico precoz del cáncer de próstata (pacientes portadores de PSA sérico entre 4 y 10 ng/ml). Secundariamente se pretende determinar la existencia de diferencias en la ratio de PSA l/t entre los pacientes portadores de cáncer y aquellos con hiperplasia benigna de próstata. MÉTODOS: Estudio prospectivo y descriptivo de 61 pacientes portadores de síntomas obstructivos de baja intensidad con PSA sérico total entre 4 y 10ng/mL. (grupo 1) y de 42 pacientes con HBP diagnosticada anatomo- *Este trabajo ha sido parcialmente financiado por una beca de la Junta de Comunidades de Castilla La Mancha. Correspondencia Mª. Pilar Laguna Pes Valkenburgsebeg, CX Nijmegen The Netherlands Trabajo recibido el 27 de enero de patológicamente tras cirugía prostática (grupo 2). Se determinó PSA L y T y volumen prostático por ecografía transrectal en todos los casos y se practicó biopsia prostática en todos los portadores de PSA T entre 4 y 10 ng/ml. Se calcularon la Ratio de PSA l/t y la densidad del PSA, determinando para cada una de ellas su rentabilidad clínica (sensibilidad, especificidad, VPP y VPN) RESULTADOS: La edad media de los pacientes del grupo 1 fue de 67,7 años y la del grupo 2 de 68,3 años. El volumen prostático medio por ultrasonografía fue de 55,2 y de 47,1 respectivamente (N.S.). El valor medio del PSA Total fue de 6,39 ng/ml en el grupo 1 y de 5,73 ng/ml en el grupo 2 (N.S.); tampoco existieron diferencias significativas entre los valores medios de PSA Libre en los dos grupos. Sin embargo la ratio PSA l/t y la densidad del PSA mostraron diferencias significativas (p<0,000) al comparar ambos grupos. En el grupo 1 (PSA T entre 4 y 10 ng/ml), la biopsia de próstata fue positiva en el 32,8% de los pacientes. En este grupo de pacientes no existen diferencias significativas en ninguno de los parámetros estudiados. La aplicación de diferentes puntos de corte clínico para los dos tests evaluados demuestra que la mejor rentabilidad clínica se obtiene en el rango de 0,24-0,30 CONCLUSIONES: A igualdad de volumen y PSA total medios, existen diferencias significativas en la ratio PSAl/ t y la densidad del PSA entre los pacientes operados con diagnóstico de HBP y aquellos con PSA total entre 4 y 10 ng/ml. Sin embargo estos resultados no se repiten cuando se analiza el grupo de pacientes con PSA sérico entre 4 y 10

2 334 Mª.P. LAGUNA PES, C. GUINDA SEVILLANO, A. ZAZO ROMOJARO Y COLS. ng/ml según exista evidencia de malignidad o no en la biopsia prostática. Palabras clave: PSA Total y Libre. Densidad del PSA. Rentabilidad clínica. Summary.- OBJECTIVES: To determine the clinical utility of free / total PSA ratio and PSA density in the early diagnosis of prostate cancer (patients with serum PSA between 4 and 10 ng/ml) and to determine the diffferences, if any, in the free / total PSA ratio in patients with cancer and those with benign prostatic hyperplasia (BPH). METHODS: A prospective and descriptive study was conducted on 61 patients with low grade obstructive symptoms and total serum PSA between 4 and 10 ng/ml (group 1), and 42 patients who underwent prostate surgery and had an anatomopathologically confirmed diagnosis of BPH (group 2). Free and total PSA were determined, as well as prostate volume by transrectal US, in all cases. Prostate biopsy was performed in all patients with a total PSA value between 4-10 ng/ml. The sensitivity, specificity, positive and negative prognostic values of free / total PSA ratio and PSA density were analyzed. RESULTS: The mean age of the patients in group 1 was 67.7 years and 68.3 years in group 2. The mean prostate volume by US was 55.2 and 47.1, respectively (n.s.). The mean total PSA was 6.39 ng/ml for group 1 and 5.73 ng/ml for group 2 (n.s.). No significant difference was found between the mean free PSA values of both