Progestágenos de los Anticonceptivos Orales y Trombosis

Transcripción

1 Progestágenos de los Anticonceptivos Orales y Trombosis Ariel Iván Ruiz Parra MD, MSc. Profesor Titular Departamento de Obstetricia y Ginecología e Instituto de Investigaciones Clínicas Decano Facultad de Medicina Universidad Nacional de Colombia

2 Por qué el interés renovado en el tema? Nuevas progestinas Mayor potencia para inhibir la LH Menor dosis estrogénica Entonces menor riesgo de trombosis?

3 Hechos conocidos del EE Fibrinógeno y factores VII, VIII, IX, X, XII y XIII. Proteína S y antitrombina (inhibidores naturales). Leve efecto procoagulante: resistencia adquirida a la protei na C + aumento en la generacio n de trombina.

4 Los riesgos se asocian con la dosis de EE

5 Riesgos de TEV según la dosis de EE Dosis Estimador 20 μg vs 30 μg OR: 0,8 (IC95%: ) * 50 μg vs dosis bajas RR: 2 *van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP, Doggen CJ, Rosendaal FR. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA case-control study. BMJ. 2009; 339: b2921.

6 Riesgos de ataque cerebral según la dosis de EE Dosis de EE en ACO* OR IC 95% < 50 μg < 50 μg vs métodos no hormonales μg vs bajas dosis *No hubo diferencia entre las progestinas de 2ª. y 3ª. generación. Kemmeren JM, Tanis BC, van den Bosch MA, Bollen EL, Helmerhorst FM, van der Graaf Y, et al. Risk of arterial thrombosis in relation to oral contraceptives (RATIO) study: oral contraceptives and the risk of ischemic stroke. Stroke. 2002; 33:

7 Los riesgos se relacionan con el tipo de progestina?

8 Relación con las progestinas (1) Se unen a receptores de P 4, E 2, andro genos, glucocorticoides y mineralocorticoides. La afinidad por estos receptores puede resultar en diferencias en el riesgo de trombosis.

9 Relación con las progestinas (2) En comparación con las progestinas de 2ª. Generación, los ACO con progestinas de 3ª generacio n se asocian con: > Niveles de factores de coagulacio n. Resistencia adquirida a la protei na C activada. < Niveles de anticoagulantes naturales. < Hiperfibrinolisis. Tans G, Curvers J, Middeldorp S, Thomassen MC, Meijers JC, Prins MH, et al. A randomized cross-over study on the effects of levonorgestrel- and desogestrel-containing oral contraceptives on the anticoagulant pathways. Thromb Haemost. 2000; 84 (1): Conard J. Biological coagulation findings in third-generation oral contraceptives. Hum Reprod Uptade. 1999; 5 (6):

10 Relación con las progestinas (3) Resistencia a la protei na C Progestinas androgénicas (LNG) < Progestinas menos androgénicas (gestodeno y DG) o antiandrogénicas (CPA y DRSP). Odlind V, Milsom I, Persson I, Victor A. Can changes in sex hormone binding globulin predict the risk of venous thromboembolism with combined oral contraceptive pills? Acta Obstet Gynecol Scand. 2002; 81 (6):

11 Riesgo de trombosis venosa según el tipo de progestina (Estudio MEGA*) Progestina del ACO OR** IC95% Levonorgestrel Gestodeno Drospirenona Acetato de Ciproterona Desogestrel **En comparación con NO usuarias de ACO *van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP, Doggen CJ, Rosendaal FR. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA case-control study. BMJ. 2009; 339: b2921.

12 Riesgo de enfermedad arterial periférica según el tipo de progestina Progestina del ACO OR IC 95% 1ª. Generación vs. no usuarias ª. Generación vs. no usuarias ª. Generación vs. no usuarias Van Den Bosch MA, Kemmeren JM, Tanis BC, Mali WP, Helmerhorst FM, Rosendaal FR, et al. The RATIO study: oral contraceptives and the risk of peripheral arterial disease in young women. J Thromb Haemost. 2003; 1 (3):

13 Financiación: Canadian Institutes of Health Research

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15 Resultados 22 estudios incluidos: 6 informes de casos 3 series de casos 4 casos y controles 9 cohortes Ningún estudio de intervención (experimento) cumplió los criterios de inclusión

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18 Riesgo de trombosis arterial de los ACO con DRSP Comparación Estudio (año) HR IC95% FDA (2011) Todas las usuarias DRSP vs LN FDA (2011) Nuevas usuarias Gronich LASS FDA (2011) Todas las usuarias DRSP vs otros FDA (2011) Nuevas usuarias LASS (2011) DRSP vs NO uso Lidegaard (2012) Ataque cerebral Lidegaard (2012) IAM

19 Riesgo de trombosis arterial de ACO con DRSP 6 Estudios sin diferencias 3 Estudios con aumento de riesgo

20 The Royal Australian College of General Practitioners 2016 AFP 2016; 45(1-2):

21 Métodos Bases: Medline, EMBASE, Derwent Drug File, Biosis, ISI Current Contents, Chemical Abstracts, International Pharmaceutical Abstracts y compañía Bayer. Búsqueda actualizada en V Tipos de estudio: Observacionales prospectivos o retrospectivos y ECC.

22 Flujogama de artículos (PRISMA)

23 Riesgo de TEV de ACO con drospirenona comparado con otros ACO según tipo de estudio

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25 Diseño RS y Meta-análisis en red para múltiples comparaciones de tratamientos. Bases de datos: PubMed, Embase, Web of Science, Cochrane, CINAHL, Academic Search Premier, ScienceDirect (IV-2013). Tipos de estudio: Cohortes, CC, CC anidados. Desenlace primario: 1er. evento fatal o no fatal de trombosis venosa (TVProfunda y TEP).

