EVIDENCIA ACTUAL SOBRE LA PREDICCIÓN DE LA PREECLAMPSIA Y SU PROFILAXIS

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1 EVIDENCIA ACTUAL SOBRE LA PREDICCIÓN DE LA PREECLAMPSIA Y SU PROFILAXIS Dr. Jorge Burgos Hospital Universitario Cruces Universidad del País Vasco La preeclampsia se presenta en el 3-5% de todos los embarazos y es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad materna y perinatal. Así, uno de los principales objetivos de investigación en Obstetricia ha sido identificar las mujeres con mayor riesgo de presentar esta complicación a lo largo del embarazo (predicción) y poder disminuir ese riesgo mediante un tratamiento (profilaxis). PREDICCIÓN DE LA PREECLAMPSIA El manejo actual de la preeclampsia se basa en el diagnóstico una vez la enfermedad esta establecida, administrar tratamiento sintomático y elegir el momento del parto para minimizar la morbi-mortalidad materno fetal. Los avances sobre la fisiopatología de la enfermedad nos han mostrado que ya desde el primer trimestre hay cambios subclínicos en el embarazo que aumentan el riesgo de que la embarazada presente preeclampsia en el tercer trimestre (Chaiworapongsa 2014). Un sistema de cribado, bien sea para la preeclampsia o para cualquier condición, debería ser rápido, no invasivo, barato y fácil de realizar. Además debería causar el mínimo disconfort a la embarazada, ser reproducible y accesible para la mayoría de pacientes. No solo debe de tener una buena tasa de detección, con una tasa baja de falsos positivos, sino que se debe de poder realizar en un momento en el que abra la oportunidad de realizar una

2 intervención médica que cambie el curso natural y disminuya el riesgo de que se presente la enfermedad. Con este objetivo, se han estudiado diferentes factores de riesgo que aumentan el riesgo de presentar preeclampsia como la raza, la edad, el peso, el antecedente de preeclampsia, la paridad o enfermedades maternas (hipertensión, nefropatías, lupus ). Además de estos factores, se están investigando nuevos marcadores que también predicen el riesgo de preeclampsia como los niveles de factores angiogénicos. Así la alteración de los niveles de VEGF, PIGF, sflt-1 y seng preceden a la aparición de la preeclampsia en varias semanas y se correlacionan con su severidad, normalizándose tras el parto. Otros marcadores bioquímicos que se han estudiado son la PAPP-A, AFP, B-HCG, inhibina A, activina A, ADAM12, PP13, pentraxin-3 y P-selectin con resultados variables. También se han estudiado factores biofísicos maternos, entre los que destacan la presión arterial (TA) y el estudio Doppler pulsado de las arterias uterinas (UtADV). Los estudios más recientes incluyen proteómica, metabolómica o ADN fetal libre con resultados prometedores (Chaiworapongsa 2014). La mayoría de los factores han demostrado tener capacidad de predicción, pero su rendimiento aislado es pobre. Por eso se han realizado combinaciones para que la información que aporta cada marcador sea complementaria y mejore la capacidad de predicción y el rendimiento del cribado. En una revisión sistemática, la combinación de dos o más marcadores bioquímicos en el primer trimestre identificó al 55-75% de las preeclampsias severas (<34 semanas) y al 30-40% de todas las preeclampsias, con una tasa de falsos positivos del 10%. Si añadimos a los marcadores bioquímicos, la historia materna y los marcadores biofísicos (TA y UtADV) la capacidad de predicción aumenta. Así, la combinación en el primer trimestre de características maternas, historia obstétrica, UtADV, TA media, PAPP-A, PP13, inhibina A, activina A, seng, pentraxin-3 y P-selectin es capaz de detectar el 91%, 79,4% y el 60,9% de las preeclampsias precoces (<34 semanas), intermedias (34-36 semanas) y terdías (>37 semanas) respectivamente, con una tasa de falsos positivos del

3 10% (Akolekar 2011). Este modelo de combinación se ha simplificado y mejorado con una aproximación estadística competitiva. Este modelo, presupone que si el embarazo continuase indefinidamente, todas las mujeres desarrollarían preeclampsia y, en este sentido, hay una competencia entre el parto antes o después de la aparición de preeclampsia. La combinación en el primer trimestre de características maternas, historia obstétrica, UtADV, TA media y PAPP-A, PIGF son capaces de detectar el 96,3%, 76,6% y el 53,6% de las preeclampsias precoces (<34 semanas), intermedias (34-36 semanas) y tardías (>37 semanas) respectivamente, con una tasa de falsos positivos del 10% (Akolekar 2013). PREVENCION DE LA PREECLAMPSIA La identificación de mujeres con alto riesgo de desarrollar preeclampsia en etapas iniciales del embarazo carece de sentido sin una intervención efectiva. Se han estudiado un amplio número de intervenciones para la prevención de la preeclampsia, como la dieta baja en sal, diuréticos, suplementación con calcio, antioxidantes, aspirina o heparina. El disbalance entre las prostaciclinas y los tromboxanos es uno de los mecanismos fisiopatológicos involucrados en la preeclampsia. La aspirina es un fármaco antiagregante que inhibe la producción de tromboxano B2 plaquetario. Se han realizado muchos estudios para avaluar la eficacia en la prevención de la preeclampsia. Un meta-análisis de mujeres mostró una reducción significativa de preeclampsia (10%), parto prematuro y malos