groups. However, the free / total PSA ratio and PSA density were significantly different (p< 0.000). In group 1 (total PSA 4-10 ng/ml), prostate biopsy was positive in 32.8% of the patients. In this group of patients, there were no significant differences in the parameters analyzed. Application of different cutoffs for both tests showed a higher clinical utility for the range. CONCLUSIONS: At similar mean prostate volume and mean total PSA, significant differences were found in the free / total PSA ratio and PSA density of patients submitted to surgery for BPH and those with a total PSA value of 4-10 ng/ml. However, these results were not observed when patients with PSA of 4-10 ng/ml were analyzed for presence or absence of evidence of malignancy in the prostate biopsy. Keywords: Prostate-specific antigen. PSA. Total PSA. Free PSA. PSA density. Clinical utility. INTRODUCCIÓN El antígeno prostático específico (PSA) es una glicoproteína, perteneciente a la familia de las kalikreinas humanas, producida por las células del epitelio columnar de los ductus y acinis prostáticos. Descrito inicialmente en 1979, se ha convertido en el marcador tumoral de excelencia en el cáncer de próstata y en el paradigma de los marcadores tumorales (1). Sin embargo, todavía esta lejos de ser perfecto dado que múltiples circunstancias pueden afectar su concentración sérica (2). La mayor limitación viene condicionada por el fenómeno de superposición de valores que se produce entre la hiperplasia benigna de la próstata (HBP) y el cáncer de próstata (Ca P). En consecuencia, se precisan métodos que aumenten sus sensibilidad y especificidad en la detección del cáncer de próstata (3). Diversos índices de PSA han sido descritos con el objetivo de mejorar su utilidad en el diagnóstico del cáncer de próstata: densidad del PSA (4), rangos de referencia para la edad (5), velocidad del PSA (6), rangos de referencia del PSA según volumen (7) y PSA de la zona de transición (8). El papel más importante de todos estos índices o mediciones se sitúa en el contexto de perspectivas económicas y de los programas de screening (9). Desde su introducción en la practica clínica el PSA se ha medido como PSA total, incluyendo las formas: ligada y la no ligada a proteínas. En 1990 se describe la existencia de al menos dos diferentes formas de PSA circulante (10, 11). Estas dos formas principales determinadas por enzimoimmunoensayo son: PSA libre (no formando complejos) y PSA formando complejo con la a-1-antichymotrypsina; además, una parte todavía no determinada circula ligada a la a-2- macroglobulina (12). En la mayoría de las muestras séricas, sin embargo, el PSA libre y el unido a la a-1- antichymotrypsina constituye mas del 95% del PSA total medido en suero (13). En la actualidad otras formas moleculares de PSA han sido identificadas aunque su utilidad en la practica clínica esta todavía por determinar. En el cáncer de próstata la mayor parte del PSA circula en forma ligada mientras que sólo una pequeña parte lo hace en forma de libre (10). Se ha postulado que la determinación del PSA libre ayudaría a reducir

3 UTILIDAD CLÍNICA DE LA RATIO PSA LIBRE / PSA TOTAL EN EL DIAGNÓSTICO PRECOZ DEL CÁNCER DE PRÓSTATA 335 el numero de resultados falsos positivos causados por la HBP cuando el test se aplica en forma de screening o para el diagnóstico precoz del cáncer de próstata (15, 16). En los últimos años el interés se ha centrado en el diagnóstico de los tumores de próstata órgano confinados y por tanto potencialmente curables; aunque hoy en día todavía persiste la controversia en cuanto a la rentabilidad de los programas de screening en masa, el diagnóstico precoz está plenamente indicado cuando la esperanza de vida es superior a 10 años (17). La probabilidad de tener cáncer de próstata aumenta a medida