Curso de Actualización en Tumores Neuroendocrinos 2.ª edición

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1 Módulo 4. Presentación clínica de los tumores neuroendocrinos Tema 4. Tumores neuroendocrinos de origen desconocido y tumores neuroendocrinos pobremente diferenciados Dra. Paula Jiménez Fonseca Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo 1. Tumores neuroendocrinos de origen desconocido 1.1. Introducción El cáncer metastásico de origen desconocido se define como aquella neoplasia que se presenta en forma de metástasis y en la que, tras un estudio diagnóstico, no es posible identificar el tumor primario. Su tasa de incidencia es del 3-9 % y su pronóstico contempla una mediana de supervivencia inferior a los ocho meses, por ser las posibilidades terapéuticas reducidas. Sin embargo, existen subgrupos de pacientes con mejor pronóstico, entre los que destacan los pacientes con tumores neuroendocrinos (TNEs) bien diferenciados. La mayoría debutan con metástasis hepáticas de primario desconocido que puede originarse en células neuroendocrinas con una amplia distribución anatómica, incluidos ganglios y paraganglios, glándulas endocrinas (hipófisis, paratiroides, tiroides, adrenal, páncreas), piel y numerosos órganos con células dispersas (tubo digestivo, tracto biliar, pulmón y bronquios, timo, sistema urogenital). Los TNEs gastroenteropancreáticos (TNE- GEP) son los más frecuentes Epidemiología El porcentaje de TNEs que debutan como primarios desconocidos se sitúa en torno al 13 %. Un análisis de la Surveillance, Epidemiology and End Results Database, publicado por Tsikitis et al. en , recoge datos epidemiológicos de nuevos casos de TNEs diagnosticados entre 1973 y Estos datos nos pueden orientar en la búsqueda del tumor primario. Así, es importante tener en cuenta que los TNEs de intestino delgado y colon no solo son los que más se diagnostican en estadio avanzado, sino también aquellos cuya incidencia más se ha incrementado en los últimos años. Por otra parte, en los pacientes jóvenes son más frecuentes los cánceres localizados en apéndice o recto, mientras que en los ancianos el primario suele estar situado en el intestino delgado, el colon o el estómago. En relación con el sexo, el TNE de apéndice, colon y estómago es más frecuente en las mujeres y el resto presenta la misma incidencia en ambos sexos Formas de presentación clínica, historia natural y pronóstico Los TNE-GEP pueden presentarse con síntomas específicos o con cuadros clínico-radiológicos que resultan abigarrados y de difícil diagnóstico. La localización anatómica del primario influye en su presentación clínica y también en su potencial invasivo y pronóstico, dado que no todos los TNEs tienen la misma capacidad de metastatizar (tabla 1) 2. Yao et al., en un análisis multivariante de casos de TNEs bien y moderadamente diferenciados de Estados Unidos, encontró que la localización del tumor primario era uno de los factores pronóstico, así como también en relación con el tumor influye el estadio y el grado histológico, y en función del paciente, el sexo, la raza, la edad y el año de diagnóstico. De ellos, el grado histológico resultó el más determinante de la supervivencia 3. Formación médica continuada. Copyright GETNE /

2 Los localizados en yeyuno/íleon son los más frecuentes (41,8 %), seguidos por los pulmonares (28 %), y a su vez estos son los que con mayor frecuencia se presentan con metástasis (70 %), por lo que son los primeros que se han de descartar en caso de TNEs de origen desconocido. La dificultad para identificar el tumor primario está en relación con el pequeño tamaño que puede tener en el íleon, lo que hace que no dé síntomas locales ni se detecte por técnicas de imagen convencionales. Se trata de los TNEs que con mayor frecuencia, 15 %, pueden producir el síndrome carcinoide típico y este porcentaje llega hasta el 50 % cuando existen metástasis hepáticas. Por ello, ante un cuadro clínico con diarrea, flushing, molestias abdominales, etc., causado por la secreción de aminas, debemos buscar el primario en el intestino medio, el íleon y el apéndice. Estos cánceres, a pesar de presentar metástasis en el momento del diagnóstico, cuentan con índices de supervivencia a los