Hepatitis Virales: prevención, diagnóstico y tratamiento

Transcripción

1 Hepatitis Virales: prevención, diagnóstico y tratamiento Dra Margarita Ramonet Médica Pediatra, Hepatóloga Secretaria General de ALAPE Miembro integrante del Programa Nacional de Hepatitis Virales. Ministerio de Salud y Ambiente. Argentina Declaro que no existen conflictos de intereses

2 Porqué se considera a las Hepatitis Virales como un verdadero problema mundial? Por el número de personas infectadas Por la morbi-mortalidad Por la gran demanda de recursos médicos y económicos que requieren su diagnóstico, tratamiento y prevención

3 Conceptos Claves El desarrollo del tracto hepatobiliar: inmadurez Los niños presentan enfermedades específicas, como la Hepatitis Neonatal y Atresia Biliar. En Hepatitis Virales (A, B, C) existen aspectos únicos y relevantes. La preocupación principal es el manejo adecuado del crecimiento y desarrollo, en esta etapa de la vida. Existe un amplio espectro de Enfermedades hepáticas crónicas: HAI, cirrosis, Colestasis familiares, etc Balistreri W, AASLD 03

4 En el período neonatal: múltiples etiologías Todo lactante de más de 2 semanas de vida, con ictericia: Historia clínica perinatal detallada Bilirrubina total y directa ALT/ AST/ F.Alcalina / GT T.Protrombina/ Proteinograma/ Hemograma Glucemia/ Cuerpos reductores en orina Observación del color de las deposiciones Ictericia /Hepato-esplenomegalia/Ascitis Vómitos

5 Anictérica Inaparente Ictérica Colestática Prolongada Recaída Hepatitis Aguda A Complicaciones Extrahepáticas Piel Hematológicas Renales Pancreáticas Neurológicas Autoimmunidad Hepatitis Autoinmune Insuficiencia Hepática Aguda Hepatitis Fulminante

6 El laboratorio en las Hepatitis Virales Marcador de injuria hepática: AST / ALT Marcadores de flujo biliar: Bilirrubina total /directa Fosfatasa Alcalina/ GGT Medida de función hepática: Albúmina T. Protrombina (INR) F. de coagulación (V)

7 CARACTERISTICAS GENERALES DE LA HAV Transmisión: Mortalidad: Cronicidad: Secuelas: Fecal - oral Baja No No Control: Medidas sanitario ambientales Inmunoglobulina Vacuna Hepatitis A

8 DIAGNÓSTICO SEROLÓGICO IgM- anti HAV Infección reciente Valor diagnóstico IgG- anti HAV Infección pasada Valor epidemiológico y pre- vacunación

9 FASES DE LA INFECCION HAV INCUBACION SINTOMATICO CONVALESCENCIA viremia excreción fecal anorexia, malestar fiebre, cefalea ictericia ALT IgM anti HAV IgG anti HAV Infección HAV Semanas

10 INFECCION HAV EN POBLACION PEDIATRICA EN ARGENTINA Tucumán 81,4% n: 3699 San Justo 57,8% E: 1-10 años Rosario 46,5% Trelew 41,9% Ciudad BsAs 29,4% Tasa total: 51,5% Gonzalez J y col. Acta Gastroent Latinoamer, `97

11 Buenos Aires

12 HEPATITIS VIRAL AGUDA Diagnóstico y seguimiento (n:4226) Período INCIDENCIA DE HALLAZGOS CLINICOS EN HEPATITIS A EN UNA POBLACION DE 4226 NIÑOS Síntomas Niños 1-10 años (%) Náusea / Vómitos 70 Ictericia 78,4 Coluria 70 Diarrea 60 Dolor abdominal 60 Malestar / Fatiga 50 Fiebre 45 Anorexia 45 Mialgias 5 Ramonet M et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 31: 453A, 2000

13 HEPATITIS VIRAL AGUDA Diagnóstico y seguimiento (n=4226 Período Edad: 5,8 (1-18 a.) ETIOLOGIA HEPATITIS TIPICA HEPATITIS ATIPICA Hosp. Prof. A. Posadas Buenos Aires - Argentina