que disminuye el porcentaje de PSA libre (15, 16). Numerosos estudios han demostrado que el cálculo del porcentaje de PSA libre aumenta la fiabilidad de detección del cáncer de próstata cuando los niveles séricos de PSA total están discretamente elevados (15, 16, 18). Sin embargo, y en la misma población otros estudios sólamente han demostrado ventajas mínimas cuando el PSA sérico total se encuentra entre 10 y 20 ng/ (19, 20). La densidad del PSA o ratio de PSA total / volumen próstatico (en cc) basa su utilidad en el principio de que el cáncer de próstata produce y libera a la circulación más PSA por unidad de volumen que el tejido hiperplásico benigno. Cuando se utiliza este índice a niveles de corte de 0,15, la detección de cáncer parece mejorar en aquel grupo de pacientes con PSA total entre 4 y 10 ng/ (21, 22). Actualmente la mayoría de los cánceres curables se detectan por niveles de PSA en el rango 4-10 ng/ (23). Sin embargo, en esta población solamente un 22-27% de las biopsias son positivas (15). Por lo tanto, el numero de biopsias necesarias para detectar un cáncer es elevado y en consecuencia la rentabilidad de la biopsia en ese rango de PSA baja. OBJETIVOS - Determinar la utilidad clínica de la ratio PSA L/ T en pacientes con PSA sérico total entre 4 y 10 ng/ml, en términos de ahorro biópsico. - Establecer si existen diferencias en la ratio PSA L/T entre los pacientes portadores de HBP y los portadores de cáncer. - Comparar la utilidad de la densidad del PSA y de la ratio PSA L/T en el diagnóstico precoz del cáncer de próstata. PACIENTES Y MÉTODO En 1996 se inició en nuestro hospital un estudio prospectivo para valorar la utilidad de la ratio PSA L/ T en el diagnóstico precoz del cáncer de próstata. Los sujetos estudiados pertenecían a un área sanitaria rural ( habitantes) y fueron remitidos a consulta por Atención Primaria. Los sujetos de estudio consistieron en 61 pacientes sucesivos que consultaban por síntomas obstructivos de baja intensidad y niveles de PSA sérico total entre 4 y 10 ng/ml (grupo 1) y 42 pacientes sucesivos con obstrucción objetivada mediante flujometría y con diagnóstico anatomopatológico de Hiperplasia Benigna de la Próstata (BPH) tras resección transuretral o adenomectomía retropúbica (grupo 2). El PSA total y el libre se determinó en ambos grupos antes, o después de tres semanas del tacto rectal (TR). El volumen prostático se calculó según la fórmula de la elipse y mediante ecografía prostática transrectal (24). La densidad del PSA se calculó en todos los pacientes dividiendo las cifras de PSA total por el volumen prostático en cc. La técnica de determinación del PSA total y libre se validó determinándolo en 26 adultos sanos a los que se practicó vasectomía o circuncisión (grupo 3). A todos los sujetos portadores de PSA total entre 4 y 10 ng/ml se les practicó biopsia prostática ecodirigida (en sextante y de zonas sospechosas). Se calcularon sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivos y negativos para diferentes puntos de corte de la ratio PSA L/T y para la densidad del PSA, aplicando aquellos más frecuentes en la literatura. Determinación del PSA: el PSA total y el libre se determinaron mediante enzimoinmunoensayo de micropartículas (MEIA) con el kit AxSYM PSA (Abbott) inmediatamente tras la obtención de las muestras de suero. El control de calidad interna del test muestra un coeficiente de variación menor del 5%. Estudio estadístico: para análisis se utilizó el paquete estadístico SPSS/PC. Se realizó un primer análisis descriptivo de cada una de las variables mediante frecuencias (cualitativas) y de medidas descriptivas (cuantitativas). Para las comparaciones se utilizó el test "t de Student" para muestras independientes. Para la comparación de varianzas se aplicó el test "f de Snedecor".