cinco años que alcanzan el 55 % y, por ello, es muy importante hacer el diagnóstico diferencial con otros carcinomas de primario desconocido que, en general, tienen índices de supervivencia a un año que no alcanzan el 50 % (tabla 1). Tabla 1. Presentación con metástasis y supervivencia según localización 2 Localización de tumor Incidencia Metástasis al diagnóstico SV: supervivencia. SV a 5 años con metástasis Carcinoide de intestino 41,8 % % 54% Carcinoide de colon < 5 % % 20 % Carcinoide de apéndice < 5 % 30 % % Carcinoide gástrico 25 % 30 % Carcinoide de recto 27,4 % 40 % 30 % Carcinoide de páncreas < 1 % % % Los TNEs de recto son los segundos más frecuentes del tracto gastrointestinal, suelen ser pequeños, < 1 cm, diagnosticados por colonoscopia, y no acostumbran a presentar secreción endocrina evidente. En el resto del colon son infrecuentes, pero presentan un comportamiento mucho más agresivo. Por su parte, aunque hasta un -15 % de los TNEs tienen su origen en el estómago o el apéndice, estos no suelen presentarse con metástasis en el diagnóstico. Los TNEs de primario desconocido con origen en el páncreas son infrecuentes y habitualmente no funcionantes, secretores de péptidos hormonales silentes como polipéptido pancreático (PP) o neurotensina, o de otros péptidos funcionantes, pero a niveles subclínicos. Su comportamiento suele ser invasivo; con tendencia a desarrollar metástasis a distancia, ganglionares y hepáticas, con un volumen tumoral que suele ser suficiente para detectar el primario por técnicas de imagen convencionales. Formación médica continuada. Copyright GETNE /

3 1.4. Pruebas diagnósticas A la hora de establecer una secuencia de estudios diagnósticos, y más cuando se desconoce el origen primario, es fundamental tener presente la importancia de que los hospitales que manejan a estos pacientes cuenten con un mínimo necesario de estudios específicos: Técnicas inmunohistoquímicas, cromogranina A (CGA) y sinaptofisina. Marcadores séricos, CGA y en orina, indoles. Estudios de imagen, gammagrafía con octreótida (OctreoScan ) y ecoendoscopia. La falta de alguno de ellos puede dificultar tanto la aproximación histológica como la localización del primario, la orientación terapéutica y el seguimiento de la respuesta. Esto es especialmente importante en los TNE, en los que el abordaje y pronóstico difieren sustancialmente respecto a otros cánceres. Así, un error diagnóstico puede tener unas consecuencias especialmente negativas para la evolución del paciente. El siguiente aspecto que es necesario considerar es la importancia de que el hospital cuente con un equipo multidisciplinar establecido en el que se incluyan, al menos, oncólogos médicos, endocrinólogos, patólogos, cirujanos, radiólogos y especialistas en medicina nuclear subespecializados en estos tumores. Asimismo, sería conveniente un profesional coordinador que actuase como nexo de unión con los otros. Más aún, la experiencia en el manejo de estos tumores por parte de los distintos especialistas implicados, junto con la interpretación adecuada del resultado de todas las pruebas, aumenta considerablemente las posibilidades de localizar el primario. La primera orientación diagnóstica debe dárnosla la anamnesis y exploración. De la misma manera, en la historia se deben recoger los antecedentes familiares de cáncer e interrogar sobre síntomas característicos como alteración del hábito intestinal, dolor abdominal, rubor facial, taquicardia y diarrea. En la exploración se pueden detectar, en casos de síndrome carcinoide, lesiones cutáneas, flushing, soplo pansistólico en foco tricuspídeo, que aumenta con la inspiración por insuficiencia tricuspídea, alteraciones del ritmo cardíaco. También se pueden palpar implantes peritoneales o hepatomegalia. Sin embargo, son infrecuentes otro tipo de hallazgos. El estudio e informe anatomopatológico es fundamental y debe proporcionar sistemáticamente información sobre: La morfología, el grado histológico y el índice Ki Inmunohistoquímica de marcadores neuroendocrinos generales y específicos y, si no se localiza el tumor primario, se debe considerar la realización de un estudio hormonal más amplio. La estirpe histológica de los tumores de primario desconocido suelen