CÁNCER DE MAMA: ESTUDIO EN FOCOS NEOPLÁSICOS INVASORES Y NO INVASORES DE LA EXPRESIÓN DE KI67 Y SU RELACIÓN CON LA SUPERVIVENCIA

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1 CÁNCER DE MAMA: ESTUDIO EN FOCOS NEOPLÁSICOS INVASORES Y NO INVASORES DE LA EXPRESIÓN DE KI67 Y SU RELACIÓN CON LA SUPERVIVENCIA Tesis doctoral presentada por: Bárbara García-Valdecasas Vilanova 2015 Para optar al grado: Doctor en Medicina y Cirugía. Tesis realizada bajo la dirección del Dr. Enrique Lerma Puertas, el Dr. Agustí Barnadas Molins y el Dr. Alberto Gallardo Alcañiz. Y la tutela del Dr. Joaquín Calaf Alsina. Tesis en patología mamaria adscrita al departamento de Pediatría, Obstetricia y Ginecología y Medicina preventiva de la facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Barcelona

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3 Enrique LERMA PUERTAS, Profesor Titular del Departamento de Ciencias Morfológicas y Director del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau; Agustí BARNADAS MOLINS, Doctor en Medicina y Cirugía, Profesor Asociado del Departamento de Medicina y Cirugía y Director del Servicio de Oncología Médica del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau; Alberto GALLARDO ALCAÑIZ, Doctor en Medicina, Profesor asociado a la Facultad de medicina UAB y Jefe clínico del Servicio de Anatomía Patológica de la Clínica Girona y el Profesor Joaquín CALAF ALSINA, Profesor Titular del Departamento de Obstetricia y Ginecología y director del servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau en calidad de TUTOR CERTIFICAN: Que la tesis titulada: CÁNCER DE MAMA: ESTUDIO EN FOCOS NEOPLÁSICOS INVASORES Y NO INVASORES DE LA EXPRESIÓN DE KI67 Y SU RELACIÓN CON LA SUPERVIVENCIA ha sido escrita por Doña Bárbara GARCIA-VALDECASAS VILANOVA y que ha sido escrita y realizada bajo nuestra dirección y tutela. Lo firmamos para que conste a los efectos oportunos en Barcelona a 25 de noviembre de 2015 Prof. Dr. J Calaf Prof. Dr. E Lerma Dr. A. Barnadas Dr. A. Gallardo 3

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5 Dedicatoria A todas las mujeres han sufrido esta enfermedad. 5

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7 Agradecimientos A mis directores y tutor de tesis, por su cercanía, accesibilidad y sus valiosas aportaciones a mi trabajo. Al Dr. Enrique Lerma, por no darme por perdida en los años que ha durado este periplo a pesar de haberle abandonado en varias ocasiones. Al Dr. Alberto Gallardo por cogerme de la mano paso a paso, ha jugado un papel imprescindible en este proyecto. Al Dr. Joaquín Calaf por ayudarme tanto en el fondo como en la forma de este trabajo. Y al Dr. Agustí Barnadas por su meticulosidad y aportaciones de gran relevancia. Al Dr. Oriol Porta, un gran amigo, compañero y jefe, por animarme y darme mil facilidades para que esta tesis llegase a ver la luz. A los dres Sonia Martínez, Carlos Dosouto, Ricard Figueras, Paola Murata y Rolando Terán, que me ayudaron en la ardua tarea de recogida de datos, búsqueda de artículos y demás. Y a la Dra. Laura López por el soporte gráfico. A toda mi familia por estar ahí, siempre presente. A mi madre por estar siempre dispuesta a dar un salto desde la isla para echarme un cable. A mi hermana Paula por hacer de canguro y no permitir que me faltase la nocilla. A mis hijas, Adriana y Carolina, que han tenido que renunciar a muchos momentos con su mamá. Y sobre todo a mi marido, Guillaume: gracias mi amor, sin ti nada de todo esto no habría sido posible, gracias por tu apoyo incondicional, tu ayuda, tus ánimos y todo el tiempo que has dedicado.. 7

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9 INDICE 1 INTRODUCCIÓN Importancia demográfica y epidemiología del cáncer de mama Tendencia actual de la incidencia del cáncer Factores pronósticos del cáncer de mama Factores pronósticos relacionados con la paciente Factores pronósticos relacionados con el tumor Clasificación histológica del cáncer de mama Clasificación molecular del cáncer de mama Estadios del cáncer de mama Tratamiento Tratamiento quirúrgico del cáncer de mama Tratamiento adyuvante del cáncer de mama HIPÓTESIS Y OBJETIVOS Hipótesis Objetivos MATERIAL Y MÉTODOS Identificación y selección de casos Estudios inmunohistoquímicos Clasificación molecular Métodos estadísticos RESULTADOS Características de nuestra serie (n=1143) Resultados para los carcinomas ductales in situ Resultados para los carcinomas infiltrantes en estadio inicial (n=605) Resultados características clínico-patológicas Resultados para el Ki Modificación del grado histológico utilizando el Ki Relación Ki67 con supervivencia. (Análisis univariado) Relación sistema modificado de grado histológico con supervivencia. (Análisis univariado) Relación Ki67 con la supervivencia. (Análisis multivariado) DISCUSIÓN CONCLUSIONES BIBLIOGRAFÍA

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11 1 INTRODUCCIÓN 1. INTRODUCCIÓN 11

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13 1.1 Importancia demográfica y epidemiología del cáncer de mama El cáncer de mama es la neoplasia maligna más frecuente de la mujer con una incidencia estimada de 1.67 millones en 2012 que representa el 25% de todos los cánceres diagnosticados en este periodo (Figura 1). Es la segunda causa de muerte por cáncer para las mujeres de los países desarrollados (15.4%) detrás de las muertes por cáncer de pulmón y la primera causa de muerte por cáncer en los subdesarrollados (14.3%) (1). Figura 1. Incidencia diferentes tipos de cáncer para ambos sexos GLOBOCAN 2012 (IARC) 13

14 Estos datos prácticamente coinciden con los españoles. La población española oficial a 1 de julio de 2014 era de personas y de ellas mujeres (2). El número de fallecimientos en 2013 fue de y de estos fueron mujeres (0.8% población femenina). De las mujeres fallecidas (22.7%) lo hicieron a causa de un cáncer y de ellas (14.9%) fallecieron a causa de uno de mama (3). La incidencia en España es menor que en EEUU, Canadá, Reino Unido, Países Bajos, Alemania, Francia y Suiza. Es similar al resto de países de Europa Mediterránea, Centroeuropeos, Portugal e Irlanda. Aunque no disponemos de un registro nacional de cáncer, sí de la información de Registros de base poblacional que comunican de forma periódica la información recogida (4). Los datos extraídos de Globocan lo corroboran (Figura 2) Figura 2. Incidencia de cáncer de mama por regiones GLOBOCAN 2012 (IARC) 14