26 Diagrama de flujo de las publicaciones incluidas y excluidas

27 Meta-análisis en red (escala logarítmica)

28 Meta-análisis en red según generaciones de progestinas usadas en ACO (IC 95%)

29 Análisis de sensibilidad RR (IC95%)

30 Los riesgos dependen del grupo etario y de cofactores de riesgo

31 Incidencia de IAM según edad y estatus de fumadora Edad (años) Estatus de fumadora ( 20 cigarrillos/día) Incidencia/ < 35 No fumadora 0.3 Fumadora 3.5 > 35 No fumadora 3.0 Fumadora 40.0 WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone. Acute myocardial infarction and combined oral contraceptives: results of an international multicentre case-control study. Lancet. 1997; 349 (9060):

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33 Diseño Se identificaron todos los eventos trombóticos venosos o arteriales hospitalizados en mujeres entre años, de dos programas integrales de cuidado de salud y dos programas estatales de Medicaid. El período cubre el uso de las nuevas progestinas (DRSP, NGMN, ETON) o uno de cuatro ACO de bajas dosis de estrógenos.

34 HR de eventos de trombosis arterial hospitalizados, todas las trombosis venosas y mortalidad total para todas las nuevas usuarias y por grupos de edad.

35 Los riesgos dependen del tiempo de uso de los ACO

36 Riesgo según tiempo de uso El aumento del riesgo de TEV con DRSP ocurrió solamente durante el primer año de uso: 3 meses: HR 1.96, IC95%: a 12 meses: HR 1.88, IC95%: Después de primer año NO aumenta el riesgo Sidneya S, Cheethamb TC, Connellc FA, Ouellet-Hellstromd R, Grahamd DJ, et al. Recent combined hormonal contraceptives (CHCs) and the risk of thromboembolism and other cardiovascular events in new users. Contraception 87 (2013)

37 Los riesgos dependen de la vía de administración

38 Riesgo de los inyectables combinados Causan menor impacto en la hemostasia que los ACO. Poseen estro genos naturales (valerato o cipionato de E 2 ). Riesgo bajo o ausente de IAM y ACV. Sin respuesta definitiva sobre el riesgo de TEV. Bastos M, Nobre F, Sales C. Contracepcio n Hormonal y Sistema Cardiovascular. Arq Bras Cardiol 2011;96(4):e81-e89.

39 Los riesgos son diferentes si se usa contracepción con solo progestina

40 Riesgo mínimo con contraceptivos de solo progestina No se asocian con alteraciones de los para metros de coagulacio n o fibrinolisis. Se asocian con un aumento modesto y no significativo en el riesgo para TEV. Pueden ser indicados para pacientes con riesgo para TEV. Conard J, Plu-Bureau G, Bahi N, Horellou MH, Pelissier C, Thalabard JC. Progestogen-only contraception in women at high risk of venous thromboembolism. Contraception. 2004; 70 (6):

41 Riesgo de ataque cerebral con anticonceptivos de solo progestinas RR: 0.96 IC 95%: Chakhtoura Z, Canonico M, Gompel A, Thalabard JC, Scarabin PY, Plu-Bureau G. Progestogen-only contraceptives and the risk of stroke: a meta-analysis. Stroke. 2009; 40 (4):

42 Además de los riesgos relativos se deben analizar los riesgos absolutos

43 Riesgos absolutos de eventos trombóticos Tipo de evento Tipo de comparación Rango de tasas de incidencia x mujeres-año Trombosis venosa Levonorgestrel Drospirenona Trombosis venosa No usuaria de ACO Drospirenona Trombosis arterial Levonorgestrel Drospirenona Wu C, Grandi S, Filion K, Abenhaim H, Joseph L, Eisenberg M. Drospirenone-containing oral contraceptive pills and the risk of venous and arterial thrombosis: a systematic review. BJOG 2013;120:

44 Riesgos absolutos de tromboembolismo venoso en varias etapas de la vida Circunstancia Riesgo de TEV por mujeres-año Edad reproductiva, No usuarias de ACO Usuaria de ACO 7-10 Gestación y posparto Primeras 12 semana postparto Dos días antes y un día después del parto

45 Conclusiones La evidencia actual sobre eventos trombóticos con las diferentes progestinas de los ACO tiene limitaciones: uso, 1. La gran mayoría proviene de estudios observacionales 2. Los ensayos cli nicos informan desenlaces intermedios. 3. La duración de los experimentos es corta. 4. Los eventos son poco frecuentes (se requieren muestras muy grandes). 5. Otros factores confunden: dosis de EE, edad, tiempo de comorbilidad, consumo de cigarrillo, tipo de estudio.

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47 Conclusiones Las usuarias de progestinas de 3ª generación tienen un riesgo ligeramente mayor que las usuarias de progestinas de 2ª generación. El riesgo mas alto de primer evento de TV se encontró en usuarias de 50LNG; fue similar en usuarias de 30DRSP, 30DSG y 35CPA. El riesgo mas bajo se encontró con 20 y 30LNG y 20GSD.

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49 Conclusiones El riesgo absoluto de eventos trombóticos sigue siendo bajo. De hecho, el riesgo de eventos trombóticos con ACO es < embarazo y puerperio. Se ha sugerido tamizar FR para trombosis antes de iniciar un ACO (por medio de anamnesis). La elección de un ACO no se debe basar solo en el riesgo de eventos trombóticos.

50 Conclusiones En mujeres con cardiopatia isque mica, ACV, migran a con aura o con factores de riesgo para ECV o trombosis arterial se deben preferir me todos no hormonales u hormonales de solo progestinas (implantes, endoceptivo, orales)..

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