14 RECONOCIMIENTO PRECOZ DE LA FALLA HEPATICA FULMINANTE Anorexia persistente Ictericia progresiva Disminución del tamaño hepático, sin mejoría clínica Recaída de los síntomas iniciales Tiempo de Protrombina prolongado Disminución de la albúmina Pronunciada elevación de TGO o TGP Bilirrubina > 20 mg/dl Desarrollo de ascitis Aparición de alcalosis respiratoria Hipoglucemia Cambios neuropsiquiátricos y enlentecimiento del EEG Sokol, R. `95

15 Acute Liver Failure: Experience with 210 patients May 1982 to September 2002 n: 210 children Age (mean ± SD): 5,33 years (r: 12 m - 17,4 y) 87% < 10 years 63,5% < 5 years Sex (male / female): 107/103 Ciocca M, Ramonet M, et al, Arch Dis Child 2008;93:48-51

16 Acute Liver Failure: Experience with 210 patients 5/1982-9/2002 Age: 5.3 years ( y) 53% fem 87% < 10 y 32% 7% 61% Hep A Ind Others Ciocca M, Ramonet M et al. Arch Dis Child 2008

17 Hepatitis A in Argentina ( ) Vaccine 88.3% Year Source: National Ministry of Health

18 Conclusiones La Inmunización Universal para HAV en la infancia es : Sencilla y conveniente Infecciones asintomáticas: significativo número de casos no registrados Los niños juegan un rol importante en la transmisión del HAV Seguridad y alta eficacia de las vacunas disponibles

19 Conclusiones del Global Hepatitis A Meeting. Miami 07 HAV es una significativa causa de morbilidad mundial La mortalidad global es baja, pero casos de HF existen HAV es una de principales causas de Tx H, por FHA Faltan datos epidemiológicos en algunos países Es necesario incrementar al vigilancia y estandarizar la recolección de datos y definición de casos. Las mejoras sanitarias debieran complementarse con los Programas de Inmunización con HAV en países de intermedia endemicidad La mayoría de los análisis económicos de salud han demostrado que la vacunación en grupos de riesgo es costo-efectiva

20 Conclusiones del Global Hepatitis A Meeting. Miami 07 Se obtuvo Consenso sobre los pasos a seguir en la prevención del HAV, a nivel del país * Invertir en una segura vigilancia de datos, para documentar la carga de enfermedad, brotes, etc * Apoyo de las Políticas sanitarias * Análisis económico de las conductas de salud Fue reconocido que es urgente el control global del HAV, por el rol que ocupa la enfermedad Necesidades futuras * Revisión de la posición de OMS sobre HAV * Colocar HAV en Agenda internacional * Organizar el 2º Global HAV Meeting en 2010 en 2011

21 HBV MAGNITUD DEL PROBLEMA > 6000 millones 2000 millones > 350 millones Población general Personas con marcadores de infección HBV Portadores crónicos* - 57% Cirrosis; - 78% HCC Muerte / año * 20-40% infección perinatal. Viral Hepatitis, January, 2011

22 CARACTERISTICAS DE LA INFECCION HBV TRANSMISION: PERINATAL / PARENTERAL SEXUAL / HORIZONTAL MORTALIDAD: ALTA EN PORTADORES CRONICIDAD: SI RN = 90%; ADULTOS < 10% SECUELAS: CIRROSIS - CANCER HEPATICO CONTROL : VACUNA HBV / HBIG SANGRE SEGURA PRECAUCIONES UNIVERSALES

23 Diagnóstico: marcadores serológicos para HBV HBsAg (Antígeno de superficie): infección aguda o crónica HBcAg (Antígeno core): solo se detecta en el hígado HBeAg (Antígeno e): infección activa, replicación, más de 8 semanas sugiere cronicidad Anti HBc IgM (Anticuerpo IgM del core): índice precoz de infección aguda, 6 meses de duración. Ausente en crónicos Anti HBc (Anticuerpo total del core): indica contacto con el HBV. Presente en agudo, crónico, portador, curado Anti HBs (Anticuerpo del HBV): recuperación de la infección. Inmunidad por enfermedad o vacuna HBV- DNA (DNA del HBV): replicación viral activa, aguda o crónica. Importante para el tratamiento

