Obstetricia Revista Oficial de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia. Ginecología. Revisión Sistemática

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1 P R O G R E S O S D E y Obstetricia Revista Oficial de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia Ginecología Revista Oficial de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia Revisión Sistemática Prevención de la preeclampsia con aspirina Preeclampsia prevention with aspirin Marta Alcalá Lorente y Gemma Navarro Rubio Prog Obstet Ginecol. 2016;59(3): Corporación Sanitaria y Universitaria Parc Taulí. Facultad de Medicina. Unidad Docente Parc Taulí. Universidad Autónoma de Barcelona. Barcelona Palabras clave: Aspirina. Preeclampsia. Inhibidores de la agregación plaquetaria. Hipertensión inducida por el embarazo. Uso terapéutico. Prevención. Resumen Objetivo: revisar si la administración de dosis bajas de aspirina durante el embarazo reduce el riesgo de preeclampsia. Material y métodos: se realizó una búsqueda en PubMed, donde se incluyeron ensayos controlados aleatorios, revisiones sistemáticas y metaanálisis publicados entre 2003 y 2013 y escritos en inglés. El principal resultado de interés fue la preeclampsia. Resultados: la búsqueda identificó 174 artículos, pero solo 13 fueron seleccionados. El grupo control se hizo con placebo o sin tratamiento. Las dosis de aspirina fueron de entre mg/día. La aspirina se administró antes o después de 20 semanas de gestación. También se comparó el efecto de la aspirina según si eran mujeres con factores de riesgo o si desarrollaban preeclampsia grave o preeclampsia pretérmino. Conclusión: se recomienda el uso de dosis bajas de aspirina en embarazadas de alto riesgo antes de las 16 semanas de gestación. Key words: Aspirin. Preeclampsia. Platelet aggregation inhibitors. Pregnancyinduced hypertension. Therapeutic use. Prevention. Abstract Objective: To review whether the administration of low-dose aspirin during pregnancy reduces the risk of preeclampsia. Material and methods: We performed a PubMed search. We included randomized controlled trials, systematic reviews and meta-analyses published between 2003 and 2013 and written in English. The main outcome of interest was preeclampsia. Results: The search identified 174 articles, but only 13 were selected. The control group consisted of patients receiving placebo or no treatment. Aspirin doses were between 40 and 160 mg/day. Aspirin was administered before or after 20 weeks of pregnancy. The effect of aspirin was compared, depending on whether the women had risk factors or if they developed severe preeclampsia or preterm preeclampsia. Conclusion: We recommend the use of low-dose aspirin in high risk pregnancies before 16 weeks of pregnancy. Recibido: 18/05/2015 Aceptado: 03/06/2015 Alcalá Lorente M, Navarro Rubio G. Prevención de la preeclampsia con aspirina. Prog Obstet Ginecol. 2016;59: Correspondencia: Gemma Navarro Rubio. Unidad de Epidemiología. Corporación Sanitaria y Universitaria Parc Taulí. C/ Parc Taulí, s/n Sabadell, Barcelona gnavarro@tauli.cat

2 PREVENCIÓN DE LA PREECLAMPSIA CON ASPIRINA 181 INTRODUCCIÓN La preeclampsia es una enfermedad multiorgánica caracterizada por la aparición de hipertensión y de proteinuria en la segunda mitad del embarazo. Puede estar acompañada por la disfunción de otros órganos, especialmente el hígado y el riñón (1). Su prevalencia es de aproximadamente 7,5% de los embarazos en todo el mundo y es una causa importante de morbilidad y mortalidad tanto perinatal como materna en los países desarrollados y en vías de desarrollo (1). Su etiología es desconocida pero se cree que hay una implantación anormal de la placenta que genera un desequilibrio en los mediadores de la