4 resultados perinatales, en mujeres con un riesgo variable de preeclampsia. Otro meta-análsis mostró una disminución del 50% del riesgo (RR 0,47; IC95% 0,34-0,65) en mujeres de alto riesgo de desarrollar preeclampsia, si el inicio del tratamiento era antes de la semana 16. Así, tras años de investigación, parece que la aspirina tiene un efecto escaso en embarazadas no seleccionadas siendo más efectiva en mujeres de alto riesgo de desarrollar preeclampsia, que la administración debe realizarse en etapas iniciales del embarazo (preferiblemente antes de la semana 16), que la dosis baja es suficiente para conseguir su efecto, si bien todavía no esta determinada la dosis óptima y que básicamente disminuye el riesgo de preeclampsia precoz, con menor efecto sobre la tardía. A pesar de que el estrés oxidativo es otro de los mecanismos fisiopatológicos involucrados en la preeclampsia, un meta-análisis no mostró un efecto beneficioso para la prevención de preeclampsia de las vitaminas C y E, incluso podrían aumentar el riesgo de hipertensión gestacional y la rotura prematura de membranas. Sin embargo, en un reciente estudio, la administración de L-arginina (5,4 g/día), vitamina C (500 mg/día) y vitamina E (400 UI/día) antes de las 24 semanas a pacientes con alto riesgo de preeclampsia, redujo en un 63% la presentación de esta. Una revisión Cochrane evaluó la efectividad de cualquier suplemento antioxidante durante el embarazo para la prevención de la preeclampsia. Los suplementos

5 incluyen varias dosis y combinaciones de vitamina C, vitamina E, selenio, vitamina A, aceite de pescado y el licopeno. La suplementación con cualquier antioxidantes durante el embarazo se asoció con una reducción del 39% en el riesgo relativo de preeclampsia (RR 0,61; IC95% 0,50-0,75). También hubo una reducción en el bajo peso al nacimiento (RR 0,64; IC95% 0,47-0,87) y un ligero aumento en el parto prematuro (RR 1,38; IC95% 1,04-1,82). La utilidad clínica de estos resultados es limitada porque la mayoría de los datos procedían de mala calidad o estudios cuasi-aleatorios. Como la deficiencia de calcio ha sido implicada en la fisiopatología de la preeclampsia, también se ha realizado varios ensayos clínicos para estudiar el efecto de la suplementación con calcio. La revisión sistemática Cochrane y un meta-análisis concluyó que las mujeres que recibieron suplementos de calcio ( 1 g/día) tuvieron una menor incidencia de la preeclampsia (RR 0,45; IC95%; 0,31-0,65). El efecto beneficioso era mayor para los pacientes con baja ingesta de calcio basal (RR 0,36; IC95% 0,20-0,65), y los que tienen un alto riesgo de preeclampsia (RR 0,22; IC95% 0,12-0,42). La placenta de las pacientes con preeclampsia presenta características de isquemia útero-placentaria. La administración profiláctica de anticoagulantes en pacientes de alto riesgo se ha postulado con el objetivo de disminuir la formación de trombos y mantener así la perfusión. La revisión sistemática Cochrane sobre el tratamiento antitrombótico para mejorar el resultado en las mujeres con alto riesgo de disfunción placentaria encontraron mejores

6 resultados perinatales (menor muerte perinatal, parto prematuro <34 o <37 semanas, bajos pesos infantiles). Sin embargo, la mayoría de los estudios fueron en poblaciones muy seleccionadas y la información a largo plazo no estaba disponible. Se han publicado estudios caso-control donde la administración profiláctica de anticoagulantes parece ser efectiva en la prevención de las complicaciones derivadas de la insuficiencia placentaria en aquellas pacientes con antecedentes y que presentan una trombofilia. Los resultados de un estudio piloto aleatorizado (Rey 2009) en gestantes de riesgo sin trombofilia con tratamiento profiláctico con dalteparina mostró una disminución del 85% de presentar preeclampsia severa, retraso del crecimiento o desprendimiento placentario (OR 0,15; IC95% 0,03-0,70), si bien se requieren más estudios para confirmar estos hallazgos. Una reciente revisión sistemática (Rodger 2014) ha mostrado que la heparina de bajo peso molecular es eficaz en la disminución de complicaciones perinatales relacionadas con la placenta en mujeres con antecedente de preeclampsia (RR 0,52; IC95% 0,32-0,86). BIBLIOGRAFIA Akolekar R, Syngelaki A, Sarquis R, Zvanca M, Nicolaides KH. Prediction of early, intermediate and late pre-eclampsia from maternal factors, biophysical and biochemical markers at weeks. Prenat Diagn. 2011;31: Akolekar R, Syngelaki A, Poon L, Wright D, Nicolaides KH. Competing risks model in early screening for preeclampsia by biophysical and biochemical markers. Fetal Diagn Ther. 2013;33:8-15. August P, Lockwwood C, Barss V. Preeclampsia: Prevention. Disponible en: (Actualizado Enero 2015).

7 Chaiworapongsa T, Chaemsaithong P, Yeo L, Romero R. Pre-eclampsia part 1: current understanding of its pathophysiology. Nat Rev Nephrol. 2014;10: Chaiworapongsa T, Chaemsaithong P, Korzeniewski SJ, Yeo L, Romero R. Preeclampsia part 2: prediction, prevention and management. Nat Rev Nephrol. 2014;10: Norwitz E, Lockwwood C, Barss V. Prediction of preeclampsia. Disponible en: (Actualizado Octubre 2014). Rey E, Garneau P, David M, Gauthier R, Leduc L, Michon N, Morin F, Demers C, Kahn SR, Magee LA, Rodger M. Delteparin for the prevention of recurrence of placental mediated complications in women without thrombophilia: a pilot randomized controlled trial. J Thromb Haemost, 2009; 7: Rodger MA, Carrier M, Le Gal G, Martinelli I, Perna A, Rey E, et al. Metaanalysis of low-molecular-weight heparin to prevent recurrent placentamediated pregnancy complications. Blood. 2014;123:822-8.