CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS Y GENOTIPO APO E EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

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1 UNIVERSITAT ROVIRA I VIRGILI FACULTAT DE MEDICINA TESIS DOCTORAL CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS Y GENOTIPO APO E EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER MARÍA PILAR MARTÍNEZ HERAS LICENCIADA EN MEDICINA Y CIRUGIA DICIEMBRE DE 2008

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3 UNIVERSITAT ROVIRA I VIRGILI Departament de Medicina i Cirurgia Dr. Lluís Masana i Marín, Catedrático de Medicina de la Facultat de Medicina i Cirurgia de la Universidad Rovira i Virgili Como director del trabajo de Tesis Doctoral presentado por Dña. María Pilar Martínez Heras, titulado: Concentraciones plasmáticas y genotipo Apo E en la enfermedad de Alzheimer Expone que el trabajo de investigación que se presenta reúne los requisitos necesarios para optar al título de Doctor. Por lo anterior, se emite el presente informe favorable. Fdo: Lluís Masana i Marín Reus, diciembre de 2008.

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5 A mis padres y a mi marido que me han apoyado en todo momento. A mis niñas.

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7 AGRADECIMIENTOS Al Dr. Masana, director de esta tesis, por su confianza en mí desde el inicio de este estudio, y por mostrarse cercano a pesar de la distancia que nos separaba durante su realización. Al Dr. Velilla, por su interés inagotable y por su generosidad, por enseñarme cada día con su profesionalidad y compañerismo. Al personal de los laboratorios del Hospital Sant Joan de Reus y de la Facultat de Medicina, por su ayuda en el procesamiento de las muestras. A Félix San Emeterio, mi marido, que ha sido apoyo y ayuda constante, por soportar periodos de trabajo intenso y por mostrar preocupación e interés en el trabajo que realizo. A Luis Javier Martínez Heras, que siempre ha estado dispuesto a ayudarme y colaborar con sus conocimientos y su tiempo. A los enfermos de Alzheimer, a sus familias y las personas que se ofrecieron a participar como controles. Ellos han permitido realizar este estudio y me han mostrado la cara más amable de una dura realidad.

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9 ÍNDICE

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11 I. INTRODUCCION 1 1. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Descripción y aproximación diagnóstica Epidemiología y prevalencia en Europa Factores predisponentes Edad Historia familiar y genética Razas y etnias Sexo Nivel educativo Traumatismo craneal Acido fólico y homocisteína Aterosclerosis Insuficiencia cardiaca e hipertensión arterial Dieta y colesterol Obesidad Diabetes Tabaquismo Depresión Fármacos AINE Terapia sustitutiva de estrógenos Antihipertensivos Hipolipemiantes Exposición ambiental Patogenia Factores genéticos Genes causantes Gen de susceptibilidad Otros genes relacionados Hallazgos microscópicos Ovillos neurofibrilares y proteína tau (τ) Depósitos amiloides y amiloide Aβ Hipótesis de la cascada de amiloide Hipótesis neurovascular y Aβ Degeneración neuronal Papel de Apo E en la patogenia de EA APO E Descripción Lipoproteínas y apolipoproteínas Características estructurales: interacción de dominios y formación de molten globuline Funciones de Apo E Apo E y transporte de lípidos Apo E y neuropatología Neuropatología de Apo E4 y β-amiloide Neuropatología de Apo E4 independiente de β-amiloide Diferencias estructurales y funcionales básicas Metabolismo Síntesis de Apo E Secreción de Apo E Transporte de lípidos Transporte de lípidos exógenos Transporte de lípidos de origen hepático (vía endógena) Transporte reverso de colesterol Degradación de Apo E Apo E y enfermedad cardiovascular APO E Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Genotipo Concentraciones plasmáticas en LCR Concentraciones plasmáticas de lípidos según genotipo Apo E Concentraciones plasmáticas de Apo E según genotipo Apo E Concentraciones plasmáticas de Apo E en EA Concentraciones de Apo E en LCR Otros biomarcadores de EA en LCR Proteína tau total ( t-tau) β-amiloide 1-42 (Aβ 1-42) 71