4 336 Mª.P. LAGUNA PES, C. GUINDA SEVILLANO, A. ZAZO ROMOJARO Y COLS. RESULTADOS La edad media de los pacientes con PSA entre 4 y 10 ng/ml fue de 67,67 (± 5,74) años y de los pacientes operados por HBP fue de 68,33 (± 7,01) años. Ninguno de los pacientes era portador de sonda uretrovesical a permanencia, de infección urinaria o de litiasis vesical. TABLA I COMPARACIÓN DE PSA Y DE LA RATIO PSA L/T PARA LOS TRES GRUPOS Y DE LA DENSIDAD DEL PSA PARA LOS GRUPOS 1 Y 2 Sin embargo en todos los pacientes sometidos a intervención existía obstrucción en la uroflujometría. La edad media del grupo control fue de 37,19 (± 9,35) años. En este grupo no se practicaron ni tacto rectal ni ecografía prostática. El volumen prostático medio calculado por ultrasonografía fue de 55,24 cc para los pacientes el grupo 1 y de 47,18 cc para los pacientes del grupo 2. No existían diferencias significativas entre los dos grupos en términos de volumen prostático (p = 0,17). En el grupo 2 el peso medio extraído fue de 31,3 gr. Los niveles séricos medios del PSA total, del PSA libre, de la ratio L/T así como la densidad del PSA para los grupos 1 y 2 se reflejan en la Tabla I. No existen diferencias estadísticamente significativas entre los grupos 1 y 2 en lo que respecta al PSA libre y total. Sin embargo, la ratio PSAL/T y la densidad del PSA son significativamente diferentes para ambos grupos (p< 0,000). Tal y como se esperaba, la diferencia en los niveles séricos medios de PSA libre y total así como para la ratio PSA L/T son altamente significativas en el grupo 3 al compararlo con cualquiera de los otros dos (p< 0,000). Pacientes con PSA total entre 4 y 10.ng/ml TABLA II COMPARACIÓN DE LOS DIFERENTES PARÁMETROS Y MEDICIONES DEL PSA EN EL GRUPO DE PACIENTES CON VALORES SÉRICOS DE PSA TOTAL ENTRE 4 Y 10 NG/ML (VALORES MEDIOS) En el grupo de pacientes con PSA total entre 4 y 10 ng/ml, 20 pacientes (32,8 %) presentaban evidencia de Cáncer en la biopsia. No existen diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes con biopsia positiva y aquellos con biopsia negativa en el volumen prostático y en el nivel sérico de PSA. Tampoco se objetivaron diferencias significativas en la ratio PSA L/T ni en la densidad del PSA (Tabla II). Se calcularon sensibilidad, especificidad y los Valores Predictivos Positivo (VPP) y Negativo (VPN) para cuatro umbrales diferentes de la ratio PSA L/T: 12%, 15%, 20% y 24% (Tabla III) y para otros cuatro umbrales de densidad del PSA: 0,15, 0,20, 0,25 y 0,30 (Tabla IV). La comparación entre la densidad del PSA y la ratio del PSA aunque posible no se efectuó por su escaso valor estadístico (muestra pequeña). La aplicación de diferentes umbrales para el PSA L/ T demuestra que: Cuando se aplica un corte de 0,12 como límite superior para biopsia, se pierden 63% de los cánceres.

5 UTILIDAD CLÍNICA DE LA RATIO PSA LIBRE / PSA TOTAL EN EL DIAGNÓSTICO PRECOZ DEL CÁNCER DE PRÓSTATA 337 TABLA III SENSIBILIDAD, ESPECIFICIDAD, VPP Y VPN PARA DIFERENTES PUNTOS DE CORTE DE LA RATIO PSA L/T Cuando se aplica un corte de 0,15 como umbral biópsico se pierden 45% de los cánceres Cuando se aplica un corte de 0,20 como umbral para biopsia, se pierden un 25% de los cánceres Cuando se aplican 0,25 o 0,30 como umbrales biópsicos solo se pierde un caso de cáncer (5,2%) con un ahorro biópsico del 14,7% y del 9,8% respectivamente. Tacto Rectal El tacto rectal fue normal en todos los pacientes sometidos a cirugía desobstructiva. En el grupo de pacientes con PSA sérico total entre 4 y 10 ng/ml el tacto rectal fue sospechoso en 13 pacientes. De los 20 con biopsia positiva, 8 (40 %) presentaban tacto rectal sospechoso. De los 41 restantes solo 12% presentaban tacto rectal sospechoso. TABLA IV SENSIBILIDAD, ESPECIFICIDAD, VPP Y VPN PARA DIFERENTES PUNTOS DE CORTE DE LA DENSIDAD DEL PSA Cuando se aplica un corte de 0,15 como límite superior para biopsia se pierden 31,6% de los cánceres. Cuando se aplica un corte de 0,20 como límite superior para