ser adenocarcinomas hasta en un 85 % de los casos y, en la actualidad, la mejora de los estudios histopatológicos ha llevado a diagnosticar como TNEs hasta el 1 %, mientras que otro 5 % corresponde a carcinomas epidermoides. El diagnóstico de TNE de primario desconocido suele basarse en la confirmación, mediante un estudio inmunohistoquímico, de positividad para marcadores característicos, CGA y sinaptofisina, en lesiones metastásicas localizadas fundamentalmente en el hígado, pero se debe tener en consideración la inespecificidad de la sinaptofisina (positiva en lesiones de la corteza adrenal) y las peculiaridades de la tinción con CGA (negativa en TNEs rectales y escasez o ausencia en TNEs indiferenciados o carcinomas neuroendocrinos [CNE]). En cuanto al grado histológico, la mayoría de los TNE-GEP pertenecen al grupo de tumores bien diferenciados, presentan un índice mitótico y proliferativo bajo, información que tiene repercusión en el pronóstico y tratamiento. El uso de marcadores neuroendocrinos adicionales como cromogranina B, CD56 (N-CAM), CD57 (LEU7) y enolasa neuroespecífica (NSE) es aconsejable en casos de TNEs con morfología atípica o sin expresión de CGA ni de sinaptofisina, aunque es preciso señalar que no son marcadores específicos. La mayoría de los TNEs bien diferenciados expresan citoqueratinas (CK) 8 y 18, detectadas mediante el anticuerpo Cam 5.2, algunos de origen pulmonar son positivos para CK7 y de origen intestinal para CK20, y hasta un 70 % son positivos con p53 por mutación del gen. Formación médica continuada. Copyright GETNE /

4 Los TNEs se han clasificado tradicionalmente según su origen anatómico embrionario: Intestino anterior: estómago, duodeno, páncreas, pulmón y timo. Intestino medio: yeyuno, íleon, apéndice y colon ascendente. Intestino posterior: colon transverso, descendente y recto. Las características patológicas suelen ser comunes a los de una misma localización. Así, el contenido en serotonina es alto en los de intestino medio, orientando hacia un origen en íleon terminal, bajo en los de intestino anterior y nulo en los de intestino posterior. Por su parte, la presencia de gastrina orienta hacia duodeno o páncreas. Los tumores de origen pancreático pueden expresar marcadores generales, como glucagón, enteroglucagón y PP, y otros más específicos, como insulina, polipéptido intestinal vasoactivo, gastrina y proteína homeobox 1 pancreática y duodenal (PDX-1). La positividad para el factor de transcripción tiroideo tipo 1 (TTF-1), CK7 o para la proteína transcripcional regulatoria (ASH1) orienta hacia un origen broncopulmonar. La expresión de PDX-1 y la proteína caudal homeobox 2 (CDX-2) apunta hacia una localización pancreática e intestinal. Por su parte, la cadherina 17 (CDH17) es más específica de origen gastrointestinal que CDX-2. Asimismo, es importante recordar que algunos TNEs colorrectales son negativos para todos los marcadores. En caso de TNEs de origen desconocido, es mejor utilizar paneles de anticuerpos, en lugar de solo uno o dos marcadores, por su falta de especificidad. Chan et al. 5 propusieron un panel inmunohistoquímico que incluía PDX-1/CDX-2/ISI-1/TTF-1/CK7 para distinguir un tumor primario gastrointestinal, CDX-2, pancreático, CDX-2, ISI-1 y broncopulmonar, TTF-1, CK7. En todo cáncer de primario desconocido, la planificación de las exploraciones complementarias debe ir dirigida a detectar aquellos tumores primarios que, aun en fases avanzadas, se pueden beneficiar de un tratamiento específico. Este es el caso de los TNEs. El abordaje diagnóstico de pacientes con neoplasia de origen desconocido debe incluir: exploración, analítica estándar con marcadores tumorales, radiografía de tórax, tomografía axial computarizada (TAC) abdomino-pélvica y mamografía en las mujeres. Otros estudios, por ejemplo los endoscópicos, quedarían reservados para pacientes con síntomas o signos sugestivos, tales como alteración del hábito intestinal, dolor abdominal, anemia ferropénica, melenas o rectorragia. En el caso de que el estudio patológico nos confirme que estamos ante metástasis de TNEs, los estudios básicos serían: Exploración física. Analítica estándar: glucosa, iones, pruebas de función hepática y renal y hemograma. Analítica