ABETALIPOPROTEINEIMA. Presentación de dos casos. Marin Barroso, Evelyn Moreira, Cristian

Transcripción

1 ABETALIPOPROTEINEIMA Presentación de dos casos Marin Barroso, Evelyn Moreira, Cristian

2 Abetalipoproteinemia Es un trastorno metabólico Autosómico Recesivo Es el resultado de mutaciones en el gen que codifica la subunidad grande de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (MTP) Se han identificado 33 mutaciones en este gen en 43 pacientes con ABL.

3 Abetalipoproteinemia Se caracteriza por: 1. Mala absorción de grasas 2. Acantositosis 3. Hipocolesterolemia 4. Retinosis pigmentaria atípica 5. Coagulopatías 6. Neuropatía de columna posterior 7. Miopatía

4 Abetalipoproteinemia Bassen y Kornzweig Asociacion de acantositosis con retinitis pigmentosa atípica y ataxia Jampel y Falls Valores bajos de colesterol sérico Salt Ausencia de beta-lipoproteínas séricas El fundamental defecto bioquímico fue la completa ausencia de apolipoproteína B y lipoproteínas plasmáticas que contenían apo-b, (quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad o VLDL, y lipoproteínas de baja densidad LDL)

5 Abetalipoproteinemia Se cree que el defecto es en el proceso posttraduccional y en la secreción de la apo-b Deficiencia en la actividad de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomal Se clono y secuencio la región del cromosoma 4q22-24 que codifica la subunidad grande de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomal

6 Proteína de transferencia de triglicéridos microsomal La MTP actúa como chaperona que facilita la transferencia de lípidos unidos a la apo-b La MTP forma un heterodímero en RE con la proteína disulfuro isomerasa (PDI), enzima ubicua. La MTP esta constituida por 3 dominios estructurales: Un N-terminal β-barril Media la interacción con el N- terminal de la apo-b Un medio α-hélice Media la interacción con PDI y apo-b Un dominio C-terminal Media la actividad catalítica de fusión de lípidos y de transferencia del MTP

7 Presentación de Casos Se describen la evolución clínica de 2 pacientes, ambos en la actualidad en la 5ta década de la vida, que fueron diagnosticados con ABL cuando eran niños y fueron tratados con altas dosis orales de vitaminas solubles en grasas en las ultimas 3 décadas

8 Caso 1 Mujer de 46 años del Norte de Europa A los 11 años se le diagnostico ABL presentó ptosis derecha y acantositosis en frotis de sangre periférica. En la infancia presento diarrea que se elimino con una dieta restringida en grasas 9 años después del diagnóstico comenzó a consumir altas dosis de vitaminas orales solubles en grasas. En la adolescencia presento ataxia y paresteasis En 1999, se detecto la mutación homocigota en el exón 13 de MTP por delesión de un solo nucleótido

9 Caso1 A los 34 años dio a luz un bebé sano de sexo masculino Después del parto desarrollo una ulcera en la córnea derecha Se realizo un trasplante de cornea y fallo No fue capaz de lograr un segundo embarazo Sus padres eran primos hermanos Tiene dos hermanas con el Síndrome de ALPORT No había antecedentes de familiares con ABL

10 Caso 1 Su medicación incluyó: Vitamina K 10mg dos veces por semana Calcitriol 0,25 mg al día β caroteno UI diarias Vitamina A UI diarias Vitamina E 400 UI diarias Vitamina B6 Vitamina B12 Calcio Magnesio Gotas para los ojos

11 Caso 1 Examen físico Peso: 56,6 Kg Leve ictericia escleral bilateral Disminución de la agudeza visual del lado derecho Prueba de Romberg positiva, sin dismetría ni disdiadococinesia Disminución de la sensación de vibración en los miembros superiores e inferiores

12 Caso 1 Examen físico Disminución del sentido de la posición de las extremidades inferiores Sensación de dolor normal Tono muscular normal Disminución del poder de los grandes músculos y los reflejos de la rodilla Signo de Babinski negativo Examen cardiovascular normal

13 Caso 1 Evaluación de laboratorio Recuento normal de glóbulos blancos Concentración de hemoglobina normal Leve aumento de los reticulositos 112x10 9 /L (Normal x10 9 /L) Acantositosis Vitamina D y Ca normales Vitamina E baja - < 5 mmol/l (normal: mmol/l)

14 Caso 1 Evaluación de laboratorio Tiempo de protrombina normal. Bilirrubina total levemente aumentada 27,7 mmol/l (normal: 3,4 17,1 mmol/l) Bilirrubina directa, transaminasas sericas, gammaglutamil transferasa y albúmina son normales. Creatina fosfoquinasa, se elevo 211mmol/L (normal: 26 a 140 mmol/l) La tirotrophina, progesterona, 17-OH progesterona Normales.

