UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS Fundada en 1551

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1 UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS Fundada en 1551 FACULTAD DE MEDICINA HUMANA UNIDAD DE POSTGRADO RESPUESTA INICIAL AL TRATAMIENTO CON HORMONA DE CRECIMIENTO EN UN GRUPO DE ONCE PACIENTES CON SÍNDROME DE TURNER TRABAJO DE INVESTIGACION Para optar el Título de : ESPECIALISTA EN ENDOCRINOLOGIA AUTOR JESÚS CARLOS TICONA BEDÍA LIMA PERÚ 2003

2 DEDICATORIA: A mi madre Ruth. A mis hijos Carlos y Romina. A mi esposa Reidy. Con amor.

3 INDICE I. RESUMEN II. CAPITULO I PLANTEAMIENTO DEL ESTUDIO 1.1 Planteamiento del Problema 1.2 Hipótesis 1.3 Objetivos de la Investigación 1.4 Evaluación del Problema 1.5 Justificación e Importancia del Problema III. CAPITULO II METODOLOGIA 2.1 Tipo de Estudio 2.2 Diseño de Investigación y Muestra de Estudio 2.3 Variables de Estudio y su Operacionalización 2.4 Técnica y Método de Trabajo 2.5 Procesamiento y Análisis de Datos IV. CAPITULO III 3.1 Resultados V. CAPITULO IV 4.1 Discusión, Conclusiones y Recomendaciones VI. CAPITULO V 5.1 Referencias Bibliográficas VII. CAPITULO VI 6.1 Anexos

4 RESUMEN Una de las características clínicas más importantes del síndrome de Turner (ST) es el retraso del crecimiento que resulta en una estatura adulta baja extrema, de aproximadamente 20 centímetros debajo del promedio de población normal. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad de la hormona de crecimiento ADN recombinante (rhgh) en pacientes con ST. METODOLOGÍA: Se estudiaron 11 niñas con ST confirmado por estudio citogenético, incluidas en tratamiento en forma sucesiva en la medida que solicitaron evaluación por talla baja, a partir de marzo de 1999 a marzo del Se excluyeron aquellas pacientes con desordenes endocrinos (excepción del hipotiroidismo tratado adecuadamente), metabólicos, enfermedad sistémica mayor y aquellas que hayan recibido previamente agentes anabólicos o esteroides sexuales. Se administró una dosis de rhgh de 1 UI/Kg/semana en 6 o 7 inyecciones semanales subcutáneas. Se realizaron controles auxológicos, radiológicos, laboratoriales previos y durante el tratamiento a intervalos de 6 meses. RESULTADOS Y DISCUSION: De las 11 pacientes enroladas, 11, 9 y 6 completaron 12, 18 y 24 meses de tratamiento respectivamente. El promedio de edad al inicio del tratamiento fue de ± 2.51 años. La velocidad de crecimiento (VC) inicial de 3.97± 1.29 cm/año mejora significativamente (p< 0.005) a partir del sexto mes de tratamiento a 7.03± 2.76 cm/año. Igualmente la DE de la talla varía significativamente desde un valor de 4.33± 1.50 a 3.17±1.22 en la última medición. La talla adulta final proyectada (Lyon et. Al.) presenta una mejoría altamente significativa (p < 0.001) al completar los 12, 18 y 24 meses de tratamiento respectivamente, siendo las tallas finales proyectadas y la ganancia estimada de talla en cada grupo las siguientes: 12 meses ( n = 11 ), ± 7.53 y 4.01±2.03 cm; 18 meses ( n = 9 ), ±6.85 cm 6.41±2.95 cm; y 24 meses ( n = 6 ), ±3.20 cm y

5 8.53±4.15 cm. Se evidencia una ganancia mayor dependiente del tiempo de tratamiento, tendencia que se observa aún en las que iniciaron tratamiento después de 11 años. La relación EO/ EC es de 1.45, sin embargo persiste un retraso importante de la EO de 2.18± 1.13 años. No reportamos efectos adversos atribuibles a la rhgh. CONCLUSIÓN: La rhgh a la dosis de 1UI/Kg/semana es capaz de acelerar la VC, mejorando la proyección de talla final en las niñas con ST de nuestro estudio, quedando por definirse el beneficio real del tratamiento al concluir el crecimiento. Palabras clave: síndrome de Turner, talla baja, hormona de crecimiento

6 CAPITULO I: PLANTEAMIENTO DEL ESTUDIO 1.1 Planteamiento del Problema Descripción del problema El síndrome de Turner (ST) es la anormalidad cromosómica más frecuente en el sexo femenino, afecta a 1 de cada 2,500 mujeres nacidas vivas. Es resultado de la ausencia total o parcial de un cromosoma X o de la presencia de una anormalidad estructural del mismo. Las características clínicas más relevantes en las épocas de la niñez y adolescencia son la talla baja y la falla ovárica. Sin embargo, hay evidencia creciente que las mujeres adultas con ST son también susceptibles a una variedad de problemas, que incluyen osteoporosis, hipotiroidismo, enfermedad renal y gastrointestinal, riesgo creciente de enfermedad cardiaca isquémica y disección aórtica que reducen su expectativa de vida. No ha sido sino hasta hace relativamente poco tiempo que las niñas y mujeres con ST empiezan a tener acceso a un cuidado de salud integral, por eso su calidad de vida se veía reducida. Actualmente el consenso internacional es que todas las niñas, adolescentes y mujeres adultas con ST deben ser seguidas por un equipo médico multidisciplinario para mejorar su calidad y de vida, incrementar la expectativa de la misma y reducir la morbilidad acompañante.

7 En países desarrollados las niñas con ST reciben un cuidado médico intensivo, dentro de él, la talla baja ha merecido atención especial, siendo tratada en forma específica con la administración de hormona de crecimiento (GH), con el objetivo de mejorar la talla final, con buenos resultados. La experiencia en el campo clínico nos ha mostrado que en nuestro medio la situación más frustrante y motivo de principal preocupación en los padres de niñas con ST es la talla baja, constituyéndose en la causa esencial de búsqueda de ayuda profesional. Por otro lado en nuestro país el tratamiento de las niñas con ST con GH no es una práctica generalizada; dentro de los motivos que podemos mencionar están los económicos (alto costo de la rhgh), el restarle importancia a la baja estatura por parte del personal médico, falta de convencimiento del efecto beneficioso de la rhgh, ausencia de experiencias nacionales, etc., todo lo cual podría estar jugando un rol en evitar un potencial beneficio a estas pacientes Antecedentes del Problema Desde las descripciones iniciales del ST por Ullrich ( 34) en 1930 y Turner (5) en 1938, se destacaron ciertas características fenotípicas como la talla baja y el infantilismo sexual y otras como el cúbito valgo, cuello alado y linfedema congénito. Las observaciones ulteriores permitieron definir que el retardo del crecimiento y la estatura corta constituyen características constantes en este grupo de niñas, las que despertaron el interés y preocupación constante en el personal de salud que les tocó atenderlas; en este sentido y considerando a estas pacientes como un grupo particular, se