específica: marcador tumoral sérico CGA e indoles, ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIIA), en orina de 24 horas. Radiografía de tórax, solo cuando existe alguna sospecha de primario de pulmón o colon, o cuando se trate de un carcinoma indiferenciado, se aconseja realizar TAC torácica. TAC abdomino-pélvica, que aporta información sobre la afectación hepática. Puede localizar el primario fundamentalmente si se sitúa en el páncreas, así como detectar enfermedad a distancia. Para visualizar la extensión tumoral hepática, también podría ser válida la resonancia magnética (RM). OctreoScan, que es el método más sensible para detectar metástasis extrahepáticas. Formación médica continuada. Copyright GETNE /

5 El valor de CGA sérico se relaciona estrechamente con el volumen, la extensión tumoral y la respuesta al tratamiento en TNE-GEP, aunque diversas patologías y fármacos pueden alterar sus valores. El caso de los gastrinomas es una excepción, dado que pueden aparecer valores especialmente elevados por secreción por las células enterocromafines en respuesta a la hipergastrinemia. El PP, como determinación aislada, tiene una sensibilidad del 54 % y el 57 % en TNEs pancreáticos (TNEP) funcionantes y no funcionantes, respectivamente. Sin embargo, en combinación con la CGA, alcanza una sensibilidad del 95 % en TNEP no funcionantes, por lo que es útil para orientar el diagnóstico hacia un primario de páncreas 6. La determinación de 5-HIIA en orina de 24 horas, valor normal: 2-8 mg/24 horas, es la más utilizada para el diagnóstico del síndrome carcinoide, puesto que tiene una sensibilidad superior al 70 % y una especificidad cercana al 0 %, pero estas se pueden ver modificadas por la ingesta de fármacos o alimentos, y causar falsos positivos o negativos. La sensibilidad de los indoles en orina va pareja al contenido en serotonina del tumor (tabla 2): 70 % en tumores de intestino medio, 35 % en tumores de intestino anterior y 0 % en los de intestino posterior. Sin embargo, la especificidad es muy alta, próxima al 98 %. El TNE de intestino anterior puede presentarse con un síndrome carcinoide atípico por la secreción de histamina, cuyos niveles se elevan en suero y los de sus metabolitos en orina de 24 horas (tabla 2). El TNE posterior puede presentar niveles elevados de péptido YY y glicentina en suero (tabla 2). Tabla 2. Secreción hormonal y síndrome carcinoide asociado al origen embrionario del tumor neuroendocrino Origen embrionario CgA Otras hormonas Síndrome carcinoide Intestino anterior Elevada Histamina, 5-hidroxitriptófano Atípico Intestino medio Muy elevada 5-HIIA Típico Intestino posterior Normal Péptido YY, glicentina No 5-HIIA: ácido 5-hidroxiindolacético; CgA: cromogranina A. La TAC helicoidal con contraste es habitualmente la primera prueba de imagen donde se identifica una o varias lesiones sospechosas, aunque la RM tiene una mayor sensibilidad, del 94 %, para detectar la lesión tumoral en el páncreas, pero menor sensibilidad para las lesiones extrapancreáticas y extrahepáticas 7. El OctreoScan es la técnica más sensible y específica para el diagnóstico y estudio de extensión de los TNE- GEP bien diferenciados y diseminados, puesto que el 80 % de ellos, y más del 90 % en el caso de los glucagonomas, expresan receptores de la somatostatina de tipo 2. La excepción son los insulinomas, que expresan estos receptores solo en un 50 %. La captación y visualización del tumor con esta técnica depende de la presencia de dichos receptores y es inferior en los tumores pulmonares que en los TNE-GEP, en tumores indiferenciados y en los de pequeño tamaño. La fusión de TAC con OctreoScan ha permitido aunar la información anatómica y funcional, al mejorar la resolución espacial del OctreoScan y excluir, por ser localizaciones fisiológicas, algunas captaciones de este estudio que también puede dar falsos positivos en otros tumores y en lesiones inflamatorias. Por su parte, la ecografía endoscópica es útil para detectar tumores en el páncreas, el estómago o el recto, y si se añade Doppler-color aumenta la sensibilidad para detectar tumores pequeños como los insulinomas. La tomografía por emisión de positrones con fluorodeoxiglucosa (FDG-PET) no es útil en los tumores bien diferenciados y solo los tumores con una actividad proliferativa alta o mal diferenciados muestran un incremento en la captación de FDG. Por ello, se han desarrollado nuevos trazadores con precursores de aminas marcados con 11 C, como el 5-hidroxi-L-triptófano; marcado con 68 Ga, como el Ga-DOTA-Tyr3-octreótida (Ga-DOTA-TOC) y el Ga-DOTATATE-PET y la PET con 18F-DOPA disponibles en pocos centros. Formación médica continuada. Copyright GETNE /