inflamación y en consecuencia una disfunción útero-placentaria (1). En un embarazo normal, las células trofoblásticas de la placenta invaden el músculo de las arterias espirales uterinas, creando un circuito de alto volumen y baja resistencia para asegurar el flujo de sangre al feto. Este proceso comienza al final del primer trimestre y generalmente se completa a las semanas de gestación. Pero en la preeclampsia no existe tal transformación. Las arterias espirales uterinas mantienen la capa muscular y por lo tanto hay una alta resistencia al flujo. Esto determina una hipoperfusión e hipoxia que genera un desequilibrio en los mediadores de la inflamación de la sangre materna. Hay una relación tromboxano/prostaciclina a favor de la primera y por lo tanto una tendencia a la vasoconstricción y a eventos trombóticos (2). Se postula que dosis bajas de aspirina inhiben la formación de tromboxano pero mantienen la producción de prostaciclina con un balance positivo hacia la vasodilatación. Es por eso que la aspirina podría prevenir la preeclampsia en mujeres embarazadas mediante la mejora de la circulación útero-placentaria, pero sigue siendo un tema en discusión (3). El objetivo de este trabajo es revisar si la administración de dosis bajas de aspirina durante el embarazo reduce el riesgo de preeclampsia. MATERIAL Y MÉTODOS Se realizó una búsqueda bibliográfica en PubMed, de donde se extrajeron los estudios. Generamos una lista de palabras clave y términos MeSH aspirin-therapy, therapeutic use, preeclampsia-prevention and control, drug therapy, therapy, platelet inhibitors aggregation-therapeutic use, pregnancy induced hypertension-drug therapy, therapy, prevention and control. Las citas se combinaron con AND para generar un subconjunto de las citas pertinentes. Se incluyeron solo ensayos controlados aleatorios con mujeres embarazadas, revisiones sistemáticas y metaanálisis publicados entre 2003 y 2013 y escritos en inglés. El grupo de tratamiento tomó dosis bajas de aspirina ( mg/día). El grupo control fue asignado a placebo o sin tratamiento. Se excluyeron los estudios que contenían mujeres con trombofilia, aspirina asociada a heparina o a vitaminas C y E. También se excluyeron estudios con poblaciones de menos de 100 pacientes. El principal resultado de interés fue la preeclampsia, que se definió como la presión arterial por encima de 140/90 mmhg en presencia de proteinuria por encima de 0,3 g/24 h. Los resultados secundarios fueron la preeclampsia severa, el síndrome de HELLP, la hipertensión gestacional, el desprendimiento de placenta, el parto prematuro, la restricción del crecimiento intrauterino, el bajo peso al nacer y la muerte perinatal. RESULTADOS La figura 1 resume el proceso de búsqueda en la literatura y la selección. Se identificaron 174 citas potencialmente apropiadas. Los criterios de inclusión incluyeron 23 estudios, pero 13 pasaron el análisis final, según los criterios de exclusión. La calidad y las características principales de los estudios se muestran en la tabla I. Su significación estadística se muestra en la tabla II. Número total de artículos potencialmente apropiados encontrados en la base de datos n = 174 Criterios de inclusión: ECA, revisión sistemática, metaanálisis n = 95 Escritos en inglés n = 74 Publicados entre n = 24 N mayor de 100 n = 23 Artículos que cumplen los criterios de inclusión n = 23 Criterios de exclusión: Heparina, vitamina C o E n = 3 No estudian resultado de interés n = 4 No ECA, revisión sistemática ni metaanálisis n = 2 No sigue criterios de calidad n = 1 Artículos seleccionados para más detalle n = 13 ECA: ensayos controlados aleatorios. Figura 1. Selección de los estudios para la revisión sobre la prevención de la preeclampsia con aspirina.