biopsia se pierde un 10,5% de los cánceres aunque se ahorra un 14,7% de biopsias, y Cuando se aplica un corte de 0,24 como límite superior para biopsia se pierden 5,2 % de los cánceres con un ahorro biópsico del 9,8%. La aplicación de diferentes umbrales de corte para la densidad del PSA demuestra que: DISCUSIÓN Las principales incógnitas relacionadas con los diversos índices y medidas del PSA son: Es posible establecer una diferencia clara entre la HBP o la no evidencia de cáncer y el cáncer mediante el uso clínico de la ratio PSA L/T o de la densidad del PSA? Se ha publicado que la ratio PSA L/ T difiere significativamente entre enfermedad prostática benigna y maligna (20). En nuestro estudio existe una diferencia significativa en el PSA libre y en la ratio PSA L/T entre el grupo de pacientes con confirmación antomopatológica de HBP y aquellos con niveles séricos de PSA en la "zona gris" (PSA total entre 4 y 10 ng/ml). Dado que el volumen prostático es igual para ambos grupos y que no existen diferencias significativas en los niveles séricos medios de PSA total, dicha diferencia se establece a partir de menores porcentajes de PSA libre para el grupo con PSA total entre 4 y 10 ng/ml. Se ha sugerido que el porcentaje de PSA libre es menor en los pacientes con cáncer (15-17) y este hecho se confirma en nuestro estudio reflejando la diferencia de ratio de PSAL/T entre los dos grupos el hecho de que los cánceres se encuentran en el grupo de PSA total entre 4 y 10 ng/ml y que actúan disminuyendo globalmente la cifra media de PSA libre. Catalona

6 338 Mª.P. LAGUNA PES, C. GUINDA SEVILLANO, A. ZAZO ROMOJARO Y COLS. encuentra diferencias en el nivel medio de PSA sérico entre los cánceres y la HBP confirmada mediante tres sets de biopsias; dicha diferencia es máxima en los cánceres con glándulas pequeñas (15) También la densidad del PSA difiere significativamente entre los dos grupos, reproduciendo los valores medios los reflejados en la literatura (25). Sin embargo, el gran inconveniente de la densidad del PSA es su dependencia ultrasonográfica y la imposibilidad de determinar el porcentaje exacto de componente estromal y epitelial de la glándula (16). El análisis interno del grupo de pacientes con PSA sérico entre 4-10 ng/ml sin embargo, no muestra ninguna diferencia estadística entre el PSA, la densidad o el PSA libre, sugiriendo que en este grupo selectivo, que constituye por otra parte el grupo problema, ni la ratio ni la densidad son lo suficientemente fiables como para diferenciar el cáncer de próstata de la no evidencia de malignidad. Cual es la utilidad clínica de la densidad del PSA y de la ratio PSA L/T cuando los valores de PSA sérico se encuentran entre 4 y 10 ng/ml? Se sabe que en este rango de niveles séricos de PSA, aproximadamente tres de cada cuatro biopsias en sextante ecodirigidas es negativa (15, 17). Numerosos estudios sugieren que es en este rango donde el uso de la ratio PSA L/T tiene su mayor aplicación y subsequentemente su implementación va a incidir significativamente y de manera positiva en la especificidad (16, 26, 27). El porcentaje de PSA libre se usa para aumentar la sensibilidad en la detección del cáncer cuando el PSA es normal (por debajo de 4 ng/ ml) y para aumentar la especificidad cuando el PSA es elevado (2). El objetivo es reducir el numero de biopsias innecesarias o negativas a cáncer. Se ha sugerido que el uso del porcentaje de PSA libre consigue mantener niveles de sensibilidad entre mejorando la especificidad hasta un 19-64%. Los valores o umbrales de discriminación propuestos con más frecuencia en la literatura oscilan entre 14% y 28% (28.). En general y a pesar de los numerosos trabajos publicados en los últimos años, no existe consenso a la hora de determinar el punto de corte idóneo que permita mantener una sensibilidad alta y aumente la especificidad, ahorrando al mismo tiempo biopsias innecesarias. En nuestro estudio, la tasa de biopsias positivas en el grupo de