12 Tau hiperfosforilada Anticuerpos β-amiloide 72 II. OBJETIVOS E HIPÓTESIS Hipótesis Objetivos Objetivo principal Objetivos secundarios 75 III. PACIENTES, MATERIAL Y MÉTODOS PACIENTES Grupo de pacientes con EA Criterios de inclusión Criterios de exclusión Grupo de pacientes control Criterios de inclusión y exclusión MATERIAL Variables analizadas Ficha de recogida de datos Muestras biológicas MÉTODOS Procedencia de los pacientes Fuentes de información Determinaciones de laboratorio Determinación de concentraciones séricas de Apo E Determinación de resto de parámetros Estudio genético Análisis estadístico Estadística descriptiva Relación entre variables Análisis bivariante Análisis multivariante Programa estadístico Anexos 88 Anexo 1. Mini- examen cognoscitivo. 88 Anexo 2. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, fourth edition. DSM 89 Anexo 3. Criterios para el diagnóstico clínico de la enfermedad de Alzheimer. 91 Anexo 4. NINCDS-ADRDA ICD-10 (The international classification of diseases and related health problems, décima edición) 93 Anexo 5. Escala modificada de isquemia. 94 Anexo 6. Estudio Apoeurope 94 IV. RESULTADOS CARACTERÍSTICAS GENERALES DE NUESTROS PACIENTES Distribución edad-sexo Procedencia de los pacientes y fuentes de información Estado civil, situación de dependencia y variación del peso Parámetros neurológicos Síntomas clínicos y MEC Escala modificada de isquemia Neuroimágen Cronología de EA Comorbilidad no asociada a EA Infección Cáncer FACTORES CLÍNICOS ASOCIADOS A LA EA Epidemiológicos Sexo Nivel educacional Historia familiar de demencia Enfermedades y procesos Traumatismo craneal Hipotiroidismo 131

13 Depresión Aterosclerosis Tratamientos farmacológicos Estatinas AINES Hipotensores Otros tratamientos Exposición al tabaco Tabaquismo en casos y controles Tabaquismo en hombres y mujeres Tabaquismo por grupos de edad Tabaquismo y edad de inicio de Alzheimer Tabaquismo y Alzheimer precoz Tabaquismo y puntuación MEC FACTORES BIOLÓGICOS Vitamina B12 plasmática Folato sérico Folato eritrocitario PCR Colesterol total Colesterol HDL Triglicéridos Concentraciones plasmáticas de Apo E Asociaciones de Apo E plasmática con otros parámetros biológicos Apo E plasmática, manifestaciones neurológicas y puntuación MEC Parámetros biológicos en casos y controles Parámetros biológicos por sexos Parámetros biológicos por edad GENOTIPO APO E Genotipos de Apo E en el grupo control Genotipos de Apo E en EA Genotipos de Apo E en casos y controles Genotipos de Apo E y concentraciones plasmáticas de Apo E Genotipo Apo E2 y concentraciones plasmáticas de Apo E Genotipo Apo E3 y concentraciones plasmáticas de Apo E Genotipo Apo E4 y concentraciones plasmáticas de Apo E Genotipo Apo E y concentraciones plasmáticas de Apo E Genotipo Apo E y concentraciones plasmáticas de Apo E en casos y controles Genotipo E2: asociaciones clínico-biológicas Genotipo E2 y síntomas neurológicos Genotipo E2 y MEC Genotipo E2 y cronología de EA Genotipo E2 y enfermedad vascular Genotipo E2 y parámetros biológicos Genotipo E2 y parámetros lipídicos Genotipo E3: asociaciones clínico-biológicas Genotipo E3 y síntomas neurológicos Genotipo E3 y MEC Genotipo E3 y cronología de EA Genotipo E3 y enfermedad vascular Genotipo E3 y parámetros biológicos Genotipo E3 y parámetros lipídicos Genotipo E4: asociaciones clínico-biológicas Genotipo E4 y síntomas neurológicos Genotipo E4 y MEC Genotipo E4 y cronología de EA Genotipo E4 y enfermedad vascular Genotipo E4 y parámetros biológicos Genotipo E4 y parámetros lipídicos Genotipos Apo E y parámetros biológicos Genotipos Apo E y parámetros lipídicos AMPLIACIÓN DEL ESTUDIO Análisis multivariante de los factores asociados a EA Modelo multivariante de las concentraciones plasmáticas de Apo E Modelo multivariante de edad de inicio de EA Modelo multivariante de la EA precoz 211

14 V. DISCUSIÓN INTRODUCCIÓN METODOLOGÍA EMPLEADA RESULTADOS Aspectos epidemiólogos Datos demográficos Factores de riesgo Factores clínicos Exposición al tabaco Uso de fármacos Comorbilidad Parámetros neurológicos Metabolismo lipídico Metabolismo lipídico en EA y controles Metabolismo lipídico y genotipos Apo E Aterosclerosis Genotipos Apo E Genotipos Apo E en EA y controles Genotipos y concentraciones plasmáticas de Apo E Concentraciones plasmáticas de Apo E Concentraciones plasmáticas de Apo E y EA Concentraciones de Apo E plasmáticas y en LCR 247 VI. CONCLUSIONES 251 VII. BIBLIOGRAFÍA 255