15 1.2 Tendencia actual de la incidencia del cáncer Globalmente la incidencia del cáncer está aumentando en gran medida por el envejecimiento de la población y el aumento de hábitos de riesgo de contraer cáncer, en particular el tabaco en los países en vías de desarrollo. Una cantidad significativa de cánceres podrían ser prevenidos mediante la aplicación del conocimiento actual del control del cáncer y con la implementación de programas de control del tabaquismo, vacunación y detección y tratamiento precoz. También con campañas de promoción de actividad física y una dieta saludable (5). La Agencia internacional para la investigación del cáncer (OMS) publica en su página de Globocan las gráficas de evolución de la incidencia del cáncer de mama en las diferentes regiones (Figura 3) y la evolución de la mortalidad por este cáncer en las mismas (Figura 4) (1). Figura 3. Evolución de la incidencia del cáncer de mama en la mujer (Globocan 2012) Figura 4. Evolución de la mortalidad por cáncer de mama (Globocan 2012) 15

16 No obstante el cáncer de mama ha experimentado un descenso en incidencia desde 2003 probablemente relacionado con la reducción de la utilización del terapia hormonal sustitutiva (THS) en mujeres postmenopáusicas tras la publicación del estudio del Women's Health Initiative en El hecho de que la disminución principalmente se diera en mujeres de más de 50 años y en tumores con receptores de estrógenos (RE) positivos respalda esta relación. La mortalidad por cáncer de mama también ha experimentado un descenso (6). También se ha observado un discreto aumento en la incidencia del cáncer de mama metastásico en mujeres jóvenes (25-39 años) en Estados Unidos de Norte América (EEUU) las pasadas décadas (7). Mención aparte merece el carcinoma ductal in situ (CDis), su diagnóstico ha aumentado dramáticamente con la introducción del cribaje de mama (8). 16

17 1.3 Factores pronósticos del cáncer de mama Los factores pronósticos son aquellos que nos informan sobre la historia natural de una enfermedad sin tratamiento. Nos ayudan, por tanto, a conocer la mayor o menor agresividad de la misma. Los factores predictivos, se asocian con la predicción de respuesta a un tratamiento y nos ayudan a tomar decisiones terapéuticas de un tratamiento específico. Algunos factores pronósticos son además factores predictivos. Un ejemplo de éstos sería la expresión de receptores hormonales que, además de ser un factor predictivo de buena respuesta a un tratamiento hormonal, también es un factor de buen pronóstico Factores pronósticos relacionados con la paciente Edad Múltiples estudios han demostrado que las pacientes diagnosticadas de cáncer de mama en edades jóvenes tienen peor pronóstico (9,10) y establecen la edad como un factor pronóstico independiente. Estudios epidemiológicos demuestran que a igualdad de estadio clínico las pacientes de mayor edad tienen mejor pronóstico que las más jóvenes. El diagnóstico a edades jóvenes se asocia con una mayor afectación axilar, mayor tamaño de los tumores y negatividad de los receptores hormonales (11). Las pacientes menores de 35 años tienen peor pronóstico (12). Muestran un riesgo superior tanto de recidiva de la enfermedad (p=0.002) como de desarrollar metástasis a distancia (p=0.03). Además de una mortalidad mayor (HR 1.50). Los tumores en estas pacientes acostumbran a mostrar factores de mal pronóstico como grado histológico 3, invasión linfovascular, necrosis y RE negativos (13). 17

18 No obstante, los tratamientos adyuvantes actuales reducen el riesgo de recaída y mejoran el pronóstico en las pacientes jóvenes que los reciben. Así, las pacientes jóvenes que no recibieron tratamiento adyuvante presentan un mayor riesgo de muerte (14). En cuanto al otro extremo de edad, se observa una asociación entre la edad avanzada al diagnóstico y la presencia de características biológicas favorables en el tumor, como aumento de la expresión de receptores hormonales, índices de proliferación menores y ausencia de sobreexpresión de receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) (15). Algunos tipos tumorales como el lobulillar se han encontrado con mayor frecuencia en pacientes de edades más avanzadas. Estos datos sugieren que podría haber cambios histológicos en el cáncer de mama relacionados con la edad (16). Por otro lado, las pacientes de edad avanzada con frecuencia presentan comorbilidades importantes asociadas al diagnóstico de cáncer de mama. Las más frecuentes son: las enfermedades cardiovasculares, los tumores previos y la diabetes. Esta asociación hace que el pronóstico sea peor de lo esperado para la edad de la paciente y el tipo de tumor (17) Raza Las mujeres blancas son un poco más propensas a desarrollar cáncer de mama que las mujeres afroamericanas. Sin embargo, en las mujeres menores de 45 años, el cáncer de mama es más común en las mujeres afroamericanas que en las mujeres blancas. Las mujeres asiáticas, latinas y nativas norteamericanas presentan un riesgo menor de desarrollar cáncer de mama y morir a causa de ello (18). En EEUU se observó que una serie de factores biológicos asociados a mal pronóstico se encuentran presentes con una frecuencia superior en los tumores de mama de mujeres hispanas y, sobre todo, en los de mujeres negras. Tumores con una biología más agresiva podrían dar lugar a un estadio más avanzado al diagnóstico y una peor supervivencia que el grupo en su conjunto (19). En general se asocia un peor pronóstico a las mujeres de raza negra en comparación con las de raza blanca (20,21). 18

19 1.3.2 Factores pronósticos relacionados con el tumor Tamaño tumoral El tamaño tumoral es uno de los factores pronósticos más importantes, es un factor pronóstico independiente (22) y existe una relación directa casi lineal entre el tamaño tumoral y la supervivencia en el cáncer de mama (23). Incluso tras un seguimiento de 20 años (24) como se puede ver de forma gráfica en la figura 5 se constata la clara relación entre supervivencia y tamaño tumoral. Cuanto mayor es el tamaño de un tumor menor la supervivencia (25). El mismo autor también relaciona el tamaño tumoral con la afectación axilar, otro de los factores pronósticos más importantes, encontrando una estrecha e importantísima relación entre ambos. Figura 5. Supervivencia acumulada en función el tamaño tumoral Soerjomataram I, Louwman MWJ, Ribot JG, Roukema J a., Coebergh JWW. An overview of prognostic factors for long-term survivors of breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2008;107(3):