3 182 M. Alcalá Lorente y G. Navarro Rubio Tabla I. Características de los estudios incluidos en la revisión Autor, año n Exposición Control Resultados Tiempo Yu K, 2003 (ECA) mg/día Placebo PE, PE pretérmino, DPPNI, PP, RCIU SG Subtil D, 2003 (ECA) mg/día Placebo PE, HTg, HELLP, DPPNI, PP, RCIU, MP SG Subtil D, 2003 (ECA) mg/día Placebo PE, HTg, HELLP, DPPNI, PP, RCIU, MP SG Coomarasamy A, 2003 (RS) mg/día Placebo/no tt PE, PP, PAN, MP SG Ruano R, 2005 (RS, MA) mg/día Placebo PE SG Ebrashy A, 2005 (ECA) mg/día No tt PE, PE severa, PP, RCIU, PAN SG Askie M, 2007 (MA) <75/>75 mg/día Placebo/no tt PE, PP, PM < 20/> 20 SG Bujold E, 2009 (RS, MA) mg/día Placebo/no tt PE, PE severa, HTg, DPPNI, PP, RCIU < 16/> 16 SG Bujold E, 2010 (RS, MA) mg/día Placebo/no tt PE, PE severa, HTg, DDPNI, PP, BPN, RCIU < 16/> 16 SG Trivedi N 2011 (MA) mg/día Placebo/no tt PE, PP, RCIU 7-32 SG Roberge S, 2012 (RS, MA) mg/día Placebo/no tt PE, PE severa 16 SG Roberge S, 2012 (RS, MA) mg/día Placebo/no tt PE pretérmino, PE a término 16 SG Villa P, 2013 (MA) Villa P, 2013 (ECA) mg/día 100 mg/día Placebo/no tt Placebo PE, PE severa, PE pretérmino/a término PE, HTg, DE PAN 16 SG 12-13,6 SG PE: preeclampsia; HTg: hipertensión gestacional; PP: parto pretérmino; DDPNI: desprendimiento de placenta; PAN: peso al nacer; BPN: bajo peso al nacer; MP: mortalidad perinatal; SG: semanas de gestación; DE: desviación estándar; RS: revisión sistemática; MA: metaanálisis. Tabla II. Significación estadística de los estudios Autor, año RR (IC 95%) Yu K, 2003 (ECA) OR: 0,88 (0,56-1,40) Subtil D, 2003 (ECA) 1,05 (0,8-1,5) Subtil D, 2003 (ECA) 1,08 (0,64-1,83) Coomarasamy A, 2003 (RS) OR: 0,86 (0,76-0,96) Ruano R, 2005 (RS, MA) Bajo riesgo: 0,95 (0,81-1,11) Riesgo elevado: 0,87(0,79-0,96) Ebrashy A, 2005 (ECA) RAR: 0,26 (0,10-0,43) Askie, M, 2007 (MA) 0,90 (0,84-0,97) Bujold E, 2009 (RS, MA) Bujold E, 2010 (RS, MA) Trivedi N 2011 (MA) Roberge S, 2012 (RS, MA) Roberge S, 2012 (RS, MA) Villa P, 2013 (MA) Villa P, 2013 (ECA) < 16SG: 0,48 (0,33-0,68) > 16SG: 0,82 (0,62-1,09) < 16SG: 0,47 (0,34-0,65) > 16SG: 0,81 (0,63-1,03) Riesgo elevado: 0,79 (0,65-0,97) Bajo riesgo: 0,86 (0,64-1,17) Severa: 0,22 (0,08-0,57) Moderado: 0,81 (0,33-1,96) Pretérmino: 0,11 (0,04-0,33) A término: 0,98 (0,42-2,33) 0,6 (0,1-0,7) 0,7 (0,3-1,7) RR: riesgo relativo; OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza; RAR: reducción absoluta del riesgo. Se extrajeron cinco ensayos controlados aleatorios, tres metaanálisis, una revisión sistemática y cinco metaanálisis con revisión sistemática de la búsqueda. Los estudios incluyeron a mujeres nulíparas y mujeres identificadas de alto riesgo en base a la historia clínica o a criterios ecográ- ficos (eco-doppler con flujo de la arteria uterina anormal). Dos estudios compararon el efecto de la aspirina según la presencia o ausencia de factores de riesgo para desarrollar preeclampsia. Las mujeres asignadas al grupo control recibieron placebo en cinco estudios, solo en un estudio no recibieron tratamiento y en el resto recibieron placebo o no tratamiento. La dosis diaria de aspirina varió de 40 a 160 mg. Tres estudios utilizaron 100 mg/día, uno 150 mg/día, siete utilizaron un rango de mg/día, uno 75 mg/día, uno un rango de mg/día y un estudio comparó el efecto de dos dosis diferentes de aspirina (75 mg/día o más). También hubo diversidad en las semanas de gestación en las que se inició el tratamiento. Dos estudios comenzaron a las 22 semanas de gestación, nueve antes o a las 16 semanas de gestación y tres estudios compararon el efecto de la aspirina según si se iniciaba antes o después de determinadas semanas (dos antes y después de 16 semanas de gestación y uno antes o después de 20 semanas de gestación). Aspirina y preeclampsia según semanas de gestación La administración de dosis bajas de aspirina no dio resultados estadísticamente significativos en los estudios que iniciaron el tratamiento a las 22 semanas de gestación (4,5) como se puede observar en la tabla II ya que el uso de la aspirina en esta semana no tiene efecto en la implantación de la placenta y por lo tanto sus resultados son negativos.