6 La enteroclisis debe realizarse ante metástasis de TNEs con sospecha de primario intestinal por marcadores histológicos o séricos, si no se localiza el primario con TAC helicoidal ni con OctreoScan, dado que tiene una sensibilidad y especificidad del 85 % y el 97 %, respectivamente. El tránsito intestinal con cápsula endoscópica es también una prueba con alta sensibilidad para identificar primarios de íleon en casos que debutan con metástasis hepáticas y tumor primario pequeño. En cuanto al comportamiento, los de íleon no solo son los más frecuentes, sino también los que más se asocian con síndrome carcinoide, los que pueden pasar inadvertidos por su localización submucosa y, además, es más frecuente que debuten con metástasis hepáticas que los de colon, recto o apéndice. Así, un cáncer de íleon < 1 cm, es decir, difícilmente visible con estudios de imagen habituales como la TAC, ya puede dar metástasis, mientras que en el caso de TNE de recto, apéndice y colon es rara la extensión a distancia si el primario mide menos de 2 cm. Cuando existen datos clínicos o analíticos de un tumor funcionante: insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, somatostatinoma y vipoma, la localización más probable y los estudios de mayor rentabilidad se recogen en la tabla 3. Tabla 3. Tumor neuroendocrino de primario desconocido asociado con secreción hormonal TNE Insulinoma Gastrinoma Glucagonoma Somatostatinom Vipoma a Posible Posible Infrecuente Infrecuente Infrecuente Primario desconocido Clínica Análisis Localización OctreoScan Otras pruebas Secundaria a hipoglucemia Glucosa < 45 mg/dl Insulina y péptido C Cabeza/cola páncreas Baja captación VPP: 99 % Ecoendoscopia: cabeza páncreas Pruebas invasivas Zollinger-Ellison Gastrina > pg/ml Páncreas Duodeno Triángulo gastrinoma Eritema necrolítico, diabetes, diarrea Glucagón > pg/ml Cola páncreas Diabetes, esteatorrea, Cl, peso Somatostatina > 160 pg/ml Cabeza páncreas Intestino proximal Verner-Morrison VIP > 900 pg/ml K, Cl Cola páncreas %: adrenal, pulmón retroperitoneo y yeyuno Sensibilidad 60 % Alta sensibilidad Alta sensibilidad Alta sensibilidad Ecoendoscopia: si sospecha lesiones múltiples (MEN1) Pruebas invasivas Se localiza bien con estudios convencionales: TAC, OctreoScan MEN1: neoplasia endocrina múltiple tipo 1; TAC: tomografía axial computarizada; TNE: tumor neuroendocrino; VIP: polipéptido intestinal soactivo; VPP: valor predictivo positivo (verdadero positivo/positivo). Formación médica continuada. Copyright GETNE /

7 1.5. Tratamiento de la enfermedad localizada El módulo 5 recoge el tratamiento de los TNEs, por lo que a continuación solo haremos un breve resumen del abordaje de los TNEs de primario desconocido, es decir, tumores avanzados al diagnóstico. Si después de llevar a cabo todos los estudios referidos previamente no hemos localizado el origen del tumor, el abordaje terapéutico deberá basarse principalmente en el grado de diferenciación histológico, la resecabilidad de las metástasis, así como su número y localización 8. Los TNEs estadio IV mal diferenciados son poco frecuentes, tienen mal pronóstico y se tratan con quimioterapia paliativa basada en cisplatino y etopósido 9. En los TNEs bien diferenciados, siempre que sea posible una resección completa o casi completa, las metástasis deben operarse, sobre todo si se localizan exclusivamente en el hígado, dado que es el único tratamiento potencialmente curativo. Aun cuando no se consigue la curación, la cirugía puede prolongar la supervivencia, facilitar el control de los síntomas relacionados con la secreción hormonal, prevenir o resolver complicaciones locales del tumor primario o metástasis, e incluso proporcionar suficiente material histológico para orientar la localización del primario