20 Otros muchos estudios han demostrado esta clarísima relación entre el tamaño tumoral y el pronóstico de la enfermedad (26). También existe una relación directa entre el tamaño tumoral y la probabilidad de presentar metástasis (27) como queda reflejado en la figura 6. Figura 6. Tamaño del tumor en relación con las metástasis Koscielny S, Tubiana M, Lê MG, et al. Breast cancer: relationship between the size of the primary tumour and the probability of metastatic dissemination. Br J Cancer. 1984;49(6):

21 Estado ganglionar El estado ganglionar es el factor pronóstico más importante del cáncer de mama, y un factor independiente (22,28). La afectación ganglionar es un valioso indicador de supervivencia a largo plazo (24,29). Los pacientes con ganglios positivos tienen entre 4 y 8 veces mayor mortalidad que los pacientes sin afectación ganglionar. Además, cuantos más ganglios afectos peor es el pronóstico. Las pacientes con 10 o más ganglios axilares afectos tuvieron un 70% más de mortalidad a 10 años que los pacientes que sólo tenían entre 1 y 3 ganglios positivos (Figura 7). La supervivencia de los pacientes con afectación ganglionar ha mejorado gracias a los mejores sistemas de estadificación y la administración de tratamientos sistémicos (25). Figura 7. Supervivencia acumulada en función de la afectación ganglionar Soerjomataram I, Louwman MWJ, Ribot JG, Roukema J a., Coebergh JWW. An overview of prognostic factors for long-term survivors of breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2008;107(3):

22 La afectación ganglionar se establece, en general, de forma quirúrgica. Hace muchos años, la estrategia más óptima para el tratamiento de la axila, de las pacientes con cáncer de mama, era la extirpación de un número notable de ganglios (se estimó que debía ser un mínimo de 10 ganglios). Posteriormente se observó la ausencia de beneficio de realizar un vaciamiento ganglionar axilar cuando su estudio histológico demostraba una ausencia de metástasis. La incorporación de la biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC), permitió evitar un vaciamiento ganglionar sistemático minimizando así la incidencia de morbilidad secundaria (30). La técnica quirúrgica de al BSGC consiste en la inyección de un radiotrazador en la mama afecta para estudiar el drenaje del tumor. En el quirófano se realiza la localización del ganglio centinela (GC) con una gammacámara portátil que nos indica exactamente su situación para así proceder a su exéresis. El análisis anatomopatológico del ganglio se hace de manera intraoperatoria. A grandes rasgos se acepta que: si el GC es negativo, o presenta una micrometástasis, no es necesario realizar el vaciamiento de la axila y se considera estadificada como con ganglios negativos; si es positivo, debe realizarse la linfadenectomía axilar que ha de contar con un mínimo de 10 ganglios para ser valorable. Recientemente, el estudio Z0011 publicado por Giuliano en 2011 ha generado cierta polémica y diversidad de opiniones acerca de la necesidad de linfadenectomía axilar en pacientes seleccionadas cuando tienen 1 o 2 ganglios centinelas positivos para metástasis (31). 22

23 Tipo histológico El cáncer de mama constituye un heterogéneo grupo de lesiones infiltrantes. Aunque los tipos histológicos más frecuentes son el ductal y el lobulillar, existen otros muchos tipos, menos frecuentes, con distintos significados pronósticos (32). El carcinoma ductal infiltrante (CDI) (Figura 8) es el más frecuente y representa el 75% de todos los canceres de mama. La OMS se refiere al CDI como Not otherwise Specified (NOS) o Tipo no especial (NST) (33). Figura 8. Carcinoma ductal infiltrante de ningún tipo especial (NST) CDI (NST) El carcinoma lobulillar infiltrante (CLI) (Figura 9) representa un 5-15% de todos los canceres de mama (34). A pesar de posibles excepciones suele presentar un perfil inmunohistoquímico (IHQ) favorable y se considera tiene mejor pronóstico. Entre las pacientes de 30 a 49 años el riesgo de mortalidad es el mismo que para el CDI NST, pero para las pacientes de 50 años o mayores sin afectación ganglionar se asocia a un riesgo de mortalidad reducido un 11% (35). Hay formas pleomórficas que pueden ser más agresivas (36). 23

24 Figura 9. Carcinoma lobulillar infiltrante CLI Existen otros tipos especiales de cáncer de mama mucho menos frecuentes, entre ellos encontramos: El carcinoma mucinoso infiltrante (Figura 10) se asocia típicamente a un mejor pronóstico que los demás tipos de cáncer de mama (37), así como el tubular o el medular, presentan un 31-79% de disminución de riesgo de mortalidad comparado con el CDI NST (35). Figura 10. Carcinoma mucinoso Carcinoma Mucinoso 24

25 El carcinoma tubular (Figura 11) es así mismo poco frecuente, representa un 1-4% del total de los cánceres de mama. Se ha demostrado que muestra un pronóstico favorable con una baja tasa de afectación ganglionar y recidiva y una excelente supervivencia global (38). Recientes estudios concluyen que presenta mejor pronóstico que tumores ductales infiltrantes grado 1 (39). Figura 11. Carcinoma tubular Carcinoma tubular El carcinoma medular (Figura 12) de la mama representa menos del 5% de los casos de cáncer de mama, suele darse en pacientes más jóvenes y se divide en típico y atípico según si cumplen o no respectivamente toda una serie de criterios histológicos (40). Aunque su incidencia es baja, suscita bastante interés por su asociación con los tumores propios del BRCA-1 y los cánceres basal-like. A pesar de sus agresivas características histológicas como: la negatividad de receptores hormonales, el grado 3 y el hecho de presentar un fenotipo triple negativo con mayor frecuencia que los carcinomas ductales 40,4% vs 26,2%; p<0.001; presenta mejor pronóstico que los carcinomas no medulares con una supervivencia global a 10 años del 84% (40 42). 25

26 Figura 12. Carcinoma medular Carcinoma medular Los carcinomas papilares (Figura 13) son poco frecuentes. Suelen ser lesiones heterogéneas y más de la mitad de los casos se asocian a otros carcinomas infiltrantes. Se presentan en pacientes con edad avanzada y tienen muy buen pronóstico. Las metástasis ganglionares o a distancia son anecdóticas y se dan en los casos que asocian otro componente infiltrante (43). Figura 13. Carcinoma papilar Carcinoma papilar 26