8 elaboraron y publicaron a partir de 1983 cartillas de crecimiento específicas para su utilización ( 9,10,11,24); en estas podemos ver entre otras cosas que la talla final promedio alcanzada se encuentra alrededor de 143 a 147 cm (11,18,19), muy por debajo del tercer percentil ( ± 2 DS ) de la talla para la edad de la población normal (Tanner, NCHS). Los esfuerzos de la comunidad científica internacional empeñados en brindar una mejor calidad de vida y con el enorme apoyo del avance tecnológico, prestaron atención a este problema. Desde 1985 la tecnología de la biología molecular ha hecho posible la obtención potencialmente ilimitada de hormona de crecimiento humana sintética pura (35), con esta disponibilidad incrementada de GH, se propuso su uso en niños con talla baja y sin déficit secretorio, como en las niñas motivo de nuestro estudio. La evidencia clínica demuestra que el uso de rhgh en niñas con ST acelera la velocidad de crecimiento ( 36,37,38), así mismo demuestra que la talla final mejora, en relación con la talla predicha (36). En el estado actual de los conocimientos la FDA, Academia Americana de Pediatría y otros organismos equivalentes del continente europeo (35) recomiendan el uso de rhgh en niñas con ST con el objetivo de mejorar su talla final; lo que en realidad ha desatado una verdadera polémica, especialmente en los países en vías de desarrollo, puesto que si bien estas niñas podrían beneficiarse de una terapia tan costosa como es el uso de rhgh, contrasta con la existencia de grandes sectores de la población que carecen aún de los cuidados básicos de salud.

9 1.1.3 Fundamentos Marco Teórico Se entiende por ST la combinación de un cuadro fenotípico característico con la ausencia completa o parcial de un cromosoma X en todas o en algunas de las líneas celulares, en caso de que exista mosaicismo (25,26). El ST es relativamente frecuente, pues afecta alrededor de 1/ de los recién nacidos fenotípicamente mujeres (1,2,3,4,26). Se ha llegado a estimar que afecta aproximadamente al 3% de todas las mujeres concebidas, sin embargo, solamente uno de cada cien embriones con un cariotipo 45, XO llega a término, representando cerca del 15% de todos los fetos abortados (6). Las alteraciones del cariotipo en el ST son variables e incluyen (27,33): A. Ausencia completa de un cromosoma X (50-60%). La pérdida de un cromosoma X puede producirse por un proceso de no disyunción durante la meiosis de la gametogénesis o en las primeras divisiones mitóticas del cigoto. B. Alteraciones estructurales de un cromosoma X (20%). Pueden ser de distinto tipo: a. Deleciones mayores: pérdidas totales o parciales de los brazos cortos o largos del cromosoma X (46,XXp -, 46,XXq - ). b. Isocromosomas: Resultan de la división transversal, en lugar de la longitudinal (normal) del cromosoma X, el cromosoma X resultante

10 puede carecer de brazos largos y tener duplicados los cortos (46,X,i(Xp)), o bien carecer de brazos cortos y tener duplicados los largos (46,X,i(Xq)) c. Cromosoma X en anillo: Los extremos distales de los brazos se unen y ello conlleva la pérdida de material genético de la parte distal de los brazos del cromosoma X (46,X,r(X)). d. Deleciones menores : pérdidas submicroscópicas de material genético del cromosoma X. C. Mosaicismos (20%): Presencia de dos o más líneas celulares derivadas del mismo cigoto, y al menos en una de ellas existen alteraciones numéricas o estructurales de un gonosoma X (por ejemplo: 46,XX/45,X ó 46,XX/45,Xi(Xp)). Los mosaicismos se deben a alteraciones en la disyunción en las primeras divisiones mitóticas del cigoto. El mosaicismo puede estar generalizado o limitarse a determinados tejidos, lo que puede ser fuente de error si para el diagnóstico se toma biopsia de un tejido no afectado. Si en una línea celular se encuentra el cromosoma Y, se incrementa el riesgo de desarrollar tumores gonadales, por lo que la búsqueda de este cromosoma, que puede encontrarse sólo en forma parcial, tiene gran interés a efectos terapéuticos. La patogenia es discutida y posiblemente variada. Los estudios que relacionan el cariotipo con el fenotipo (28,29), han permitido ver que el cuadro clásico del ST se ve

11 más frecuentemente asociado al cariotipo 46,XO. Por otro lado se han identificado y propuesto regiones y genes críticos en el cromosoma X cuya ausencia o variación correlaciona con características fenotípicas. De este modo la talla corta y anomalías esqueléticas se relacionan con genes localizados en la región pseudoautosomica del brazo corto del cromosoma X, SHOX ( short stature homeobox-contanining gene) y ZFX (zinc finger); en la falla ovárica también se mencionan genes candidatos localizados en la región distal del brazo corto del cromosoma X, como el ZFX, DFFRX ( Drosophila fat facets related X); así mismo para la mayor predisposición de desarrollar gonadoblastoma se menciona al gen TSPY ( testis-specific protein Y encoded) dentro del locus GBY ( Gonadoblastoma locus on the Y chromosome) del cromosoma X (33). Las manifestaciones clínicas del ST son muy variadas, van desde el fenotipo más severo con talla baja, disgenesia gonadal, linfedema y rasgos dismórficos característicos, a mujeres con sólo una moderada reducción de la talla final, o falla ovárica prematura (Tabla 2). La talla baja es un hallazgo casi invariable en mujeres con ST, está presente en todas con monosomía X y en más del 96% de las Turner mosaico o aquéllas con anormal estructura del cromosoma X. La talla adulta final está entre 143 y 147 en mujeres caucásicas con ST no tratadas (11,18,19). La causa de la falla del crecimiento en el ST no es del todo conocida, se piensa que sea debida a un defecto óseo primario. Los genes responsables del crecimiento, como expresamos anteriormente, se ha definido que están ubicados en la región pseudoautosomica de Xp. No hay evidencia que una deficiencia de GH sea una causa de talla baja en el ST, aunque una insensibilidad parcial a GH puede ser un factor causal (41,42,43).