Estado del arte del manejo del tratamiento sistémico En casos de tumores irresecables, la embolización, la quimioembolización, radiofrecuencia o el empleo de radionúclidos podría ser una alternativa eficaz para el control sintomático y antiproliferativo. Los análogos de la somatostatina (ASS) pueden retrasar la progresión tumoral y mejorar el control del síndrome funcional, si existe positividad para receptores de somatostatina confirmada en OctreoScan o en TNEs bien diferenciados y con Ki-67 <% en los que la quimioterapia es poco eficaz. Los TNEP presentan respuestas a la quimioterapia basada en combinaciones de estreptozocina, 5-fluorouracilo y doxorrubicina, y cuentan con dos fármacos antidiana, everolimus 11 y sunitinib 12, que disponen de un ensayo clínico fase III publicado donde se confirma un beneficio en tiempo a progresión tanto en primera como en sucesivas líneas de tratamiento Conclusión: algoritmo de manejo de metástasis de tumor neuroendocrino de primario desconocido Como conclusión de todo lo expuesto, a continuación se propone un algoritmo de manejo de las metástasis de NE de primario desconocido con un flujo de actuaciones (figura 1). Formación médica continuada. Copyright GETNE /

8 Figura 1. Algoritmo de manejo de metástasis de tumor neuroendocrino de primario desconocido Formación médica continuada. Copyright GETNE /

9 2. Tumor neuroendocrino pobremente diferenciado Dentro de los CNE pobremente diferenciados, en la clasificación actual de la Organización Mundial de la Salud, se incluye tanto a los TNEs con morfología bien diferenciada que tienen criterios de proliferación, mitosis y Ki-67, en el rango G3, como a los CNE de célula grande y pequeña (tabla 4). Hay autores que consideran que estos dos tipos tumorales tienen biologías distintas. En este sentido, los estudios moleculares han demostrado que los TNEs tienen un perfil totalmente diferente al encontrado en los CNE y que, mientras que un TNE G1 y G2 puede evolucionar a un TNE G3, raramente lo hace a un CNE 13. Si los índices de mitosis y de proliferación Ki-67 son discordantes, se debe seleccionar el de mayor grado. Sin embargo, vale la pena mencionar que, en algunas series, los tumores con mitosis en el rango de G2 (< 20/ CGA), pero índice de Ki-67 en el rango de G3 (> 20 %), tienen un pronóstico mejor que los CNE G3 con morfología de CNE pobremente diferenciado o concordancia de mitosis y Ki-67 en el rango de grado 3. La precisión diagnóstica de la CGA es inferior en CNE pobremente diferenciados, 50 %, que en TNEs bien diferenciados, 76 %, mientras que la NSE suele elevarse en tumores de mayor agresividad biológica (G3, alta carga tumoral) y esto se asocia con un peor pronóstico. Algo similar ocurre con los estudios de imagen, dado que la TAC y PET son más sensibles en CNE G3 que en TNEs G1-2, mientras que el OctreoScan muestra mayor captación en estos últimos. Tabla 4. Método de gradación de los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos propuesto por la European Neuroendocrine Tumor Society y por la Organización Mundial de la Salud Grupo Gradación ENET para TNE- GEP Clasificación de la OMS 20 de TNEs digestivos Nomenclatura G1 G2 G3* TNEs bien diferenciados CNE pobremente diferenciado TNEs G1 TNEs G2* CNE G3** Nº. mitosis/ CGA > 20 < y/o > 20 y/o Índice Ki-67 (%) 2 % 3-20 > 20 2 % 3-20 > 20 CGA: campo de gran aumento (1 CGA = 2 mm 2 ); se deben valorar al menos 40 campos en áreas de máxima densidad mitótica; CNE: carcinoma neuroendocrino; Ki-67 (utilizando anticuerpo MIB-1): % de células en áreas de máxima tinción nuclear; ENETS: European Neuroendocrine Tumor Society; GEP: gastroenteropancreático; OMS: Organización Mundial de la Salud; TNE: tumores neuroendocrinos. *Se incluyen como G3 aquellos TNEs morfológicamente bien diferenciados pero con índice Ki-67 > 20 %. **En caso de discrepancia entre índice Ki-67 e índice mitótico, se asumirá el de mayor grado. En los CNE G3 no metástasicos podría llevarse a cabo una cirugía con intención curativa que no es recomendable cuando existe enfermedad a distancia. A su vez, en estadios IV, los tratamientos locorregionales y ASS, interferón, sunitinib o everolimus no son de primera elección, dada la rapidez de crecimiento y diseminación