27 El carcinoma adenoide quístico (Figura 14) de la mama representa tan sólo un 0,1% de los cánceres de mama. El perfil IHQ de estos tumores encaja con los triple negativos con características Basal-like, pero a diferencia de estos, su proóstico es excelente con una supervivencia global a 10 años de entre el % (44 47). Figura 14. Carcinoma adenoide quístico Adenoide quístico El carcinosarcoma o metaplásico sarcomatoide (Figura 15) de mama es una entidad extremadamente rara y clínicamente agresiva del cáncer de mama. Su pronóstico es malo cuando lo comparamos con otros tipos más frecuentes como el CDI NTS o el CLI (48). Figura 15. Carcinoma metaplásico sarcomatoide Carcinoma metaplásico sarcomatoide 27

28 Grado histológico Existe una relación significativa entre el grado histológico y el pronóstico del cáncer de mama. La supervivencia empeora con el aumento de este grado (22,49,50). El sistema de evaluación de Nottinghan del grado histológico ha demostrado tener una buena reproductibilidad (51,52) y su utilización es ampliamente aceptada en Europa, Estados Unidos y Australia (53). El método de Nottinghan propuesto por Elston y Ellis (54) es el más utilizado en nuestro medio para establecer el grado histológico del cáncer de mama. Se trata de una modificación del sistema publicado en 1957 por Scarff-Bloom- Richardson (55). Se basa en la evaluación de tres características tumorales: formación de túbulos, pleomorfismo nuclear y número de mitosis. A cada una se le asigna una puntuación del 1 al 3 (Figura 16). Figura 16. Método Elston -Ellis Parámetro/Puntuación Diferenciación tubular >75% 10-75% <10% Pleomorfismo nuclear Mínimo Moderado Marcado Número de mitosis (media en 0.865mm2) < >13 28

29 Respecto a la formación de túbulos se asigna un 1 cuando ésta es superior al 75%, un 2 si se encuentra entre el 10 y el 75% y un 3 si es menor al 10%. El pleomorfismo nuclear valora la morfología de los núcleos en base a una serie de características y recibirán una puntuación mayor cuanto más se diferencien éstas de las de un núcleo normal, así asignará un 1 a los núcleos pequeños, regulares y uniformes que tan sólo hayan variado discretamente la forma y el tamaño. Un 2 si esta variación es moderada y un 3 si existe una marcada alteración de las características morfológicas y de tamaño. Por último, el número de mitosis se cuentan por campos (número de mitosis por 10 campos de gran aumento) en la periferia de los tumores e ignorando los núcleos apoptóticos. Se asigna una puntuación que dependerá también del área del campo que varía con cada microscopio. A grandes rasgos cuantas más mitosis más puntuación. Una vez obtenidas estas tres puntuaciones se suman y si el resultado es de entre 3 y 5 se asigna un grado 1 bien diferenciado, si es de 6 ó 7 se asigna un grado 2 moderadamente diferenciado y el grado 3 poco diferenciado sería para las puntuaciones de 8 y 9. Diferentes estudios han sugerido la existencia de una correlación entre el Ki67 y el número de mitosis utilizado para la gradación histológica (56,57) aunque ambos parámetros son difíciles de estandarizar. 29

30 Invasión vascular y linfática Se define como la presencia de células tumorales en los vasos linfáticos o venosos. Con frecuencia es difícil distinguirlos y por ello se habla de invasión linfo-vascular. Algunos estudios encuentran una asociación estadísticamente significativa con la afectación ganglionar (58), el aumento de riesgo de recidiva local (59,60) y de metástasis a distancia (61). Aunque en general la evaluación de realiza con tinciones convencionales de hematoxilina-eosina, en ocasiones puede ser de utilidad la utilización técnicas de IHQ, como FVIII y CD31, para la correcta identificación de los endotelios vasculares (62). 30

31 Receptores hormonales La presencia de receptores hormonales y su sobre-expresión es uno de los factores pronósticos más conocidos y mejor establecidos en el cáncer de mama. Todos los órganos involucrados en el proceso reproductivo se encuentran coordinados mediante las hormonas esteroideas para que puedan armonizar su función a pesar de encontrarse en localizaciones totalmente dispersas. Para que este mensaje coordinador pueda modificar adecuadamente la respuesta tisular es necesario que existan estructuras que lo reciban e interpreten. Estas se conocen como receptores. Existen receptores para todas las hormonas esteroides que se integran en una amplia familia junto con los de las hormonas tiroideas y el ácido retinoico. Se encuentran en las células de los tejidos que denominamos hormono dependientes y que además de los que integran el aparato genital incluyen otros de localización tan dispar como el epitelio vascular, las células implicadas en el recambio óseo, el timo o el cerebro. La mama es un órgano reproductivo ya que sin ella la reproducción no sería posible. El tejido glandular mamario, su componente noble, es rico en RE y receptores de progesterona (RP) que facilitan los procesos de mamogénesis, galactogénesis y galactopoyesis. Los receptores de esteroides son estructuras proteicas en las que se distinguen 3 zonas funcionales distintas: la de relación con el agonista, es decir la hormona que estimulará la célula, la que se relaciona con la zona del núcleo que se conoce como elemento de respuesta y una zona o asa intermedia que mantiene su estructura terciaria. Los receptores de esteroides se distribuyen de forma irregular en el citoplasma y en el núcleo. Como lípidos que son, los esteroides difunden a través de la membrana y se vinculan a la región adecuada del receptor. A partir de este momento tienden a dimerizarse con otro complejo estrógeno-receptor formando agregados a los que se añaden cofactores, como AF-1 y AF-2, que facilitan su 31

32 transporte al núcleo y su fijación al elemento de respuesta actuando como factores de transcripción (co-activadores). Durante el proceso de fijación y dimerización se pueden formar homodímeros (las dos isoformas son iguales) o heterodímeros con dos isoformas distintas, sin que ello influya en el efecto biológico ni en el resultado de las pruebas de determinación. Existen dos isoformas distintas tanto para los RE como RP. En el caso de los RE se denominan α y β mientras que los RP se conocen como A y B. Aunque la mayoría de órganos hormono-dependientes poseen los dos tipos de isoformas, en el caso de la mama predominan los RE tipo α. Las dos isoformas del RP son estructuralmente muy similares, se codifican por el mismo gen y, de hecho uno es una forma truncada del otro. Los tumores que poseen RE pueden ser consecuencia de una potenciación de los efectos de una mutación espontánea a través de los efectos del estímulo estrogénico que incrementa la multiplicación celular. De hecho en el tejido tumoral que posee RE estos están sobre-expresados en comparación con el tejido normal. La importancia de la presencia de RE tanto para determinar su pronóstico como para planificar su tratamiento hace imprescindible su estudio casi de forma simultánea al diagnóstico histológico. En una primera etapa después de su identificación la determinación de receptores se realizaba en medio líquido y tejido en fresco con un sistema radio-inmunológico con carbón recubierto de dextrano y estrógeno marcado con Iodo 125. El resultado se expresaba en fentomoles y tenía una gran precisión pero la técnica era laboriosa, larga y cara. Por razones de complejidad y coste esta técnica ha sido sustituida por la IHQ (Figura 17) para la que actualmente se dispone de anticuerpos muy específicos que permiten realizar las determinaciones tanto en fresco como en cortes de bloques de parafina. Los anticuerpos se fijan simultáneamente a los receptores libres como los que constituyen ya complejos hormona receptor y se puede realizar una estimación tanto del número de células teñidas (número de 32