12 Tabla 1. Citogenética de 196 mujeres adultas con ST atendidas en los hospitales de Middlese y Oxford Radcliffe, Reino Unido, y su correlacion con el cariotipo (33) Cariotipo No. % Fenotipo 45,X Fenotipo más severo. Alta incidencia de anormalidades estructurales cardíacas y renales. 46,Xi(Xq) Anomalías estructurales infrecuentes. Riesgo incrementado de autoinmunidad, parti - cularmente tiroiditis, sordera. 45,X/46,XX Fenotipo menos severo. Incremento de la talla promedio. Pubertad espontánea y menstruaciones hasta en 40%. 46,Xr(X) Menstruación espontánea en 33%. Anormalidades congénitas infrecuentes. Disfun - ción cognitiva en aquéllos con un cromosoma en anillo pequeño. 45,X/46,XY 11 6 Riesgo incrementado de gonadoblastoma. 45,X/46,Xidic(Y) 2 1 Riesgo incrementado de gonadoblastoma. 46,XXp Fenotipo similar a la monosomía 45,X. 46,XXq- 6 3 Fenotipo variable. Otros (33)Elsheikh M, et al. Turner s Syndrome in Adulthood. Endocrine Reviews, February 2002, 23(1):121 El diagnóstico se sospecha sobre datos clínicos y se confirma mediante estudios citogenéticas (26,27,30); comúnmente el cariotipo se realiza en linfocitos de sangre periférica, siendo diagnóstico en la mayoría de casos; en raras situaciones este cariotipo es normal en mujeres con ST mosaico, sin embargo si la clínica nos sugiere ST es necesario realizar el cariotipo en otras células nucleadas como en fibroblastos de piel (44). En la época neonatal son sugestivos de ST el linfedema de manos y pies, piel abundante en el cuello y presencia de cardiopatía congénita; en la época prepuberal lo son el retraso de crecimiento y el fenotipo turneriano ; en la época puberal la falta de

13 desarrollo de caracteres sexuales secundarios y ausencia de estirón estatural; finalmente en la época postpuberal nos pueden orientar la presencia de infertilidad o amenorrea Tabla 2. Características clínicas del ST Características Frecuencia (%) Talla baja 98 Falla gonadal 95 Micrognatia 60 Cúbito valgo 47 Implantación baja del pelo en nuca 42 Cuello corto 40 Arco de paladar en cúpula 38 Cuarto metacarpiano corto 37 Nevos múltiples 25 Cuello alado 25 Linfedema de manos y pies 22 Displasia nasal 13 Escoliosis 11 Deformidad de Madelung 7 (33)Elsheikh M, et al. Turner s Syndrome in Adulthood. Endocrine Reviews, February 2002, 23(1):122 secundaria ( en las pacientes con pubertad espontánea ). El diagnóstico puede retrasarse hasta la edad adulta en cerca del 10% de casos; esto especialmente en este último grupo referido. El tratamiento actualmente recomendado durante la niñez para el retraso del crecimiento, es la administración de dosis suprafisiológicas de rhgh tempranamente y

14 el reemplazo estrogénico alrededor de la edad normal de inicio de la pubertad. Un promedio de ganancia de 10 cm ( rango cm) en la talla final puede obtenerse por la implementación precoz del tratamiento promotor del crecimiento (45,46,47) Marco Referencial Percibimos que el diagnóstico de ST en nuestro medio suele ser tardío en un proporción importante de casos, a pesar de lo definido de los estigmas físicos, el diagnóstico se plantea muchos años después del nacimiento, en una niña que consulta por talla baja. Por otro lado y en forma similar a lo que se refiere en la literatura, la distribución de la edad en que se hace el diagnóstico es bimodal, con un pico en la edad neonatal y otro pico en la época puberal. Se refiere que aproximadamente en el 15% de las pacientes el diagnóstico se hace durante el período neonatal (27), pasada esta época la causa que motiva un estudio diagnóstico es frecuentemente el retraso progresivo del crecimiento, lo que resalta la importancia de efectuar estudios citogenéticos sistemáticos en toda niña con talla baja de etiología desconocida. Hecho el diagnóstico de ST, le toca al médico tratante enfrentar una situación delicada y cargada de gran responsabilidad, al comunicarlo a los padres Debe informarse objetivamente las características de la enfermedad, sin dramatizar se expondrán los principales problemas que pueden surgir y la forma de ir resolviéndolos. Debe, además, dejarse bien en claro que la mayoría de los casos el tratamiento es sintomático atendiendo los problemas reales y potenciales que en cada momento presenta la paciente (26,27,33). Debe saberse asimismo, que en la mayoría de los casos

15 el enfoque terapéutico de las pacientes con ST es multidisciplinario, atendiendo en primer lugar aquellos problemas que comprometan la vida y posteriormente aquellos que afecten la calidad de vida Formulación del Problema Como ya lo comentamos el retraso del crecimiento es la principal manifestación en niñas con ST en la niñez, época prepuberal y pospuberal ; esta situación se debe entre otras posibles causas a un defecto óseo primario y a una insensibilidad parcial o total a la GH, de tal forma que lo que existe no es un déficit de GH. La experiencia internacional acumulada en el campo clínico deja claramente establecido que el tratamiento con esta hormona aumenta la velocidad de crecimiento y el pronóstico de talla final, especialmente en situaciones de inicio precoz del tratamiento y a dosis mayores que las recomendadas para los casos de déficits. En nuestro medio aún carecemos de lineamientos claros respecto al manejo de las pacientes con ST, de tal forma que en el manejo del retraso del crecimiento en estas niñas no está generalizado el uso de rhgh, debido entre otras cosas a la falta de experiencia clínica y fundamentalmente a razones de orden económico; por lo tanto las experiencias aisladas de tratamiento con rhgh en niñas con ST se verán siempre sometidas a el cuestionamiento de si la inversión hecha justifica los resultados, debido a la carencia de reportes nacionales; de igual forma interesa conocer qué factores influyen de manera positiva o negativa en la respuesta al tratamiento con rhgh en este grupo de niñas.

16 1.2 Hipótesis El uso de hormona de crecimiento en niñas con ST acelera su velocidad de crecimiento en forma significativa, con probable mejoría de la talla final. 1.3 Objetivos de la Investigación Objetivo General Evaluar la eficacia y seguridad de la hormona de crecimiento humana de origen ADN recombinante (rhgh) durante un periodo de dos años en un grupo de pacientes con ST Objetivos Específicos - Conocer las características antropométricas ( velocidad de crecimiento, peso, talla ) basales y hasta un período de dos años de tratamiento con rhgh. - Determinar la variación de la talla adulta final proyectada ( TAFP ) en respuesta al tratamiento con rhgh. - Determinar la la ganancia estimada en la talla final ( GETF ) en respuesta al tratamiento con rhgh. - Conocer la variación de la desviación estándar de la talla ( DE ) durante el tratamiento con rhgh..