pacientes con PSA total entre 4 y 10 ng/ ml es inusualmente alta, casi del 33%. Esta cifra, que refleja la realidad de una población seleccionada en el marco de un programa de diagnóstico precoz se obtiene solamente con una primera biopsia. El hecho conocido de que el 20% de los pacientes en este rango de PSA y con una primera biopsia negativa van a presentar evidencia de cáncer en la segunda biopsia (17, 29) convertiría a casi la mitad de nuestra población (grupo 1) en portadores reales de cáncer explicando las diferencias en las cifras de PSA libre cuando se comparan el grupo de HBP confirmada con el de portadores de PSA total entre 4 y 10 ng/ml Recientemente y basándose en un estudio multicéntrico y prospectivo, en que se demuestra que el numero de biopsias innecesarias puede reducirse en un 20% manteniendo una tasa de detección de cáncer del 95% (27), la FDA ha aprobado el uso de la ratio PSA L/T como test recomendado en la población de portadores de PSA entre 4 y 10 ng/ml. Para algunos autores (16) es incluso posible eliminar hasta un 29% de biopsias innecesarias en este rango de PSA total si se utiliza un punto clínico de corte del 20% o menos como indicador para la biopsia En un estudio de dos poblaciones diferentes el uso de la ratio PSA L/T en el rango del 6% al 10% como umbral resulta en una sensibilidad media del 31-33% para el diagnóstico de cáncer y una especificidad media para no detectar evidencia de malignidad del 93-81,8% para los estudios retrospectivo y prospectivo respectivamente (30). En suma y a pesar de que algún articulo demuestra mayor utilidad del PSA total que de la ratio l/t (19) o algún otro que solo consigue evidenciar ventajas marginales para la ratio en el rango de PSA total entre 15 y 20 ng/ ml (20), una reciente revisión de la literatura inglesa concluye que el porcentaje de PSA libre mejora la especificidad en la detección del cáncer de próstata en varones portadores de PSA total entre 4 y 10 ng/ ml (2). Sin embargo y aun ofertando clara superioridad sobre el PSA total, todavía esta por definir cual es el punto de corte apropiado que permita un ahorro racional de biopsias perdiendo solo un porcentaje bajo de cánceres. En este rango de PSA sérico, donde se encuentran la mayoría de los "cánceres curables" el

7 UTILIDAD CLÍNICA DE LA RATIO PSA LIBRE / PSA TOTAL EN EL DIAGNÓSTICO PRECOZ DEL CÁNCER DE PRÓSTATA 339 hecho de ahorrar biopsias debe estar perfectamente equilibrado con el numero de cánceres perdidos a diagnóstico. El objetivo será encontrar el punto de corte idóneo que alcance una sensibilidad alta y una especificidad aceptable. En nuestro estudio la aplicación de diferentes umbrales o puntos de corte como determinantes de la necesidad de biopsiar demuestra (con intervalo de confianza del 99%), que la mayoría de los cánceres pueden ser diagnosticados usando un punto de corte del 0,24, lo que representa un ahorro biópsico del 9,8% y la perdida de un solo caso de cáncer (5,2%). Lógicamente el uso de niveles de corte menores permite un mayor ahorro biópsico a costa de dejar sin diagnóstico a un inaceptable numero de cánceres. Bangma et al. en un estudio retrospectivo sobre su experiencia en el área de Rotterdam,encuentran que la ratio de 0,16 oferta una sensibilidad del 78% y una especificidad del 63%. La ratio de 0,22 oferta sensibilidad del 91% con especificidad del 36%. El análisis de las curvas ROC revela superioridad de la ratio sobre el PSA total y que además los resultados se incrementan positivamente cuando al PSA se le añade la presencia de tacto rectal anómalo Lamentablemente la muestra es pequeña en nuestro estudio y el numero de tactos rectales anómalos escaso no permitiendo un análisis multivariado. En el mismo estudio la comparación con la densidad del PSA revela igual eficacia identificando ambos métodos el 85% de los cánceres cuando se usan niveles de corte de 0,20 para la densidad del PSA D (31). A pesar de que el estudio comparativo de sensibilidad y especificidad