33 células positivas) como de la intensidad de la tinción (número de receptores). Los distintos pasos de la técnica: fijación, anticuerpo usado, tinción, forma de lectura etc pueden dar resultados imprecisos o contradictorios con las determinaciones realizadas sobre la misma muestra en otros laboratorios. Por ello es importante seguir las recomendaciones de la guía conjunta de la ASCO y la Sociedad Americana de Patólogos (63). Figura 17. Tinción inmunohisoquímica de receptores hormonales RE RP Aunque al inicio se requirió que al menos un 10% de las células tumorales se tiñeran para considerar un tumor RE positivo actualmente se es menos estricto y se considera RE positivo un tumor que tenga más del 1% de las células que marquen la presencia de receptores. Para orientar adecuadamente la práctica clínica los informes anatomopatológicos deben informar del % de las células tumorales con tinción positiva de los núcleos después de revisar la muestra representativa del tumor en toda su extensión. También una estimación de la intensidad de la tinción de 1 a 3 en forma de + y finalmente un diagnóstico del patólogo sobre si se debe considerar el tumor RE y/o RP positivo o negativo. Una alternativa es usar el sistema Allred, que va de 0 a 8 y es más fácilmente reproducible (64). 33

34 Es posible encontrar tumores RE y RP positivos o solo RE o RP. Teniendo en cuanta la dinámica de expresión de los receptores en la célula la posibilidad de un tumor solo RP positivo es poco plausible y el hallazgo es probablemente debido a aspectos técnicos. Estos tumores deben considerarse y tratarse como RE positivos. La presencia de RE tiene capacidad predictiva y pronóstica porque está en relación directa con el grado de diferenciación. Es fácil entender que solo un tumor bien diferenciado puede expresar, aunque sea de forma exagerada, elementos constituyentes de la célula mamaria normal como los receptores. En presencia de pleomorfismo nuclear es difícil que estructuras tan específicas puedan expresarse. De hecho son muy raros los tumores de bajo grado y tamaño pequeño que no expresen receptores RE y RP. Los RE son además una diana terapéutica para los tratamientos hormonales, ya que los tumores que los expresan utilizan el estradiol como su principal estímulo de crecimiento y toda medida que restringe el acceso al receptor limita el crecimiento tumoral y evita la progresión de nuevas zonas de la mama que hayan emprendido un proceso de malignización. Todo ello permite plantear estrategias terapéutica menos agresivas y más eficientes. Diferentes ensayos clínicos han demostrado que los tumores que no expresan RE pueden llegar a presentar una respuesta patológica completa con un tratamiento de quimioterapia neoadyuvante con mayor probabilidad que los que sí los expresan (65). 34

35 Her-2 El gen del receptor para el factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2/neu) se localiza en el cromosoma 17q. Es el homólogo humano al que primero se descubrió en tumores químicamente inducidos en modelos experimentales realizados en ratas (66). Codifica una proteína que es un receptor transmembrana cuyo dominio intracelular tiene actividad tirosin-cinasa. Dicho receptor es miembro de la familia de los receptores para el factor de crecimiento epidérmico (familia HER) (67). La amplificación del gen HER2/neu que se asocia con la sobreexpresión de la proteína que codifica ha sido identificada en el 15-20% de los cánceres de mama infiltrantes (68). Múltiples estudios asocian la amplificación del gen HER2/neu o la sobreexpresión de la proteína HER2 (p185 HER2) a un mal pronóstico del cáncer de mama (69,70) (71 73). Ello es consecuencia de la presencia exagerada de receptores de membrana disponibles y a la acción promotora del crecimiento celular que supone su ocupación por el factor epidérmico de crecimiento. Para determinar si un tumor tiene amplificación del gen HER2 se utilizan diferentes técnicas (74). Los estudios parecen asignar mayor fiabilidad a la amplificación del gen HER2/neu por técnica de FISH aunque es el método más caro y más lento. Se ha propuesto utilizar un método de IHQ con un anticuerpo monoclonal (Herceptest) para limitar los casos en que haya que proceder a realizar una técnica de hibridación FISH (Figura 18) (75). Figura 18. Métodos determinación de HER2 IHQ FISH 35

36 Así, tan sólo se aplicaría en los casos en que el resultado equívoco y haya que ratificar la positividad. En la valoración de los resultados de estas técnicas se publicaron en el año 2013 los criterios del Colegio Americano de patólogos (CAP), así como la sociedad americana de Oncología (ASCO) (76). La amplificación de gen HER2/neu y/o la sobreexpresión de HER2 es además de un factor pronóstico de mayor agresividad tumoral, un excelente factor predictivo de respuesta a los tratamientos que van dirigidos contra esta diana como el trastuzumab, el pertuzumab o el lapatinib (68). 36

37 Ki67 El Ki67 fue descrito por primera vez en 1983 por Gerdes et al. Descubrieron que el anticuerpo KI67 reconocía un antígeno expresado únicamente en los núcleos de las células en proliferación y no en aquellas células que se encontraban en reposo (77). El Ki67 es una proteína nuclear no histona que recibió su nombre de la ubicación del investigador que la descubrió. Así Ki viene de la Universidad de Kiel, en Alemania, y 67 se refiere al número de la clona en el que se identificó. EL hecho de que universalmente se expresara exclusivamente en las células en replicación condujo a posteriores estudios para establecerlo como un marcador de proliferación celular. Para la determinación IHQ inicialmente el anticuerpo frente a Ki67 se aplicó tan sólo en tejido fresco, se desarrollaron muchos otros anticuerpos para poder aplicarlo en muestras de parafina (78). El anticuerpo monoclonal MIB-1 es el más extendido (Figura 19) (65). Figura 19. Tinción IHQ con MIB-1 del Ki67 Ki67 37