17 - Determinar la influencia de la edad de inicio de tratamiento en la respuesta obtenida. - Determinar la influencia de la talla diana en la respuesta al tratamiento. - Identificar las alteraciones en los ejes gonadal, tiroideo y somatotrofo basales y durante el tratamiento, según el caso. - Identificar las posibles alteraciones en la glucemia, lípidos y función hepática debidas al tratamiento con rhgh. - Describir la presentación de otros efectos colaterales durante el tratamiento con rhgh. 1.4 Evaluación del Problema Viabilidad y Factibilidad del estudio Con el impulso que se adquiere en el campo de la Endocrinología Infantil desde hace aproximadamente dos años y medio en el centro hospitalario objeto de nuestro estudio, se inicia el interés por el estudio y tratamiento de patologías que anteriormente no lo ameritaban por la falta de datos referenciales, que sin embargo a medida que pasa el tiempo se han ido obteniendo. Es de esta forma, que todavía con las características de pioneros en nuestro medio, se inició el manejo de patologías que requieren fármacos de elevado costo; de acuerdo con las indicaciones internacionalmente aceptadas, impulsamos la inclusión cada vez mayor de niñas con ST par ser tratadas con rhgh, contando con la subvención del costo del tratamiento por la

18 institución, lo que en principio requirió y aún requiere se superen barreras de orden especialmente económico, cultural y médico. Es en este contexto que logramos acceder a la posibilidad de ofrecer dicho tratamiento, (aunque en forma todavía limitada) y así mismo a la gran oportunidad de ganar experiencia en este campo, la evaluación de los resultados nos aportará datos útiles para futuras decisiones tanto en el campo clínico como de política hospitalaria e institucional Utilidad de los resultados El estudio de la eficacia de la rhgh en niñas con ST en nuestro medio, permitirá determinar algunos factores y variables que deberán ser tomados en cuenta en el momento de definir qué grupo de niñas con esta cromosomopatía se beneficiarán preferentemente del tratamiento. Por otro lado hasta donde conocemos, este es uno de los primeros estudios nacionales que pretende reportar una experiencia de este tipo. 1.5 Justificación e Importancia del Problema Justificación legal A nivel local, por la ratificación de la inclusión de la rhgh en el Petitorio Farmacológico de EsSalud por resolución de Gerencia General N 610-GG- EsSALUD Aprobación del tratamiento por el Comité Farmacológico y aprobación del estudio por la Oficina de Capacitación e Investigación del hospital.

19 A nivel internacional la aprobación para el uso de rhgh en niñas con ST por organismos como la FDA, Academia Americana de Pediatría y otros organismos Justificación Teórico-Científico Si bien el déficit de GH no es una característica en las niñas con ST, el tratamiento con rhgh es una práctica aceptada por la utilidad probada en acelerar la velocidad de crecimiento y mejorar el pronóstico de talla final.

20 CAPITULO II METODOLOGÍA 2.1 Tipo de Estudio El presente es un estudio descriptivo observacional en el que se pretende evaluar el efecto promotor del crecimiento de la rhgh en un grupo de niñas con ST. 2.2 Diseño de Investigación y Muestra de Estudio El grupo de estudio está constituido por once pacientes, a quienes con el diagnóstico de ST, se les inició tratamiento con rhgh a partir de marzo de 1999, según el protocolo que se maneja en la Unidad de Endocrinología Pediátrica del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins. Las pacientes se incluyen en el tratamiento en forma sucesiva en la medida que a demanda de la familia se les inició evaluación por talla baja (talla igual o menor a 2 DS de la media pobalcional), y que en el estudio citogenético se evidenció una fórmula cromosómica compatible con ST. Debemos mencionar que en un caso la paciente inició tratamiento previamente en otro centro hospitalario. Evaluaremos los resultados de los dos primeros años de tratamiento, como parte inicial de un trabajo de mayor tiempo de observación, ya que debido a la naturaleza del ST, está planeado continuar el tratamiento hasta la adquisición de su talla final o el momento en que se evidencie detención del crecimiento (VC < 2 cm/ año).

21 El protocolo de estudio y tratamiento consiste en la realización de un cariotipo en una niña evaluada por talla baja, en la que se identifica algún rasgo fenotípico sugestivo o la talla se encuentre en el rango de nanismo (debajo de 3 DS de la media poblacional para edad y sexo ). Para evaluar los parámetros de crecimiento se aplican la técnica y tablas de Tanner-Whitehouse para talla (T), peso (P) y velocidad de crecimiento (VC) (48); y las específicas del ST de Lyon y colaboradores (9). Para hallar la talla diana u objetivo se utilizó el método, también propuesto por Tanner de la talla media parental que la obtuvimos promediando la talla de la madre con la talla del padre menos 12 cm. La edad ósea (EO) se valora con el atlas de Greulich y Pyle (49). En todas las pacientes se realizó estudios por imágenes de la región hipotálamohipofisaria (TAC o RMN), para descartar patología especialmente de tipo tumoral. La valoración del desarrollo sexual externo se realiza mediante los estadios de Tanner. La ecografía pélvica se usa para la evaluación del tamaño uterino y anexos. Se realizan determinaciones hormonales, la evaluación del eje somatotrofo no es la norma, pero si en todas ellas se determinan al inicio hormonas tiroideas (TSH, T4L), anticuerpos tiroideos; gonadotrofinas en época peripuberal (FSH, LH), estradiol. El estudio bioquímico comprende la valoración de glicemia, colesterol y triglicéridos. Por otro lado se evalúa el hemograma; todos los parámetros antes y durante el tratamiento. Se realizan estudios de ecografía abdominal, telerradiografía de corazón y grandes vasos, ecocardiograma, así como radiografía de columna y en algunos casos