15 Caso 2 Un joven que en la infancia presentaba diarrea. A los 11 años de edad, los análisis de sangre revelaron acantositosis, con colesterol y triglicéridos en plasma indetectables, se le diagnostica ABL Se le aconsejo consumir vitaminas orales: Vitamina A UI por día Vitamina D UI por día Vitamina K 5mg por día

16 Caso 2 A los 16 años experimenta debilidad generalizada y trastornos en el equilibrio Músculos reducidos y débiles Disartria leve Reducción de la sensibilidad al tacto suave con perdida de la propiosepcion y el sentido de la vibración Disdiadocosinesia en miembros superiores e inferiores Ataxia Signo de Romberg positivo

17 Caso 2 Se observa marcada reducción de las grandes fibras mielínicas Creatina fosfoquinasa plasmatica aumentada 314 UI/L (normal: <45 IU/L) Trigliceridos y colesterol disminuidos (1,8 mmol/l [normal 5,2] y <0,1 mmmol/l [normal 1,3] respectivamente) VLDL y LDL ausentes Deficiencia de Vitamina E

18 Caso 2 A los 47 años el análisis molecular muestra que era heterocigota compuesta para la mutaciones patógenas conocidas c.2237g>a y c.2524 A>T Los resultados neurológicos mejoraron Disartria, masa muscular y fuerza normal Temblor y disdiadococinesia se habían disipado Podía correr Creatinina fosfoquinasa, β caroteno, y el tiempo de protrombina normales Vitamina E disminuida

19 Discusión El ABL es un trastorno raro, autosómico recesivo del metabolismo con múltiples manifestaciones Mala absorción de grasas, hipocolesterolemia, acantositosis, y deficiencia en suero de apob Retinitis pigmentosa, ataxia y miopatía Se informó hígado graso en 4 casos

20 Discusión El ABL se caracteriza por ausencia de lipoproteínas que contienen apob. Hay un compromiso en la absorción de grasas y vitaminas liposolubles que llevan a un retraso en el crecimiento La deficiencia de la vitamina E se relaciona con la hiporeflexia la reducción de la propiosepción, de la sensación vibratoria, con la fuerza muscular y ataxia

21 Discusión Se observó la eficiencia a corto plazo de altas dosis de suplementos vitamínicos por vía oral y a ultra largo plazo con elevadas dosis de vitamina E por vía oral se asocia a la detención de las complicaciones neurológicas Hay niveles séricos bajos de las vitaminas liposolubles porque el trasporte y la entrega en los tejidos depende exclusivamente (vitamina E y β caroteno) o en parte (vitamina A, D y K) de la síntesis y secreción de las lipoproteínas que contienen apob

22 Discusión Manifestaciones Gastrointestinales diarrea durante la infancia, y se agrava con dietas ricas en grasas Sangrado gastrointestinal por deficiencia de vitamina K Manifestaciones hepáticas, niveles séricos elevados de transaminasas con hepatomegalia por la esteatosis hepática Cirrosis en algunos casos

23 Discusión Manifestaciones hematológicas: Acantositosis Tasas bajas de eritrosedimentación Anemia por deficiencia de hierro, acido fólico y otros nutrientes Hemolisis por la hidroperoxidación de ácidos grasos Elevado tiempo de protrombina por deficiencia de Vitamina K

24 Discusión Manifestaciones neurológicas Se ven afectados SNC y SNP Desmielinización En el tratamiento precoz (antes de los 16 meses) con vitamina E previenen la disfunción neurológicas Afectación muscular, tanto estriado y liso. La etiología de la miopatía no esta clara la miositis esta relacionada con el deposito de pigmento ceroide La debilidad muscular es por la deficiencia de vitamina E y neuropatías Muerte por cardiomiopatía e insuficiencia respiratoria

25 Discusión Implicación oftálmica Degeneración de la pigmentación de la retina Perdida de la visión nocturna y perdida de la visión del color, y en ultima instancia perdida total de la visión Retinitis pigmentosa Suplementos combinados con vitamina A y E atenuó notablemente la degeneración de la retina

26 Discusión Otras anomalías Oftalmoplejia Anisocoria Nistagmos Estrabismo Ptosis Ulcera corneal unilateral

27 Discusión Manifestaciones en Sistema Reproductor mínimas por que el HDL es suficiente para la síntesis y secreción de las hormonas esteroidales(esteroides sexuales) Baja tasa de fecundidad por la hipocolesterolemia

28 Tratamiento y seguimiento Modificación de la dieta Altas dosis de vitaminas liposolubles Vitamina E oral (2400 a UI) Se determina por aspiración con aguja en tejido adiposo Mejorías en síntomas neurológicos y una posible protección de patología neurológica en diagnóstico precoz Se utiliza para vigilar el cumplimiento y la adecuación de la terapia

29 Tratamiento y seguimiento Altas dosis de vitamina A ( UI/Kg/días) Se mide a partir de caroteno en suero Puede ser toxica en exceso produciendo edema de papila y puede ser teratogenica

30 Tratamiento y seguimiento Vitamina D (1000 mg/día) Por déficit de vitamina D, de calcio ionizado sérico y por anomalías óseas Vitamina K (5 mg/días) Por coagulación y eritrosedimentación anormal Sangrado gastrointestinal

31 Conclusión El ABL ha llamado la atención sobre la importancia en la generación y secreción de las lipoproteínas que contienen apo-b La esperanza de vida sin tratamiento puede que se reduzca El tratamiento actual es la combinación de vitamina A y E que reduce la gravedad de las neuropatías y las retinopatías disminuyendo la morbilidad y la mortalidad temprana la terapia de vitaminas por si sola no es suficiente para controlar completamente o curar la enfermedad