24 Riesgo (%) TRANSMISION PERINATAL HBV Pasaje a la cronicidad Neonatos Niños < Niños > Adultos Inmunoprofilaxis Pasiva - Activa Eficacia 95%

25 Hepatitis B y Embarazo Riesgo de Transmisión Perinatal (TP) y enfermedad crónica: * Aumenta la carga global de la enfermedad * La mayoría de la transmisión ocurre en el momento del parto (70 a 90%) * Efectividad de la estrategia de vacunación (75 a 85%) * Reducción de la incidencia de HCC (50%) Imunoprofilaxis: carga viral materna alta: 32% Oportunidades: screening e inmunoprofilaxis adecuada Vigilancia epidemiológica. Jonas M, et al. Liver Inter 2009; 29(Suppl 1):

26 Hepatitis B y Embarazo Madre Empeoramiento de la Hepatitis durante el embarazo? Empeoramiento de la Hepatitis después del parto? HBV y otras enfermedades durante el embarazo? Forma de parto? RN Transmisión del HBV? Teratogenecidad de las drogas? Riesgo de Fallo Hepático Agudo? Lactancia materna? Robotin MC. WJH, 2011

27 Lactancia Materna Forma de Parto El HBsAg puede ser detectado en la leche materna No hay diferencias en la tasa de infección HBV, entre los alimentados con pecho vs alimentados con fórmulas La AA Pediatría: * No considera una contraindicación en RN que recibieron una adecuada Inmunoprofilaxis pasiva-activa Análogos de nucleótidos pueden detectarse en LM No tiene efecto en la TP del HBV La cesárea no modifica la incidencia de falla de la inmunoprofilaxis Si no se dispone de inmunoprofilaxis, la cesárea podría reducir la TP del HBV Wang J, et al Chin Med J 2002 Gartner LM, et al Pediatrics 2005

28 Transmisión Intraútero: Transmisión del HBV: Cuándo ocurre? * Poco frecuente (< 10%) asociado con niveles de DNA-HBV Durante la amniocentesis * Poco frecuente Transmisión al nacimiento: * Madre HBeAg (+): 85% * Madre HBeAg (-): 31% Towers CV et al. Am J Obstet Gynecol 2001 Wang Z et al. J Med Virol, 2003

29 Puede el tratamiento antiviral reducir la TP del HBV? La prevención de la transmisión no es completa, aún en casos de éxito con el tratamiento con LAM La administración de LAM, 1 mes antes del parto, reduce la transmisión de un 28%(controles) a un 12,5% * Todos los RN reciben Profilaxis convencional * Altos niveles de viremia materna se asocia a falla de la inmunización: - DNA-HBV < 150: 0% de TP - DNA-HBV > 150: 32% de TP No se hallan efectos adversos con LAM Kazim SN et al. Lancet 2002 van Zonneveld M et al. J Viral Hepat 03

30 Tratamiento antiviral para la Hepatitis B durante el embarazo Indicaciones principales: Prevención de la TP a los recién nacidos Tratamiento de la Hepatitis crónica a la madre * Terapia antiviral en la mujer embarazada * Terapia antiviral planificada en las mujeres jóvenes HBV positivas

31 Recomendaciones para mujeres infectadas VHB que quieran embarazarse Mujeres con leve enfermedad hepática, y baja viremia - Embarazo antes del tratamiento Mujeres con moderada enfermedad hepática, sin cirrosis - Tratamiento antes del embarazo; si hay respuesta, suspender el tratamiento antes del embarazo Mujeres con avanzada enfermedad hepática - Tratamiento antes y durante el embarazo; continuarlo luego del parto Mujeres con leve enfermedad hepática, y alta viremia - Tratamiento en el último trimestre con drogas, categoría B Wedemeyer H et al Dtsch Med Wochemschr 2007; 132:

32 RESPUESTA A LA VACUNA La seroprotección contra la enfermedad clínica está presente cuando los niveles de anti- HBs son 10 mlu/ml. Hipo-respondedores: > 2,1 y < 10 mlu/ml Baja respuesta: 10 y 100 mlu/ml Buena respuesta: > 100 mlu/ml Luego de un esquema de 3 dosis ( ) Shouval D, EASL 02