4 PREVENCIÓN DE LA PREECLAMPSIA CON ASPIRINA 183 Otro estudio, tampoco obtuvo resultados estadísticamente significativos a pesar de iniciar el tratamiento entre las 14 y 20 semanas de gestación (6). Por otra parte, dos estudios que compararon el uso de aspirina según si se empezaba antes o después de las 16 semanas de gestación (7,8) tienen resultados estadísticamente significativos cuando se les dio antes, pero un estudio que compara antes y después de las 20 semanas de gestación (9) no obtuvo diferencias significativas entre los dos grupos. Otros estudios que inician el tratamiento antes de las 16 semanas de gestación (10-14) ven una reducción en el riesgo de desarrollar preeclampsia estadísticamente significativa. En 14 no encontraron diferencias en el ensayo clínico, pero sí en el metaanálisis que se hace en el mismo artículo. Aspirina y mujeres con o sin factores de riesgo Dos estudios (12,13) compararon el efecto de la aspirina en la prevención de la preeclampsia en función de la presencia de factores de riesgo para el desarrollo de la preeclampsia y ambos encontraron que la aspirina reduce el riesgo de preeclampsia en mujeres con factores de riesgo, de forma estadísticamente significativa, pero no en mujeres de bajo riesgo. Dosis de aspirina y preeclampsia Un estudio (9) se pregunta si hay diferencias entre la administración de 75 mg/día de aspirina o más para el desarrollo de preeclampsia y no encontró diferencias significativas. Aspirina y severidad de la preeclampsia Un estudio (15) comparó el efecto de la aspirina según la gravedad de la preeclampsia. Se encontró que la aspirina reducía el riesgo de desarrollar preeclampsia severa, pero no tuvo efectos significativos sobre la preeclampsia moderada. Aspirina y preeclampsia pretérmino vs. preeclampsia a término Un estudio (16) comparó el uso de la aspirina y la aparición de la preeclampsia temprana o tardía. Se encontró que la aspirina disminuye el riesgo de preeclampsia pretérmino (antes de 36 semanas de gestación), pero no hubo diferencias en la incidencia de preeclampsia tardía (más de 36 semanas de gestación). DISCUSIÓN La revisión sugiere que el uso profiláctico de dosis bajas de aspirina reduce el riesgo de preeclampsia en mujeres con factores de riesgo. Probablemente, el tratamiento debe comenzar antes de las 16 semanas de gestación, ya que la remodelación de las arterias espirales uterinas comienza a finales del primer trimestre y se termina a las semanas de gestación, por lo que pasado este tiempo la aspirina ya no tendría efecto, de acuerdo con los resultados del estudio (7,8). Por otra parte, la seguridad del uso de aspirina durante el segundo y tercer trimestres es conocida, pero no del todo bien establecida en el primer trimestre (3), por lo que sugerimos iniciar el tratamiento entre las 12 y 16 semanas de gestación. La revisión también sugiere que las mujeres con preeclampsia severa y preeclampsia pretérmino se benefician más del tratamiento con aspirina, ya que son las que están más asociadas con la mala placentación (15,16). En cuanto a las dosis recomendadas, no está claro cuál es el número óptimo exacto. Los estudios incluidos, utilizaron diferentes dosis y no encontraron diferencias en la eficacia ni en los efectos adversos, aunque todos utilizaban dosis bajas de aspirina (dosis antiagregantes) que se mueven entre 40 y 160 mg/día. Por lo tanto proponemos una dosis de 100 mg/día sabiendo que es segura y que tendrá efecto (3,9). Una de las limitaciones de la revisión es la heterogeneidad de los estudios en la elección de los factores de riesgo para desarrollar preeclampsia. Hay algunos factores de riesgo conocidos como la nuliparidad, la historia anterior o antecedentes familiares de preeclampsia, edad materna avanzada, embarazo múltiple o condiciones médicas (DM, la hipertensión, la obesidad, etc.) (1). Estos factores, aunque son importantes, no nos permiten predecir con seguridad el desarrollo de preeclampsia. Algunos estudios incluyeron la prueba eco-doppler de las arterias uterinas para dividir a las mujeres en alto y bajo riesgo en función de la presencia de alteraciones en el flujo (7,10,11,14). Este hallazgo es consistente con la placentación anormal que causa la preeclampsia más tarde, por lo que el estudio con eco-doppler es un buen método en la práctica clínica para diferenciar las mujeres embarazadas con mayor riesgo, candidatas al tratamiento con aspirina (7). Se sabe que el valor predictivo positivo del eco- Doppler tiene una relación directamente proporcional con las semanas de gestación. Por lo que, cuánto más avanzado está el embarazo, más valor predictivo positivo de la prueba (11). Se utiliza por lo general en el segundo trimestre para diagnosticar retraso del crecimiento intrauterino (RCIU), así que, consideramos que podría ser una buena opción a las 14 semanas de gestación. También hay heterogeneidad en las semanas de gestación en que comienzan el tratamiento algunos metaanálisis.