22 densitometría ósea, para evaluar la presencia de malformaciones renales, cardíacas, de columna y osteoporosis respectivamente. Para poder administrar tratamiento con rhgh se precisa de la aprobación del mismo por el Comité Técnico de Tratamientos Especializados de la Unidad de Endocrinología Pediátrica y posteriormente la autorización del Comité Farmacológico Hospitalario. La rhgh utilizada será la que provea la farmacia del Hospital objeto del estudio siendo de las marcas Genotropin y Somatropina; la primera fue la usada mayoritariamente, pero en el período de marzo a septiembre del 2002 se utilizó Somatropina. La dosis del fármaco fue superior a la recomendada para los casos de déficit alrededor de 1 UI/kg/semana diaria y nocturna en seis o siete dosis semanales; en todas las pacientes se comprobó el estado de normofunción tiroidea antes del inicio y en los casos de hipotiroidismo el que se encuentre adecuadamente tratado durante al menos los 6 meses previos al inicio del tratamiento. Se excluyó a las pacientes que presenten hipocrecimiento secundario a otras enfermedades crónicas o trastornos nutricionales severos, patología tumoral activa, malformaciones cardíacas mayores, tratamiento previo con andrógenos o esteroides sexuales. Antes del tratamiento a las pacientes se les ajustó la ingesta proteico-calórica. El tratamiento con estrógenos podría iniciarse cuando la paciente tuviera al menos 13 años de edad cronológica y una EO no inferior a 12, de no haberse presentado la pubertad en forma espontánea. La respuesta al tratamiento se evalúa cada seis meses, tomando en cuenta los parámetros clínico-

23 antropométricos, laboratoriales y radiológicos señalados. Durante el tratamiento se vigilará cuidadosamente la aparición de efectos adversos conocidos. 2.3 Variables de Estudio y su Operacionalización Independientes - Cariotipo compatible con ST - Tratamiento con hormona de crecimiento humana de origen ADN recombinante (rhgh) Dependientes - Velocidad de crecimiento (cm/año) - Talla (cm) - DE de la talla (población general, Tanner-Whitehouse ) - Peso (kg) - Edad ósea (años) - Variación de la edad ósea (años) - Talla media parental (cm) - Edad de inicio del tratamiento (años) - Efectos adversos (Alteraciones bioquímicas, alteraciones en el hemograma, signos y síntomas)

24 2.3.3 Intervinientes - Características clínicas (fenotipo) - Variedad de Cariotipo - Desarrollo puberal (estadios de Tanner) - Enfermedades endocrinológicas y metabólicas - Malformaciones cardíacas - Malformaciones renales - Malformaciones óseas 2.4 Técnica y Método de Trabajo El inicio y control del tratamiento se realizan en forma ambulatoria, los datos se obtuvieron en una ficha (ver anexo ) elaborada expresamente para tal efecto, la cual ha sido llenada en forma periódica en la medida que se iban obtienen los datos. 2.5 Procesamiento y Análisis de Datos Los datos obtenidos serán mostrados en cuadros y gráficos de frecuencia, serán sometidos a análisis descriptivo mediante el uso de porcentajes, razones y medidas de tendencia central. Como medidas de dispersión utilizaremos el rango y la desviación estándar. En el análisis de la significación estadística utilizaremos prueba de t-student para datos donde se compruebe distribución normal, cuando no objetivemos distribución normal utilizaremos el test de Friedman y la prueba de Wilcoxon para las

25 comparaciones por parejas. Los datos fueron analizados mediante el paquete estadístico SPSS versión 10.0.

26 CAPIITULO III RESULTADOS Citogenética y características clínicas El estudio citogenético muestra que la fórmula cromosómica predominante es el mosaicismo (al menos una línea celular portadora de una alteración numérica o estructural del cromosoma X), presente en 7 pacientes (63,6%); en segundo lugar encontramos en 3 pacientes monosomía del cromosoma X (27.3%); en una sola paciente se encontró un isocromosoma X (por duplicación de los brazos largos ) (Tabla 3). Con respecto a las características clínicas por orden de frecuencia encontramos: talla baja como el rasgo fenotípico más constante (100%), constituyendo el motivo de consulta en todas las pacientes; destacan además la falla gonadal, cúbito valgo, implantación baja de pelo en nuca y arco de paladar en cúpula, en igual proporción (81%), cuello corto (63.6%), micrognatia, cuarto metacarpiano corto (36.4%), nevos múltiples y escoliosis (18.2%), cuello alado y linfedema de manos y pies al nacimiento (9.1%) (Tabla 4). En 2 pacientes se observó que presentaron un desarrollo puberal espontáneo, caracterizado por la presencia de un estadio mamario Tanner (M2) en una de ellas y Tanner 3 (M3) en la otra, ambas antes de iniciar el tratamiento con rhgh; ambas presentaron desarrollo vello pubiano estadio 2-3 de Tanner (VP2-3), la menarquia se hizo presente en la segunda de las pacientes.

27 Tabla 3. Distribución de los cariotipos tipo Turner en el grupo de estudio Cariotipo N % - Mosaicismos ,X/46,XX 3 45,X/46i(Xq) 2 45,X/47,XXX 1 45,X/46,XX/47,XXX 1 - Monosomía cromosoma sexual 45,X Alteración estructural de X 46,Xi(Xq) Tabla 4. Características clínicas relevantes del grupo de pacientes con síndrome de Turner sometidas a tratamiento con rhgh. Características % - Talla baja Falla gonadal Cúbito valgo Implantación baja de pelo en nuca Arco de paladar en cúpula Cuello corto Micrognatia Cuarto metacarpiano corto Nevos múltiples Escoliosis Cuello alado Antecedente linfedema manos y pies al nacimiento 9.1

28 Crecimiento El promedio de edad al inicio del tratamiento es de ± 2.51 años (rango de 8.43 a años) (Tabal 5). Tabla 5. Características basales del grupo de estudio (1) Característica Valor Número de pacientes 11 Edad (años y fracción) ± 2.52 Rango de edad (años y fracción) Edad ósea (años y fracción) (2) 9.47 ± 1.47 Talla (cm) ± 8.85 Rango de talla (cm) Velocidad de crecimiento (cm/año) 3.97 ± 1.29 Talla (DE ) (3) ± 1.50 TMP (cm) (4) ± 5.12 TAFP (cm) (5) ± 6.59 (1) Algunos valores expresados como media ± desviación estándar. (2) Valorada en 10 pacientes (3) Valores de DE para la talla para población normal de Tanner-Whitehouse. (4) TMP: Talla media parental, fórmula = Talla materna + (Talla paterna-12)/2. (5) TAFP: Talla adulta final proyectada con estándares de Lyon, específicos para el síndrome de Turner (9). La velocidad de crecimiento (VC) basal de 3.97 ± 1.29 cm/año mejora significativamente (p < 0.05) a los 6 meses de tratamiento tomando un valor de 6.50 ±

29 2.80 cm/año, la diferencia se hace altamente significativa a los 12 meses (7.03 ± 2.76, p < 0.01), persistiendo la mejoría significativa en las pacientes que completaron 18 y 24 meses de tratamiento (Tabla 6), (Gráfico 1). Tabla 6. Respuesta al tratamiento con rhgh (1) Variable Pre tto. 6 meses 12 meses (2) 18 meses (3). 24 meses (4) Vel crec (cm/año) 3.97± ± ± ± ±2.9 Talla (cm) ± ± ± ± ±9.90 Talla (DE) -4.33± ± ± ± ±1.22 TAFP(cm) (2) ± ± ± TAFP (3) ± ± ± ± TAFP (4) ± ± ± ± ±3.20 GETF (5) (cm) ± ± ±4.15 Edad ósea (6) 9.47± ± ±2.29 (años y fracción) Avance edad ósea x año cronol (1) Valores expresados en su mayoría como media± desviación estándar. (2) TAFP = Talla adulta final proyectada en 11 pacientes que completaron 12 meses de tratamiento. (3) Nueve pacientes evaluadas hasta 18 meses. (4) Seis pacientes evaludadas hasta 24 meses. (5) GETF = ganancia estimada en talla final, específica para cada momento. (6) Edad ósea inicialmente evaluada en 10 pacientes, 12 meses en 8 y 24 meses en 5.