33 INMUNIZACION UNIVERSAL HBV En el 2001, de los 216 países del mundo, 130 incorporaron la vacuna del HBV en el Calendario Nacional En el 2003, son 168 los países. Representa ~ 84 % de la cohorte anual de los RN Internacional Consensus HBV 02; Australia 03

34 HEPATOCARCINOMA (Taiwan) NIÑOS de 6 a 9 años ,53 / hab. (antes 84: HBsAg +: 15-20%) ,13 / hab. Pediatrics, 97

35 Historia natural de la HBV en Pediatría Infección aguda: - Raramente sintomática - Adolescentes - RN hijos de madres anti-hbe +(H.Fulminante) Infección crónica: - Edad de la infección - Modo de transmisión Fases: 1. Tolerancia inmune; 2. clearence inmune; 3.remisión Seroconversión HBeAg a anti Hbe: 30% - 10 años Consenso Argentino de Hepatitis B- 2011

36 Historia natural de la HBV en Pediatría HBeAg (+): asintomáticos ; ALT: normales; 60% fibrosis leve; 20%, moderada a severa Anti HBe (+): 90% son portadores (adultez) 50% DNA-HBV (+) 10 años después de la seroconversión Control con α fetoproteína y ecografía DNA- HBV: actividad de la enfermedad, a > nivel > progresión a la cirrosis y HCC. Consenso Argentino de Hepatitis B- 2011

37 TRANSMISION VERTICAL HOSPITAL NACIONAL A. POSADAS Screening en embarazadas 69 HBsAg + 68 RN Inmunoprofilaxis Pasiva- activa Seguimiento: 1-26 años 64 Niños con anti-hbs + ( > 10 mlu/ml)

38 Logros del Programa El Programa Nacional de Vacunación incorpora al Calendario Nacional la vacuna antihepatitis B al Recién Nacido, 2º y 6º mes Resol. 940/2000 En el Htal. Prof. Dr. A. Posadas el promedio de cobertura al RN en el período 12/00 a 01/03 fue de 99%

39 Cobertura de Vacunación anti - Hepatitis B, antes de las 12 horas de RN Argentina 2007 FORM OSA RIO NEGRO NEUQUEN TIERRA DEL FUEGO CABA M ENDOZA SANTA CRUZ CATAM ARCA TUCUM AN M ISIONES ENTRE RIOS SANTA FE CORRIENTES PAIS CHACO SAN LUIS SAN JUAN LA PAM PA CORDOBA SALTA SANTIAGO DEL ESTERO BUENOS AIRES CHUBUT JUJUY LA RIOJA Cobertura país: 83,7% Fuente: notificaciones al Programa Nacional de Inmunizaciones- Ministerio de Salud de Nación

40 Tratamiento de Hepatitis crónica B Niños mayores de 2 años Nivel de ALT/AST persistentemente > (x2) Biopsia hepática: actividad inflamatoria, fibrosis. Evidencias de replicación viral activa: HBsAg + y nivel de DNA-HBV >, más de 3 meses Drogas aprobadas por la FDA: IFN α, Lamivudine, y Adefovir (> de 12 años) Tasa de respuesta: IFN α: 26% vs controles: 11%. Con Lam: 23% vs 13% (mutantes); Ade: 22% Consenso Argentino de Hepatitis B- 2011

41 Conclusiones La Inmunoprofilaxis pasiva-activa: mejor medida de prevención de TP Falla de Inmunoprofilaxis se asocia a madres con HBeAg+, DNA HBV El tratamiento antiviral profiláctico debe indicarse cuando los niveles de HBV DNA >150 pg/ml, en la madre, y ponen en riesgo la TP, a pesar de la Inmunoprofilaxis pasiva activa. Planificación familiar, antes del embarazo. No hay guías Telbivudine y Tenofovir están clasificadas por la FDA, como clase B. LAM clase C. El tipo de parto no influye en la probabilidad de TP del VHB, y la lactancia materna no está contraindicada