de la densidad del PSA y de la ratio PSA L/T no se ha llevado a cabo debido a lo escaso de la muestra, una visión somera de los datos parece sugerir que en el grupo de pacientes con PSA sérico entre 4 y 10 ng/ml, la densidad del PSA puede ser tan útil como la ratio PSA L/T. El uso clínico de un punto de corte de 0,25 para la densidad del PSA permitiría un ahorro biópsico del 15% perdiéndose únicamente un 5% de cánceres. En este sentido el punto de corte es ligeramente superior al recomendado en la literatura (21,22) Todavía lejos de datos concluyentes, el uso clínico de valores umbrales para la indicación de biopsia en los portadores de PSA total en la "zona gris" dependerá a menudo de numerosas variables entre las que no es de menor importancia la evaluación clínica y de esperanza de vida del paciente LIMITACIONES DEL ESTUDIO Cuando se analizan los resultados deben tenerse en cuenta las siguientes limitaciones de nuestro estudio: - La ausencia de una segunda biopsia en el grupo portador de PSA entre 4 y 10 ng/ml puede alterar los resultados disminuyendo el numero total de pacientes positivos a cáncer. A pesar de que esa segunda biopsia se propuso a todos los pacientes cuando la ratio persistía baja después de tres meses de la primera biopsia negativa, la aceptación fue extremadamente baja en nuestro medio y el numero de segundas biopsias realizado anecdótico. Sin embargo, la realización de una sola biopsia es común a la mayoría de estudios, reproduciendo en ese aspecto nuestro estudio otros más importantes. - A pesar de ser prospectivo, la muestra estudiada es pequeña lo que confiere al estudio un valor limitado. El reclutamiento de pacientes continua independientemente de la valoración preliminar y al ritmo permitido por nuestra demanda asistencial. - La asunción de que todos los pacientes operados no tienen cáncer de próstata, puede influenciar los datos del grupo de pacientes operados y con diagnóstico anatomopatológico de HBP. A pesar de que la media de tejido resecado o extraído fue de 31 gr., esos gramos corresponderían a la zona de transición y sólo si se hubieran practicado biopsias sistemáticas de la zona periférica podría excluirse de manera absoluta la existencia de cáncer. Dichas biopsias se practicaron preoperatoriamente en 18 pacientes (por PSA total superior a 4 ng/ml) y fueron negativas en todos los casos. - El relativamente alto volumen de las próstatas en el grupo de pacientes con PSA total entre 4 y 10 ng/ ml puede interferir en los resultados puesto que se ha demostrado que la ratio de PSA L/T es mucho más fiable en próstatas pequeñas. CONCLUSIONES 1.- " A priori" y para valores medios iguales de PSA total y de volumen prostático, existen diferencias significativas en la ratio PSA L/T y la densidad del PSA entre los pacientes operados de próstata y con diagnóstico anatomopatológico de HBP y aquellos con PSA total en el rango 4-10 ng/ml. 2.- Sin embargo, en el grupo de pacientes con PSA

8 340 Mª.P. LAGUNA PES, C. GUINDA SEVILLANO, A. ZAZO ROMOJARO Y COLS. total sérico entre 4 y 10 ng/ml no encontramos ninguna diferencia significativa para PSA total, PSA libre, para la ratio o para la densidad del PSA entre los portadores de cáncer y aquellos sin evidencia de malignidad en la biopsia 3.- La ratio PSA L/T oferta su mejor rentabilidad clínica cuando se utiliza punto de corte de 0,24. Por debajo, aunque aumenta considerablemente la tasa de ahorro biópsico, el numero de cánceres no diagnosticado es inaceptablemente alto. 4.