30 Gráfico N 1 Velocidad de crecimiento basal y durante tratamiento con rhgh Vel crec (cm/año) B Tiempo de tratamiento (meses) Gráfico N 2. Variación de la desviación estándar de la talla durante tratamiento con rhgh DE de la talla B Tiempo de tratamiento (meses) Si tomamos, en forma diferencial, la variación de la VC en el grupo que inició tratamiento antes de los 11 años ( n = 4 ), vemos que presenta una variación significativa (p< 0.05) respecto a su control basal a los 6 meses, manteniéndose en la evaluación de los 12 meses de tratamiento con valores de 7.53 ± 1.05 y 8.03 ± 2.01 cm/año respectivamente, pero dicha diferencia se torna no significativa en las pacientes

31 que completaron 18 y 24 meses. Respecto al grupo de pacientes tratadas después de los 11 años, se observa una aceleración de la VC que alcanza significación estadística (p < 0.05) respecto a su control basal sólo a los 24 meses de administración de la rhgh, tomando un valor de 7.60 ± 1.56 cm/año en ese momento (Tabla7), (Gráfico 3). Al comparar la VC en cada momento de la evaluación del tratamiento considerando los grupos de pacientes que iniciaron el tratamiento antes y después de los 11 años, vemos que los valores son superiores en los controles de 6 y 12 meses en el primer grupo y por el contrario, la VC es mayor en controles de 18 y 24 meses en el segundo, pero en ningún caso se observa variación significativa estadística (Tabla 7), (Gráfico 3). La DE de la Talla al inicio del tratamiento fue de 4.33 ± 1.50, variando en forma altamente significativa a partir de los 12 meses de tratamiento (p < 0.01) a 3.88 ± 1.50, manteniéndose dicha variación altamente significativa y significativa (p < 0.05) en los 9 y 6 pacientes que completaron 18 y 24 meses de tratamiento con valores de ± 1.25 y 3.16 ± 1.22 respectivamente (Tabla 6), (Gráfico 2). La DE de la Talla en el grupo que inició tratamiento antes de los 11 años varía significativamente ( 2.98 ± 1.03 Vs basal ±0.93, p < 0.05) a los 12 meses de tratamiento, posteriormente a pesar de mantenerse una diferencia favorable, no alcanza significación estadística. En el grupo tratado después de los 11 años se ve una variación significativa de la DE de la Talla también a partir de los 12 meses del manejo farmacológico (la DE Talla varía de 4.86 ± 1.55 a 4.40 ± 1.54, p < 0.05), dicha variación significativa se mantiene hasta el final de los periodos de observación de las pacientes que completaron 12, 18 y 24 meses de

32 tratamiento respectivamente (Tabla 7). Los valores promedio de la DE de la Talla en cada punto de observación son más negativos (rango de 4.86 ± 1.55 a 3.40 ± 1.98) en el grupo de pacientes que inició tratamiento después de los 11 años, con respecto al grupo de pacientes tratadas antes de los 11 (rango de 3.40± 0.93 hasta 2.98 ± 1.03), observándose sin embargo una mejoría en valores absolutos a favor del primer grupo, en respuesta al tratamiento, especialmente a los 24 meses, pero sin alcanzar todavía significación Tabla 7. Respuesta al tratamiento en relación a la edad de inicio y la talla media parental (1) Variables Pre tto. 6 meses 12 meses 18 meses 24 meses Inicio tto. Vel crec. Talla DE TAFP 11 años 4.48± ± ± ± ±3.62 Inicio tto. > 11 años 3.69± ± ± ± ±1.56 Inicio tto. 11 años -3.40± ± ± ± ±1.07 Inico tto. > 11 años -4.86± ± ± ± ±1.98 Inicio tto. 11 años ± ±5.98 (2) Inicio tto. > 11 años ± ±10.33 (2) TMP 151 cm ± ±6.86 (2) TMP >151 CM ± ±10.12 (2) (1) Valores expresados como media ± desviación estándar. (2) TAFP en la última evaluación en cada subgrupo de pacientes.

33 Gráfico N 3. Velocidad de crecimiento en relación a la edad de inicio del tratamiento con rhgh Antes de 11 años Después de 11 años B Tiempo de tratamiento (meses) Gráfico N 4. Variación de la desviación estándar (DE) de la talla en relación a la edad de inicio del tratamiento con rhgh 0-1 Antes de 11 años B Después de 11 años Tiempo de tratamiento (meses)

34 Con respecto a la talla adulta final proyectada (TAFP) y la ganancia estimada en la talla final (GETF) (según estándares de Lyon) se observa que presentan variación altamente significativa ( p < 0.01) dependiendo de la mayor duración del tratamiento, según sea de 12, 18 o 24 meses, presentando los siguientes valores: 12 meses (n = 11), ±7.53 cm y 4.01±2.03 cm (TAFP y GETF respectivamente); 18 meses (n = 9), ±6.85 cm y 6.41±2.95 cm; y 24 meses (n = 6), ± 3.20 cm y 8.53±4.15 cm (Tabla 6). Se observa también, que existe una ganancia significativa (p< 0.05) en la TAFP en relación a mayor tiempo de tratamiento, 18 respecto a los 12 y 24 respecto a los 24 meses. Cuando se objetivan los resultados en relación a la edad de inicio del tratamiento se observa una variación positiva en la TAFP en la última evaluación tanto en el grupo de pacientes que inició tratamiento a una edad 11 años (n = 4, p <0.01) y las que lo iniciaron después de los 11 (n = 7, p< 0.05); sin embargo al comparar estos dos grupos de pacientes entre sí, no hallamos significancia estadística (p = 0.451) a favor del inicio del tratamiento antes o después de los 11 años (Tabla 7). De igual forma al evaluar la TAFP en relación a la talla media parentela (TMP) 151 cm (n = 4), p<0.05) y > 151 cm (n = 7, p<0.01) vemos que existe una variación significativa respecto de sus propios controles iniciales; pero al comparar la diferencia intergrupal no se repite una variación significativa (p = 0.423) (Tabla 7). El promedio de edad ósea (EO) inicial es de 9.47 ± 1.47 años (10 pacientes) con un retraso respecto a la edad cronológica de 2.77 ± 1.29 años, representando una diferencia altamente significativa (p < 0.01). Después de 12 meses de tratamiento se observa un avance altamente significativo (p < 0.01) de la EO en 8 pacientes evaluadas