42 HCV EN PEDIATRÍA Enfermedad leve o asintomática Remisión espontánea en < 10% Leve alteración de la ALT (~ 50%) Baja carga viral * Fibrosis con la evolución Cirrosis poco frecuente, menos del 8% * Fluctuaciones de la viremia

43 HCV EN PEDIATRÍA Factores de Riesgo de los adultos Transmisión Perinatal Historia Natural Presencia de severa fibrosis / cirrosis Tratamiento óptimo en niños NO está bien definido No se dispone de una vacuna Jonas M, Boston, 00

44 DIFERENCIAS DE LA INFECCIÓN HCV CON EL ADULTO Historia Natural Modo de adquisición del virus Complicaciones Tratamiento

45 Hepatitis C Epidemiología Prevalencia de la infección crónica: 1,5 3% de la población mundial Tasa Transmisión Perinatal del HCV: 5-6% al 10-11% si la madre es RNA HCV + No hay evidencias que demuestren que el parto vaginal sea un factor de riesgo, ni que la cesárea desempeñe un efecto protector La lactancia materna no es considerada como un factor de riesgo para la TP

46 Hepatitis C Epidemiología El tamizaje rutinario en embarazadas ( anti HCV) no está recomendado, salvo en grupos de riesgo, como drogadicción EV, HIV, etc Transmisión intrafamiliar es poco frecuente: 4-7% En los hijos de madres HCV +: realizar a los 2 a 6 meses: RNA HCV por PCR, y entre los meses: anti HCV Tasa de remisión espontánea: 0 21% (3 años)

47 Indicación de tratamiento A partir de los 3 a 5 años de edad Niños con hepatitis crónica: * Persistencia de replicación viral con RNA- HCV positivo por más de 6 meses. Biopsia hepática: inflamación, fibrosis, esteatosis. Independiente de la * Forma de transmisión * Nivel de ALT/AST

48 Hepatitis C Crónica: Tratamiento La asociación PEG-IFN y Ribavirina: (Aprobado por FDA en 08, EMA en 09) RVS del 40-53% para genotipo 1 RVS del % para genotipos 2 y 3. Duración: 24 a 48 semanas Factores asociados a mejor respuesta: Genotipos diferentes al 1 Bajos niveles séricos de RNA HVC pre-tratamiento Boceprevir y Telaprevir (inhibidores de la proteasa) sin datos en Pediatría. No usar en < 18 años

49 Hepatitis C Cirrosis Riesgo alto HCC y descompensación Riesgo bajo Adultos Varón Alcohol Infección a edad avanzada ALT elevada continua Tiempo Mujer Infección en joven ALT normalizada

50 Hepatitis C en niños sin enfermedades subyacentes Multicéntrico España- Italia EVOLUCION > 6 meses N: 199 niños media seguimiento: 5.3 ± 4.5 años 8% cura 8% normaliza ALT, RNA VHC + 84% ALT elevada, RNA VHC + 0.5% Descompensación Trasplante

51 Beneficios Tratamiento HCV ALT Respuesta completa Período de tratamiento sostenida + 6º mes RNA-VHC normal indetectable 98% indefinida Curación?

52 Hepatitis C Crónica: Tratamiento Pruebas terapéuticas pediátricas: Problemas Infección con el HCV es infrecuente < exposición parenteral Pacientes asintomáticos Necesidad de estudios multicéntricos

53 Fondos estimados para investigación en hepatitis virales para los próximos 5 a 10 años HAV : U$S 5 Millones HBV : U$S 5,5 Millones HCV : U$S 14,5 Millones H. Fulminante : U$S 6 Millones TOTAL: U$S 30,5 Schwarz K, Balistreri W J Pediatr Gastroenterol Nutr 02

54 En Hepatitis Virales: La historia natural y los hallazgos clínicos de los diferentes tipos de hepatitis son diferentes a otras etapas de la vida. HAV: Rol de Reservorio en < de 6 años y Fulminantes HBV HCV Formas Asintomáticas Oportunidad de la Prevención

55 LA INMUNIZACIÓN SIGUE SIENDO EL ÚNICO AVANCE MÉDICO AL ALCANCE DE LA INMENSA MAYORÍA Estado Mundial de la Infancia 1995 UNICEF