38 La expresión de Ki67 es un buen indicador de proliferación celular así como un excelente factor pronóstico tal como queda reflejado en la literatura (79). No obstante, actualmente no existe un procedimiento estándar para su evaluación en el cáncer de mama, así como tampoco un acuerdo en los puntos de corte para Ki67. Por todo esto, las comparaciones entre laboratorios y entre estudios son limitadas (80). El 12 de marzo de 2010, diversos investigadores fueron convocados por el Dr. Dowsett y el Dr. Hayes, respectivos copresidentes del Breast International Group y el North American Breast Cancer Group Biomarker Working Party, en Londres para revisar el estado actual de las técnicas de la evaluación Ki67 y su potencial utilidad. Estos investigadores, designaron el " Grupo de Trabajo Internacional del Ki67 en el Cáncer de mama". Este grupo propuso directrices para el análisis, presentación de informes, y el uso de Ki67 que deberían reducir la variabilidad entre laboratorios y mejorar la comparabilidad de los resultados entre estudios Ki67 (81). Además el Ki67 está adquiriendo mayor importancia en los últimos años ya que es el utilizado para definir, de forma indirecta, algunos subtipos moleculares como los Luminal B (82). Respecto al valor predictivo del Ki67 diversos estudios han tratado de dar una respuesta pero de momento no hay un acuerdo. Algunos de ellos han encontrado una asociación entre un Ki67 alto antes del tratamiento sistémico y buenas respuestas al mismo en un marco de neoadyuvancia (83); en cambio otros no han encontrado tal asociación (80,84). 38

39 1.4 Clasificación histológica del cáncer de mama El Grupo de trabajo de la Organización Mundial de la Salud (OMS) presenta una detallada clasificación de los tumores de mama, que incluyen los tumores benignos y que presentamos en la tabla 1 (33). Los divide en: Epiteliales, mioepiteliales, mesenquimatosos, fibroepiteliales, Tumores del pezón, procesos linfoproliferativos, tumores metastásicos y tumores de la mama en el hombre. Entre los epiteliales encontramos multitud de carcinomas, muchos de ellos altamente infrecuentes, tumores intraductales y proliferaciones benignas. Los carcinomas más frecuentes de este grupo son: Ductal infiltrante NOS, Lobulillar, Tubular, Medular, Mucinoso, Papilar, Adenide quístico, Metaplásico, Inflamatorio y los tumores neuroendocrinos. Los tumores fibroepiteliales incluyen los Fibroadenomas, los tumores Filodes (benigno, maligno y borderline), los sarcomas periductales de bajo grado y los hamartomas. Entre los tumores del pezón destacaríamos la enfermedad de Paget de la mama. 39

40 Tabla 1. Clasificación histológica de los tumores de mama de la OMS TUMORES EPITELIALES LESIONES MIOEPITELIALES Carcinoma ductal infiltrante ( not otherwise specified ) Mioepiteliosis - Carcinoma tipo mixto Adenosis adenomioepitelial - Carcinoma pleomórfico Adenomioepitelioma - Carcinoma con células gigantes osteoclasticas Mioepitelioma maligno - Carcinoma con rasgos coriocarcinomatosos TUMORES MESENQUIMALES - Carcinoma con rasgos melanoticos Hemangioma Carcinoma Lobulillar infiltrante Angiomatosis Carcinoma tubular HemangiopericItoma Carcinoma cribriforme infiltrante Hiperplasia estromal pseudoangiomatosa Carcinoma medular Miofibroblastoma Carcinoma mucinoso y otros tumores con abundante mucina Fibromatosis (agresiva) - Carcinoma mucinoso Tumor inflammatorio miofibroblastico - Cistadenocarcinoma y Carcinoma mucinoso de células columnares Lipoma (Angiolipoma) - Carcinoma de céulas en anillo de sello Tumor de célula granular Tumores neuroendocrinos Neurofibroma - Carcinoma sólido neuroendocrino Schwannoma - Tumor carcinoide atípico Angiosarcoma - Carcinoma de células pequeñas ( oat cell ) Liposarcoma - Carcinoma neuroendocrino de células grandes Rhabdomiosarcoma Carcinoma papilar infiltrante Osteosarcoma Carcinoma micropapilar infiltrante Leiomioma Carcinoma Apocrino Leiomiosarcoma Carcinomas metaplásicos TUMORES FIBROEPITELIALES - Carcinoma epiteliales metaplásicos puros Fibroadenoma Carcinoma de células escamosas Tumor Phyllodes Adenocarcinoma con metaplasia células en huso - Benigno Carcinoma adenoescamoso - Borderline Carcinoma mucoepidermoide - Maligno - Carcinoma metaplásico mixto epitelial/mesenquimal Sarcoma estromal periductal, bajo grado Carcinoma rico en lípidos Hamartoma mamario Carcinoma secretor TUMORES DEL PEZÓN Carcinoma oncocítico Adenoma del pezón Carcinoma adenoide quístico Adenoma siringomatoso Carcinoma de células acinares Enfermedad de Paget del pezón Carcinoma de células claras ricas el glicógeno LINFOMA MALIGNO Carcinoma sebáceo Linfoma de células grandes-b difuso Carcinoma inflamatorio Linfoma de Burkitt Neoplasia lobulillar Linfoma extranodal zona marginal células B tipo MALT - Lobulillar carcinoma in situ Linfoma folicular Lesiones de proliferación iintraductal TUMORES METASTÁSICOS - Hiperplasia ductal usual TUMORES DE MAMA EN EL HOMBRE - Atipia epitelial plana Ginecomastia - Hiperplasia ductal atípica Carcinoma - Carcinoma ductal in situ - Invasivo Carcinoma microinvasivo - In situ Neoplasias papilares intraductal - Papiloma central - Papilloma periférico - Papilloma atípico - Carcinoma papilar intraductal - Carcinoma papilar intraquístico Proliferaciones epiteliales benignas - Adenosis incluyendo variantes (esclerosa, apocrina, de ducto terminal, microglandular y adenomioepitelial) - Cicatriz radial / lesión esclerosante compleja - Adenomas (tubular, lactante, apocrino, pleomórfico y ductal) 40

41 1.5 Clasificación molecular del cáncer de mama La clasificación molecular del cáncer de mama se inició a principios de este milenio con una publicación de Perou et al. en el año 2000 (85) y cambió radicalmente nuestra visión del cáncer de mama. Observando la diversidad y heterogeneidad de los tumores de mama en su historia natural y respuesta a los tratamientos, caracterizaron diferentes tumores con microarrays de RNA que representaban múltiples genes humanos y descubrieron que los tumores podían ser clasificados en subtipos según sus diferentes patrones de expresión génica (85). Así definieron cinco subtipos moleculares y encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a supervivencia global entre los subtipos. Los subtipos basal-like y ERBB2+, por ejemplo, se asociaban a un menor tiempo de supervivencia global y libre de enfermedad (86 88). Durante los últimos 10 años, los análisis genómicos utilizando microarrays, han revolucionado la investigación del cáncer. Algunos de estos han servido de base para comercializado pruebas que ahora se están evaluando en grandes ensayos clínicos (89). En la figura 20 podemos observar de forma gráfica la evolución histórica de la evaluación de las neoplasias. Inicialmente los estudios anatomo-patológicos macroscópicos, a continuación la histología con tinción de hematoxilina-eosina. La siguiente imagen representaría las tinciones IHQ y por último los microarrays. Debido a que no siempre es factible obtener información de la expresión génica con arrays, una clasificación simplificada, siguiendo de cerca la propuesta por Cheang et al. (90), ha sido adoptada desde hace unos años como una alternativa útil para la práctica clínica habitual. Los subtipos definidos por criterios clinicopatológicos son similares, pero no idénticos a los subtipos intrínsecos y representan una buena aproximación (91,92). Este enfoque utiliza 41