y la ausencia de estudios en tumores de pobremente diferenciados. Por ello, la quimioterapia sistémica con cisplatino y etopósido 9 es el mejor tratamiento en estos tumores cuyo comportamiento simula al del carcinoma microcítico de pulmón, con un alto índice proliferativo lo que los convierte en tumores quimiosensibles, a diferencia del resto de TNEs. Así, es poco probable que se beneficien de agentes citotóxicos aquellos tumores neuroendocrinos con índices proliferativos < %, mientras que el efecto citotóxico se incrementa en carcinomas con Ki-67 mayores del 20 %. Tras progresión a cisplatino y etopósido, no existe una segunda línea establecida. Recientemente, se han publicado estudios retrospectivos con temozolamida en monoterapia o asociado con capecitabina o bevacizumab, y se ha comunicado un 33 % de respuestas parciales en 25 pacientes 14. Asimismo, existen varias comunicaciones a congresos con este esquema y con asociaciones de fluoropirimidina y oxaliplatino 15 o irinotecan sobre las que, sin embargo, no existen ensayos clínicos que avalen su beneficio. Formación médica continuada. Copyright GETNE /

10 3. Bibliografía 1. Tsikitis VL, Wertheim BC, Guerrero MA. Trends of incidence and survival of gastrointestinal neuroendocrine tumors in the United States: a seer analysis. J Cancer 2012;3: Pavel M, Baudin E, Couvelard A, Krenning E, Öberg K, Steinmüller T, et al.; Barcelona Consensus Conference participants. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuroendocrine neoplasms of foregut, midgut, hindgut, and unknown primary. Neuroendocrinology 2012;95(2): Yao JC, Hassan M, Phan A, Dagohoy C, Leary C, Mares JE, et al. One hundred years after «carcinoid»: epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol 2008;26(18): Klimstra DS, Modlin IR, Coppola D, Lloyd RV, Suster S. The pathologic classification of neuroendocrine tumors: a review of nomenclature, grading, and staging systems. Pancreas 20;39(6): Chan ES, Alexander J, Swanson PE, Jain D, Yeh MM. PDX-1, CDX-2, TTF-1, and CK7: a reliable immunohistochemical panel for pancreatic neuroendocrine neoplasms. Am J Surg Pathol 2012;36: Walter T, Chardon L, Chopin-laly X, Raverot V, Caffin AG, Chayvialle JA, et al. Is the combination of chromogranin A and pancreatic polypeptide serum determinations of interest in the diagnosis and follow-up of gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumours? Eur J Cancer 2012;48(12): Dromain C, de Baere T, Lumbroso J, Caillet H, Laplanche A, Boige V, et al. Detection of liver metastases from endocrine tumors: a prospective comparison of somatostatin receptor scintigraphy, computed tomography, and magnetic resonance imaging. J Clin Oncol 2005;23(1): Polish A, Vergo MT, Agulnik M. Management of neuroendocrine tumors of unknown origin. J Natl Compr Canc Netw 2011;9(12): Moertel CG, Kvols LK, O'Connell MJ, Rubin J. Treatment of neuroendocrine carcinomas with combined etoposide and cisplatin. Evidence of major therapeutic activity in the anaplastic variants of these neoplasms. Cancer 1991;68(2): Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C, Klose KJ, Barth P, Wied M, et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol 2009;27(28): Yao JC, Shah MH, Ito T, Bohas CL, Wolin EM, Van Cutsem E, et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011;364(6): Raymond E, Dahan L, Raoul JL, Bang YJ, Borbath I, Lombard-Bohas C, et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011;364(6): Yachida S, Vakiani E, White CM, Zhong Y, Saunders T, Morgan R, et al. Small cell and large cell neuroendocrine carcinomas of the pancreas are genetically similar and distinct from well-differentiated pancreatic neuroendocrine tumors. Am J Surg Pathol 2012;36: Welin S, Sorbye H, Sebjornsen S, Knappskog S, Busch C, Oberg K. Clinical effect of temozolomide-based chemotherapy in poorly differentiated endocrine carcinoma after progression on first-line chemotherapy. Cancer 2011;117(20): Bajetta E, Catena L, Procopio G, De Dosso S, Bichisao E, Ferrari L, et al. Are capecitabine and oxaliplatin (XELOX) suitable treatments for progressing low-grade and high-grade neuroendocrine tumours? Cancer Chemother Pharmacol 2007;59(5): Formación médica continuada. Copyright GETNE /