- La densidad del PSA oferta la mejor rentabilidad clínica a niveles de corte de 0,25, permitiendo un ahorro biópsico del 14,7%. AGRADECIMIENTOS A la Dra. Gemma Rodríguez que contribuyó desarrollando el estudio estadístico. BIBLIOGRAFÍA Y LECTURAS RECOMENDADAS (*lectura de interés y **lectura fundamental) *1. WANG, MC.; VALENZUELA, L.A.; MURPHY, G.P. y cols.: "Purification of a human prostate specific antigen." Invest. Urol., 17: 159, *2. POLASCIK, T.J.; OESTERLING, J.E.; PARTIN, A.W.: "Prostate specific antigen: a decade of discovery-what we have learned and where we are going." J. Urol., 162: 293, *3. PARTIN, A.W.; CARTER, H.B.; CHAN, D.W. y cols.: "Prostate specific antigen in the staging of localized prostate cancer: influence of tumor differentiation, tumor volume and benign hyperplasia." J. Urol., 143: 747, **4. BENSON, M.H.; WHANG, I.S.; PANTUCK, A. y cols.: "Prostate specific antigen density: a means of distinguishing benign prostatic hypertrophy and prostate cancer." J. Urol., 147: 815, **5. OESTERLING, J.E.; JACOBSEN, S.J.; CHUTE, C.G. y cols.: "Serum prostate-specific antigen in a communitybased population of healthy men: establishment of agespecific reference ranges". JAMA, 270: 860, CARTER, H.B.; PEARSON, J.D.; METTER, J. y cols.: "Longitudinal evaluation of prostate-specific antigen levels in men with and without prostate diseases." JAMA, 267: 2215, BABAIAN, R.J.: "Current status of enhancing the detection of prostate cancer." Prostate, 31: 204, *8. ZLOTTA, A.R.; DJAVAN, B.; MARBERGER, M. y cols.: "Prostate specific antigen density of the transition zone: a new effective parameter for prostate cancer prediction." J. Urol., 157: 1315, *9. OAKLEY, N.: "Clinical implications of prostate-specific antigen (PSA)." Current Opinion in Urology, 8: 401, *10. STENMAN, U.H.; LEINONEN, J.; ALFTHAN, H. y cols.: "A complex between prostate-specific antigen and α-1-antichymotrypsin is the major form of prostatespecific antigen in serum of patients with prostate cancer: assay of the complex improves clinical sensitivity for cancer." Cancer Res., 51: 222, **11. LILJA, H.; CHRISTENSSON, A.; DAHLEN, U. y cols.: "Prostate specific antigen in serum occurs predominantly in complex with α-1-antichymotrypsin." Clin. Chem., 37: 1618, CHRISTENSSON, A.; LILJA, H.: " Complex formation between protein C inhibitor and prostate-specific antigen in vitro and in human semen." Eur. J. Biochem., 220: 45, *13. SOKOLL, L.J.; CHAN, D.W.: "Total, free and complexed PSA: analysis and clinical utility." J. Clin. Ligand Assay, 21: 171, RITTENHOUSE, H.G.; FINLAY, J.A.; MIKOLAJCZYK, S.D. y cols.: "Human kallikrein 2 (hk2) and prostate specific antigen (PSA): two closely related, but distinct, kallikreins in the prostate." Crit. Rev. Clin. Lab. Sci., 53: 275, **15. CATALONA, W.J.; SMITH, D.S.; WOLFERT, R.L. y cols.: "Evaluation of percentage of free serum PSA to improve specificity of prostate cancer screening." JAMA, 274: 1214, 1995 **16. PARTIN, A.W.; CATALONA,W.J.; SOUTHWICK, P.C. y cols.: "Analysis of percent free prostate-specific antigen (PSA) for prostate cancer detection: influence of total PSA, prostate volume and age." Urol., 48: 55, *17. CATALONA, W.J.; RICHIE, J.P.; AHMANN, F.R. y cols.: "Comparison of digital rectal examination and serum prostate specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical trial of 6,630 men." J. Urol., 151: 1283, *18. VASHI, A.R.; WOJNO, K.J.; HENDRICKS, W. y cols.: "Determination of the reflex-range and appropriate cutpoints for percent free prostate specific antigen in 413 men referred for prostatic evaluation using the AxSYM system." Urology, 49: 19, MASTERS, J.G.; KEEGAN, P.E.; HIDRETH, A.J. y cols.: "Free/total PSA serum prostate-specific antigen ratio: how helpful is it in detecting prostate cancer." B.J.U. International, 81: 419, COLLINS, G.N.; ALEXANDROU, K.; WYNN-DAVIES, A. y cols.: "Free prostate-specific antigen "in the field": a useful adjunct to standard clinical practice". B.J.U. International, 83: 1000, *21. SEAMAN, E.; WHANG, I.S.; OLSSON, C.A. y cols.: "PSA density (PSAD): role in patient evaluation and management." Urol. Clin. North Am., 20: 653, *22. BAZINET, M.; MESHREF, A.A.; TRUDEL, C. y cols.: "Prospective evaluation of prostate specific antigen density and systematic biopsies for early detection of prostatic carcinoma." Urology, 43: 44, PERROTTI, M.; FARHANG, R.; RUSSO, P. y cols.:

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