5 184 M. Alcalá Lorente y G. Navarro Rubio Otra limitación es que ningún estudio plantea si es eficaz mantener la medicación durante todo el embarazo hasta el parto, teniendo en cuenta que se piensa que en semanas más avanzadas la aspirina ya no tiene efecto sobre la placentación. Por lo tanto, se recomienda realizar más estudios para observar si hay un límite de edad gestacional a partir de la cual la aspirina deja de ser eficaz. Por último, es posible que se haya cometido un sesgo de publicación, ya que los artículos han sido seleccionados de PubMed, por lo que se excluyeron los artículos no publicados. En conclusión, se recomienda el uso de dosis bajas de aspirina en mujeres con factores de riesgo antes de las 16 semanas de gestación, ya que no ha mostrado efectos adversos y podría prevenir las complicaciones graves de la preeclampsia. BIBLIOGRAFÍA 1. August P, et al. Preeclampsia: Clinical features and diagnosis (Internet). Cornell University Medical College; 2014 April 2. Available from: www. uptodate.com 2. Karumanchi S, et al. Pathogenesis of preeclampsia (Internet). Harvard Medical School; 2014 March 24. Available from: 3. August P, et al. Prevention of preeclampsia (Internet). Cornell University Medical College; 2014 April 2. Available from: com 4. Subtil D, et al. Randomised comparison of uterine artery Doppler and aspirin (100 mg) with placebo in nulliparous women: the Essai Regional Aspirine Mere-Enfant study (Part 2). Bjog 2003;110(5): Yu CK, et al. Randomized controlled trial using low-dose aspirin in the prevention of preeclampsia in women with abnormal uterine artery Doppler at 23 weeks gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 2003;22(3): Subtil D, et al. Aspirin (100 mg) used for prevention of preeclampsia in nulliparous women: the Essai Regional Aspirine Mere-Enfant study (Part 1). Bjog 2003;110(5): Bujold E, et al. Acetylsalicylic acid for the prevention of preeclampsia and intra-uterine growth restriction in women with abnormal uterine artery Doppler: a systematic review and meta-analysis. J Obstet Gynaecol Can 2009;31(9): Bujold E, et al. Prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction with aspirin started in early pregnancy: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2010;116(2 Pt 1): Askie LM, et al. Antiplatelet agents for prevention of preeclampsia: a meta-analysis of individual patient data. Lancet 2007;369(9575): Coomarasamy A, et al. Aspirin for prevention of preeclampsia in women with historical risk factors: a systematic review. Obstet Gynecol 2003;101(6): Ebrashy A, et al. Usefulness of aspirin therapy in high-risk pregnant women with abnormal uterine artery Doppler ultrasound at weeks pregnancy: randomized controlled clinical trial. Croat Med J 2005;46(5): Ruano R, et al. Prevention of preeclampsia with low-dose aspirin a systematic review and meta-analysis of the main randomized controlled trials. Clinics (Sao Paulo) 2005;60(5): Trivedi NA, et al. A meta-analysis of low-dose aspirin for prevention of preeclampsia. J Postgrad Med 2011;57(2): Villa PM, et al. Aspirin in the prevention of pre-eclampsia in highrisk women: a randomised placebo-controlled PREDO Trial and a meta-analysis of randomised trials. Bjog 2013;120(1): Roberge S, et al. Early administration of low-dose aspirin for the prevention of severa and mild preeclampsia: a systematic review and meta-analysis. Am J Perinatol 2012;29(7): Roberge S, et al. Early administration of low-dose aspirin for the prevention of pretérmino and term preeclampsia: a systematic review and meta-analysis. Fetal Diagn Ther 2012;31(3):141-6.