42 la definición IHQ de los RE y RP, la detección de la sobreexpresión y / o amplificación de HER2 oncogén, y el índice Ki-67 como marcador de la proliferación celular. Esta clasificación molecular alternativa se aceptó en el Consenso Internacional de expertos de St Gallen 2011 (91) y la revisión de St Gallen 2013 (93). Figura 20. Evolución estudio de los tumores hasta los microarrays 42

43 En la tabla 2 se resumen las correspondencias clínico-patológicas para los diferentes subtipos moleculares según la revisión de St Gallen 2013: - Tumores de tipo luminal, constituyen alrededor de un 75-80% de los carcinomas de mama. Se caracteriza por la elevada expresión de los genes que caracterizan las células epiteliales luminales (94). Se diferencia en 2 subtipos: Luminales A-like (Figura 21) y Luminales B-like (Figura 22), ambos presentan RE positivos pero en los luminal A el KI67, o alguno de los parámetros de proliferación, es bajo y los RP positivos y en los luminales B el Ki67 es alto y los RP pueden ser positivos o no (90). A su vez los Luminales B se subdividirían en HER2 positivos y negativos. Figura 21. Tumores tipo luminal A Figura 22. Tumores tipo luminal B 43

44 - Tumores tipo basal, se asocia con la expresión de genes característicos de las células mioepiteliales basales del acino mamario. No expresan receptores homonales ni sobreexpresan HER2 (95). Se asocian con una alta tasa de proliferación y un peor pronóstico cuando se compara con los de tipo luminal. Una definición basada en la ausencia de expresión de receptores no es la más adecuada, dado que aumenta la posibilidad de errores de clasificación, por este motivo se ha propuesto ampliar el número de anticuerpos utilizados para clasificar este subtipo de neoplasia mamaria y en la actualidad se utiliza un panel de 5 anticuerpos, RE, RP, HER2, EGFR y CK5/6 (Figura 23) que clasifica este subtipo de tumores con una especifidad del 100% y una sensibilidad del 76% (96,97). Figura 23. Tumores tipo basal - Tumores tipo HER2 positivos que se caracterizan por no expresar receptores hormonales y presentar amplificación de HER2 (Figura 24). Figura 24. Tumores HER2 positivos 44

45 Tabla 2. Definiciones alternativas de los subtipos moleculares intrínsecos de cáncer de mama (93). Subtipo molecular Luminal A Luminal B HER2 Basal Definición clínico-patológica correspondiente Luminal A-like todos los siguientes: - RE y RP positivos - HER2 negativo - Ki-67 bajo Riesgo de recidiva bajo a) Luminal B-like (HER2 negativo) - RE positivo - HER2 negativo Y al menos uno de: - Ki-67 alto - RP negativos o bajos Riesgo de recidiva alto b) Luminal B-like (HER2 positivo) - RE positivo - HER2 sobre-expresado o amplificado - Cualquier Ki-67 Cualquier RP HER2 positivo (no-luminal) HER2 sobre-expresado o amplificado, RE and RP negativos Triple negativos RE y RP negativos HER2 negativo 45

46 1.6 Estadios del cáncer de mama El estadiaje de un tumor es la evaluación de la extensión de un tumor y por lo general este se correlaciona con el pronóstico. El sistema de estadiaje del cáncer de mama propuesto por la American Joint Committee of Cancer (AJCC) y la Union Internationale Contre le Cancer (UICC) se realiza en basa a la clasificación TNM de tumores sólidos. Es el sistema de estadiaje que se utiliza más frecuentemente en el cáncer de mama. Los enormes avances en el cáncer de mama los últimos años han hecho que las últimas 2 revisiones del sistema TNM se hayan dado tan sólo en el plazo de 4 años, una en 2006 (98) y la séptima en 2010 (99), en esta última sólo se realizan cambios menores. La nomenclatura del sistema TNM básica es la siguiente: - T: Tamaño del tumor primario - N: Ausencia o presencia y extensión a ganglios linfáticos regionales - M: Ausencia o presencia de metástasis a distancia Los prefijos modificantes son: - c: Estadiaje en base a la exploración clínica - p: Estadiaje en base al examen histopatológico - y: Estadiaje realizado tras una terapia neoadyuvante - r: Estadiaje de las recidivas locales o recurrencias Algunas normas del sistema son: - Debe haber una confirmación histológica de malignidad - En la clasificación pt sólo se medirá el componente infiltrante - Cuando se detecte más de 1 foco tumoral en la misma mama se clasificará el T de mayor tamaño - Los cánceres de mama bilaterales sincrónicos se clasificarán de forma independiente 46

47 En las siguientes tablas presentamos la última clasificación TNM de 2015 (100). La tabla 3 resume esquemáticamente la T, la tabla 4a la N clínica y la tabla 4b la N patológica, la tabla 5 nos presenta la M. Tabla 3. Definiciones de la T TUMOR PRIMARIO T Tx T0 Tis T1 T2 T3 T4 El tumor primario no puede ser evaluado No evidencia tumoral Carcinoma in situ Tis (CDis) Tis (CLis) Tis (Paget) Carcinoma ductal in situ Carcinoma lobulillar in situ Enfermedad Paget sin lesión intramamaria subyacente Tumor de 20 mm o menos de diámetro mayor T1mi T1a T1b T1c Microinvasión 1 mm o menos de diámetro mayor. Cuando hay más de un foco se clasifica según el de mayor tamaño Tumor > 1 mm pero 5 mm en su diámetro mayor Tumor > 5 mm pero 10 mm en su diámetro mayor Tumor > 10 mm pero 20 mm en su diámetro mayor Tumor > 20 mm pero 50 mm en su diámetro mayor Tumor > 50 mm en su diámetro mayor Tumor de cualquier tamaño que afecte a pared torácica o piel T4a T4b T4c T4d Tumor con invasión de pared torácica (costillas, músculos intercostales y serrato anterior, pero no a pectorales) Edema de piel, ulceración o letálides ipsilaterales T4a + T4b Carcinoma inflamatorio 47