35 (variando de 9.35 ± 1.53 a ± 2.02 años), aunque persiste un retraso altamente significativo Tabla 8. Variación de la edad ósea en respuesta al tratamiento. Variable Inicial (1) 12 meses (2) 24 meses (3) Edad ósea (años y fracción) 9.47 ± ± ± 2.29 Edad cronol (años y fracción) ± ± ± 2.26 Retraso de EO 2.75 ± ± ± 1.13 Relación (4) aeo/aec (1) Evaluación en 10 pacientes. (2) Evaluación en 8 pacientes. (3) Evaluación en 5 pacientes. (4) aeo = avance de edad ósea; aec = avance de edad cronológica. (p < 0.01) de 2.51 ± 1.88 años respecto a la edad cronológica (EC) (Tabla 8). De igual forma en el segundo año de tratamiento se observa también un avance significativo (p < 0.05) de la EO en 5 pacientes (de ± 1.70 a ± 2.29 años), pero manteniéndose un retraso significativo ( p< 0.05) de 2.18 ± 1.13 años respecto a la EC. La relación del avance de EO y el avance de la EC (aeo/aec) en el grupo de 8 pacientes, durantte los 12 primeros meses es de 1.21, y de 1.69 a los 24 meses en el grupo de 5 pacientes (Tabla 8).

36 Estudios hormonales Se identificaron 2 casos de hipotiroidismo primario con valores iniciales de hormona estimulante de la tiroides (TSH) de 59.9 uui/ml y 11.2 uui/ml respectivamente. En el resto de pacientes los valores promedio de tiroxina libre (T4-L) y TSH basales estuvieron dentro de rangos normales, con valores de 1.63±0.39 ng/dl y 2.27 ± 1.16 uui/ml respectivamente (Tabla 9). Los anticuerpos antiperoxidasa de ocho pacientes en las que se valoraron, fueron positivos en 3 (27.27%), considerando como tales a títulos iguales o superiores a 35 U/mL. Se encontró un bocio multinodular grado 2 según estándares de la OMS, en una de las pacientes hipotiroideas, en el resto de las pacientes no se describe crecimiento tiroideo. En las dos pacientes hipotiroideas luego del tratamiento sustitutivo con Levotiroxina sódica, se obtienen valores normales de TSH a partir de las seis semanas. En todas las pacientes los valores promedio de TSH en tres momentos durante la administración de rhgh fueron de 2.27±1.16, 2.75 ±1.04 y 1.97± 1.59 uui/ml respectivamente (Tabla 9). Tabla 9. Valores medios globales ( 1 DS) de TSH y T4L basales y durante tratamiento (1) Basales Primer control Segundo control Tercer control TSH(uUI/mL) T4L (ng/dl) TSH(uUI/mL) T4L(ng/dl) TSH(uUI/mL) T4L(ng/dL) TSH(uUI/mL) T4L(ng/dL) 2.27± ± ± ± ± ± ± ±1.56 (1) Valor Normal TSH para estadio Tanner 1 (según valores locales de referencia) = uui/ml (50)

37 Los resultados de hormonas tiroideas expresados en relación a la edad, al inicio y durante el tratamiento muestran valores dentro de la normalidad (Tabla 10). Los valores de gonadotropinas fueron analizados en todas las pacientes en distintos momentos durante el estudio, en ningún caso estos valores están modificados por la administración exógena de estrógenos, se obtuvieron 19 mediciones de hormona foliculo estimulante (FSH) y 19 de hormona luteinizante (LH) en distintas edades, cuyos valores promedio se recogen en la Tabla 11. Tomando como referencia los valores de nuestro laboratorio (50), la LH estuvo dentro de los rangos de normalidad en 73.18% de las mediciones mientras que la FSH sólo estuvo en dicho rango en el 42.10%. Al estratificar los valores de gonadotrofinas por grupos de edad 7-8, 9 10, y > 13 años para FSH, se obtuvieron valores compatibles con hipogonadismo hipergonadotrófico en los rangos de edad de y >13 años (30.40 ± y ± uui/ml respectivamente). Para LH obtuvimos valores en el rango superior de normalidad sólo en el grupo de pacientes de > 13 años (18.74 ± 5.99 uui/ml) (Tabla 11). Tabla 10. Valores medios ( 1DS) de hormonas tiroide as durante el tratamiento en relación con la edad. Edad N de mediciones (TSH/T4L) (1) TSH (uui/ml) (2) T4L (ng/dl) 7 8 años 3/ ± ± años 9/ ± ± años 7/ ± ± 0.05 > 13 años 9/ ± ± 0.42 (1) N de mediciones de TSH y T4L respectivamente. (2) Valores normales TSH: 7-8 a = ; 9-10 a = ; a = ; >13 a = (según valores locales de referencia) (50).

38 Se observó desarrollo mamario espontáneo sólo en 2 pacientes a partir de los y años respectivamente, el estadio de desarrollo evidenciado inicialmente fue M2 de Tanner en una y M3 de Tanner en la otra, antes de instaurar tratamiento con rhgh; la Tabla 11. Valores hormonales medios ( 1DS) de gonadotrofinas, relacionadas con la edad. Edad N de mediciones FSH (mu/ml) LH (mu/ml) (FSH/ LH) (1) 7 8 años 2/ ± 1.13 ( ) (2) 0.70 ± 0.00 ( ) (2) 9 10 años 4/ ± 2.00 ( ) (2) 0.77 ± 0.99 ( ) (2) años 4/ ± (3) ( ) (2) 2.67 ± 4.02 ( ) (2) > 13 años 9/ ± (3) ( ) (2) ± 5.99 ( (2) (1) N de mediciones de FSH y LH respectivamente. (2) Valores normales según valores locales de referencia (50). (3) Valores en rango de hipogonadismo hipergonadotrófico. primera de ellas alcanzó el estadio M4 de Tanner al año de tratamiento, sin presentar aún menarquia; la segunda de las paciente presentó menarquia a los 18 meses de venir recibiendo la hormona de crecimiento, posteriormente desarrolló sangrados vaginales periódicos hasta el corte del periodo de observación. Las dos pacientes con desarrollo