48 Tabla 4a. Definiciones de la N clínica GANGLIOS LINFÁTICOS REGIONALES N (La valoración se realizará según exploración clínica o pruebas de imagen) Nx N0 N1 N2 N3 La cadena ganglionar no puede ser evaluada Ausencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales Metástasis axilares homolaterales móviles en niveles I y II de Berg Metástasis en ganglios axilares fijos o en mamaria interna homolaterales Metástasis en ganglios axilares homolaterales en niveles N2a I y II, fijos entre ellos o a otras estructuras N2b Metástasis sólo en ganglios mamarios internos homolaterales, en ausencia de metástasis axilares Metástasis en ganglios infraclaviculares, nivel I y II con mamaria interna o supraclaviculares Metástasis en ganglios infraclaviculares homolaterales N3a (nivel III) Metástasis ganglionares en cadena mamaria interna y N3b axilares niveles I y II, homolaterales N3c Metástasis en ganglios supraclaviculares homolaterales 48

49 Tabla 4b. Definiciones de la N patológica GANGLIOS LINFÁTICOS REGIONALES pn pnx pn0 Los ganglios linfáticos no pueden ser evaluados (no linfadenectomía o linfadenectomía anterior) Ausencia de metástasis ganglionares regionales. Las células tumorales aisladas (CTA) son agrupaciones de menos de 0,2 mm o menos de 200 células en un único corte, por H&E o IHQ pn0 (i-) No hay metástasis ganglionares por H&E ni por IHQ pn0 (i+) pn0 (mol-) CTA demostradas por H&E o IHQ Hallazgos moleculares negativos por RT-PCR pn1 pn2 pn3 pn0 (mol+) Hallazgos moleculares positivos por RT-PCR Micro o macrometástasis en ganglios axilares y/o cadena mamaria interna, detectadas mediante disección de ganglio centinela pn1mi pn1a Micrometástasis > 0,2 mm o 200 células, pero 2 mm Metástasis en 1-3 ganglios axilares, al menos una > 2 mm Micro o macrometástasis en cadena mamaria interna, por pn1b disección ganglio centinela, no previamente sospechadas Micro o macrometástasis en ganglios axilares y mamaria pn1c interna, por disección ganglio centinela, no previamente sospechadas Metástasis en 4 a 9 ganglios axilares o en cadena mamaria interna previamente sospechados pn2a Metástasis en 4-9 ganglios axilares, al menos una > 2 mm Metástasis en cadena mamaria interna, previamente pn2b sospechadas, en ausencia de metástasis axilares Metástasis en 10 o más ganglios axilares, o en axila y cadena mamaria interna o supraclaviculares Metástasis en 10 o más ganglios axilares, al menos una > 2 pn3a mm, o en ganglios de nivel III axilar - Metástasis en cadena mamaria interna, previamente sospechadas, con 1 o más metástasis axilares de niveles I y/o II pn3b - Metástasis en más de 3 ganglios axilares y en cadena mamaria interna,no sospechados, por disección de ganglio centinela pn3c Metástasis en ganglios supraclaviculares 49

50 Tabla 5. Definiciones de la M METÁSTASIS A DISTANCIA M M0 M0 (i+) No evidencia clínica ni radiológica de metástasis No evidencia clínica ni radiológica de metástasis, pero con detección de depósitos tumorales por microscopia o por métodos moleculares en sangre, médula ósea u otro tejido regional inferior a 0,2 mm en pacientes asintomáticas M1 Metástasis detectadas por clínica, métodos imagen y/o histología, > 0,2 mm Una vez asignados los valores de las tres variables (TNM) y en función de éstas se extrae el estadio de la enfermedad (Tabla 6 y Figura 25) Tabla 6. Estadíos del cáncer de mama según el TNM CLASIFICACIÓN POR ESTADIOS Estadio 0 Tis N0 M0 Estadio IA T1 (incluye T1mic) N0 M0 Estadio IB Estadio IIA Estadio IIB Estadio IIIA Estadio IIIB T0 T1 (incluye T1mic) T0 T1 (incluye T1mic) T2 T2 T3 T0 T1 (incluye T1mic) T2 T3 T3 T4 T4 T4 N1mic N1mic N1 N1 N0 N1 N0 N2 N2 N2 N1 N2 N0 N1 N2 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 Estadio IIIC Cualquier T N3 M0 Estadio IV Cualquier T Cualquier N M1 M0 incluye M0 (i+). 50

51 Figura 25. Estadios del cáncer de mama 51

52 52

53 1.7 Tratamiento Tratamiento quirúrgico del cáncer de mama Cirugía clásica La cirugía del cáncer de mama ha experimentado grandes avances desde sus inicios y una rápida evolución sobre todo en los últimos años. La mastectomía descrita por Halsted y Meyer en 1889 fue considerada el único tratamiento efectivo durante casi 80 años. Halsted ideó el método de extirpar la mama, los ganglios linfáticos y los músculos de la pared torácica en bloque. Esto eliminaba de inmediato el olor fétido tumoral aunque la cura no siempre era posible (101). No fue hasta bastante más adelante cuando Patey (1948) y Dyson describieron una mastectomía más conservadora que respetaba el músculo pectoral mayor, aunque resecando el pectoral menor y la totalidad de los ganglios axilares. Algo más tarde Madden (1965) describió otra mastectomía radical modificada que con el tiempo desplazó a las demás y es la que usamos en la actualidad. Madden preservaba tanto el pectoral mayor como el menor y tan sólo resecaba los ganglios de los niveles I y II de la axila (102). La teoría de que el cáncer de mama era una enfermedad loco regional y sólo se diseminaba por contigüidad estaba llegando a su fin. No fue hasta 1985 cuando Fisher y colaboradores afirmaron que el cáncer de mama era una enfermedad sistémica. Publicaron un estudio en el que comparaban la supervivencia de pacientes tratadas con mastectomía más radioterapia y las tratadas con mastectomía pero sin radioterapia, iniciaron el estudio en 1971 de forma aleatorizada analizando un total de 1665 casos y no encontraron diferencias significativas en cuanto a supervivencia (103). En 1981 Veronesi U. et al publicaron una serie de 701 casos de pacientes con tumores de menos de 2cm tratados de forma aleatorizada con mastectomía y con cirugía conservadora más radioterapia adyuvante. No encontraron diferencias entre ambos grupos en cuanto a supervivencia libre de enfermedad o supervivencia global. Afirmaron que la mastectomía parecía ser una 53