39 mamario espontáneo presentan, en conjunto, 5 determinaciones de FSH y 6 de LH, todas dentro de rangos normales para la edad. Bioquímica En una paciente a la edad de 13.6 años se objetiva valor de glicemia en ayunas de 121 mg/dl, se realiza un test de tolerancia oral a la glucosa con 1.75 gr/kg de glucosa, obteniéndose valores en ayunas de 114 mg/dl y 2 horas post sobrecarga de116 mg/dl, luego de la intervención terapéutica y durante el la administración de la hormona de crecimiento se obtienen valores promedio de glucemia en 3 determinaciones en ayunas de 90.5 mg/dl y en 2 determinaciones postprandiales de 112 mg/dl, no se dispone de valor inicial de hemoglobina glicosilada (HbA1c) pero en un control el valor es de 6.1 %. El valor promedio de glicemia en ayunas antes de instaurar la terapia con rhgh en las 10 pacientes normoglucémicas en 12 determinaciones es de ± 9.75 mg/dl; durante el tratamiento con la hormona de crecimiento el valor de glicemia en ayunas el mismo grupo de normoglucémicas, en 19 determinaciones es de 91.7 ± 6.46 mg/dl. Se dispone de valores lípidos antes y durante tratamiento sólo en 5 pacientes, lamentablemente en el resto de pacientes o se tiene sólo valores basales o controles; el promedio de colesterol total (5 determinaciones) en las primeras de las nombradas es de ± MG/dL encontrándose sólo en 1 paciente los niveles en la categoría alta 1 en categoría límite y las tres restantes en categoría aceptable según las directrices del National Colesterol Education Program (NCEP) (51). Durante el tratamiento el promedio de colesterol total (en ocho determinaciones) es de ± mg/dl con

40 similar distribución dentro de las categorías mencionadas. Con respecto a los triglicéridos los valores basales tienen un promedio de 88.8 ± mg/dl (5 determinaciones), encontrándose dos pacientes con niveles compatibles con hipertrigliceridemia (NCEP), y asimismo durante el tratamiento el promedio de triglicéridos séricos (en siete valoraciones) es de 88.2 ± mg/dl, encotrándose en las mismas 2 pacientes iniciales rango de hipertrigliceridemia. En lo relacionado a los valores de transaminasas los valores basales muestran promedios de ± 2.37 U/L (rango de 21 a 26.9) y 30.1 ± 2.79 U/L (rango de 27 a 34.1) para TGP y TGO respectivamente. Durante el tratamiento en distitntos momentos del mismo se obtienen valores promedio de ± U/L (rango 10.7 a 60, este último valor en 1 paciente) y 27.8 ± 9.40 U/L (rango 26 a 34.1 ) también para TGP y TGO respectivamente. Hemograma El recuento total de leucocitos basal en promedio es de 6,914 ± 1, células/mm3, durante el tratamiento se obtiene un promedio de leucocitos de control de 7,592.5 ± células /mm3, en ningún caso asociado a descenso de valores de Hemoglobina ni plaquetas, ni a presencia de blastos ni otras series inmaduras de serie blanca en sangre periférica. Otros efectos adversos Durante la administración de la rhgh vía subcutánea se reportó dolor intenso en la zona de inyección en algún momento en 7 pacientes (63.64%) y equímosis en 6 (54.55%), que se corrige al mejorar la técnica de aplicación.

41 CAPITULO IV DISCUSION La fórmula citogenética predominante en el ST, en muchos reportes es 45,X (27,33), llamándonos la atención que en el grupo de niñas que estudiamos no lo sea (presente sólo en el 27.3%), lo cual lo atribuimos al pequeño número de la muestra, lo cual no nos permite llegar a conclusiones de otro tipo. Respecto al fenotipo que describimos vemos que la talla baja y la falla gonadal son dos de nuestros hallazgos clínicos más constantes; de igual forma encontramos que son importantes, por su frecuencia el cúbito valgo, implantación baja de pelo en nuca y el paladar ojival, lo cual concuerda con lo descrito por otros autores (26,33,52), por lo que resaltamos que deben tenerse muy en cuenta en el momento que estemos evaluando una paciente de sexo femenino que consulte por talla baja. En las últimas dos décadas se han llevado a cabo varios estudios sobre crecimiento espontáneo en grandes series de niñas con ST (9,10,11,24), en todos ellos se encuentra un déficit de talla respecto de la media de la población normal de aproximadamente 20 cm. Davenport M. et. al (52) sostienen que la pérdida de talla resulta de un moderado retardo del crecimiento intrautero, un progresivo enlentecimiento de la velocidad de crecimiento durante la infancia y la niñez, y una ausencia del estirón puberal. No existe un periodo de crecimiento normal en una niña con ST. Las niñas más altas con este síndrome evolucionan entre el percentil 3 y 10 de

42 las normales. Analizando los distintos periodos de crecimiento en estas niñas, vemos que pierden de cm. antes de nacer, cm hasta los 10.5 años y, aunque parezca paradójico, sólo 3 4 más en la época puberal y adolescente (53). El resultado final es una talla adulta aproximadamente unos 20 cm. inferior a la media normal, que según Tanner White House es de 162 cm (48). Lyon et al. (9) construyeron unas cartillas de crecimiento, específicas para el ST, usando datos recolectados de 366 pacientes con ST de Alemania, Finlandia y Francia, encontrando una talla adulta media final de cm, hallando una correlación significativa entre la talla final y la talla en la primera década de la vida (3-12 años), independientemente de la edad ósea y de haber recibido o no estrógenos. Según esto Lyon determinó la posibilidad de proyectar la talla final partiendo del percentil o DE que presenta la niña a una edad más joven. La talla baja suele ser el principal motivo de consulta en estas niñas, generalmente son los padres quienes preocupados por el pobre crecimiento observado, buscan ayuda profesional. La talla baja conlleva indudables problemas de aceptación y éxito social. Es habitual que los familiares que rodean a estas niñas tiendan a tratarlas más de acuerdo con su talla que con su edad real; esta actitud obviamente no es adecuada, pues contribuye a que se mantengan en su inmadurez y dependencia. Además es frecuente que se condicione una baja autoestima, debido en parte al deterioro de la imagen corporal. Dentro de este contexto, los esfuerzos iniciales se destinaron entre otras cosas a mejorar la talla e inducir la aparición de caracteres sexuales secundarios, dos de las características más relevantes del síndrome.