Se distinguen dos formas de neoplasias endocrinas múltiples (MEN, por sus siglas en inglés).

Transcripción

1 AUTORES: Dr. Ignacio Matos Dr. Jaume Capdevilla Las neoplasias neuroendocrinas (NENs) constituyen un grupo heterogéneo. Se defienen como neoplasias epiteliales con una diferenciación predominantemente neuroendocrina. Pueden surgir en prácticamente cualquier órgano del cuerpo, debido a que estas células se distribuyen en la etapa embrionaria por todo el organismo, a través de las crestas neurales, las glandulas endocrinas, los islotes y el sistema endocrino difuso. Las células neuroendocrinas se caracterizan por producir una serie de moléculas (neuropéptidos, neuromodulares o neurotransmisores), también llamadas hormonas, que se almacenan en los gránulos de secreción, dentro de las células y son secretadas a la sangre produciendo su efecto en la misma célula, en las de su alrededor o bien, a través del sistema circulatorio, en otras células de órganos lejanos. Su función es ejercer un efecto de control sobre distintas células del organismo, de tal forma que cada hormona actúa sobre unos determinados tejidos de forma específica para mantener el correcto funcionamiento del organismo. Las NENs son relativamente poco frecuentes, con una incidencia anual ajustada por edad de 5.25 casos por habitantes. Se ha observado un aumento en su incidencia en los últimos 30 años debido a varios motivos, principalmente a la mejoría de las técnicas diagnósticas y a la mejor identificación de los casos. Aunque su incidencia es baja, su prevalencia es significativa debido a la historia natural de la mayoría de estos tumores, de lento crecimiento y de larga supervivencia. Así por ejemplo, los tumores neuroendocrinos (TNE) suponen la segunda neoplasia avanzada más prevalente del tracto digestivo tras el cáncer colorectal. Causas y factores de riesgo La mayoría de NENs son esporádicos y no presentan una causa ni unos factores de riesgo concretos conocidos. Sin embargo, en algunos casos pueden aparecer agregados en familias, dando lugar a síndromes hereditarios, cuando existen ciertas mutaciones germinales que pueden ser transmitidas en las sucesivas generaciones. Entre los síndromes hereditarios destacan las neoplasias endocrinas múltiples, de herencia autosómica dominante, con potencial afectación de múltiples órganos. Se distinguen dos formas de neoplasias endocrinas múltiples (MEN, por sus siglas en inglés). a) MEN 1 Es un síndrome hereditario caracterizado por el desarrollo de tumores endocrinos de páncreas (benignos o malignos) y duodeno junto con hiperplasia paratiroidea y adenomas hipofisarios. 1 / 17

2 Es necesaria la presencia de 2 de estas 3 lesiones para diagnosticarlo. También pueden asociarse tumores carcinoides del pulmón y timo, tumores suprarrenales, lipomas (tumoraciones benignas de células grasas) y angiomas cutáneos. Es debido a la mutación germinal del gen MEN-1 situado en el cromosoma 11. Al heredarse de forma autosómica dominante cada hijo tiene una probabilidad del 50% de heredarlo. Los síntomas clínicos son muy variados dependiendo de la localización tumoral y del tipo de hormona secretada, incluyendo alteraciones analíticas como hipercalcemia u otras como galactorrea, amenorrea, acromegalia o úlceras gástricas. b) MEN 2 Es muy infrecuente, con una incidencia menor a 1 de cada habitantes. Se caracteriza por la presencia de carcinoma medular de tiroides (CMT). Se hereda también de forma autosómica dominante. Existen tres formas, el MEN 2a, el MEN 2b y el carcinoma medular de tiroides familiar (CMTf). En el MEN 2a, el carcinoma medular de tiroides puede asociarse a feocromocitoma (un tipo de tumor maligno de la glándula suprarrenal) y a la hiperplasia de paratiroides. En el MEN 2b, el carcinoma medular de tiroides se asocia a hábito marfanoide y neuromas. Puede asociarse también a feocromocitomas. Se han encontrado mutaciones del gen RET tanto en el MEN 2a como en el MEN2b. Por último, las familias con miembros afectados por CMT como único signo de la enfermedad se engloban dentro del tercer subtipo, el CMTf. Existen otros síndromes hereditarios dónde podemos encontrar tumores neuroendocrinos: Von Hippel Lindau: Se caracteriza por la predisposición al desarrollo de hemangioblastomas en retina y sistema nervioso central, feocromocitomas y/o paragangliomas, cáncer renal, quistes y tumores neuroendocrinos pancreáticos, entre otros. El gen responsable de la enfermedad, gen VHL, se localiza en el cromosoma 3. Síndrome del feocromocitoma o paraganglioma familiar: Debido a la mutaciones germinales en los genes SDH. Neurofibromatosis tipo 1: Síndrome hereditario caracterizado por la presencia de múltiples neurofibromas y manchas cutáneas características (manchas café con leche), entre otras manifestaciones. Puede asociar neoplasias neuroendocrinas (feocromocitomas o tumores neuroendocrinos gastrointestinales) en aproximadamente un 2% de los casos. 2 / 17

3 Una vez se ha realizado el diagnóstico de alguno de estos síndromes se recomienda acudir a una unidad de consejo genético, que puede incluir la realización de estudio genético cuando se considere apropiado. Prevención y técnicas de diagnóstico precoz No existen formas de prevenir las neoplasias neuroendocrinas esporádicas, dado que no existen factores de riesgo concretos. Tampoco se realizan exploraciones rutinarias para su diagnóstico precoz, teniendo en cuenta que además son tumores muy poco frecuentes. La concienciación social y la divulgación médica son las únicas medidas que se pueden implementar hoy en día para conseguir un diagnóstico más precoz de la enfermedad, en la que se calcula un retraso diagnóstico de entre 5 y 7 años. Aquellos pacientes en los que se sospeche una neoplasia endocrina múltiple o un síndrome hereditario deberían ser derivados a una unidad de consejo genético para que sea valorada la realización de un estudio genético cuando se considere apropiado, y pueda realizarse un seguimiento estrecho del paciente y sus familiares. Clasificación Dentro de este grupo de neoplasias se incluyen los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (TNEGEP), los tumores neuroendocrinos de primario desconocido, los tumores secretores de catecolaminas (feocromocitoma, paraganglioma, ganglioneuroma, ganglioneuroblastoma, simpatoblastoma, neuroblastoma), el carcinoma medular de tiroides, los tumores adenohipofisarios, tumores neuroendocrinos pulmonares, carcinomas neuroendocrinos y el tumor de células de Merkel. En sentido más amplio, se pueden desarrollar neoplasias neuroendocrinas a partir del sistema endocrino difuso en cualquier órgano de origen endodérmico. Por lo tanto, en la definición también se incluyen tumores de localizaciones como el timo, cérvix, mama, próstata, ovario Las neoplasias neuroendocrinas más frecuentes son los TNEGEP. La clasificación de estos tumores ha ido evolucionando en las últimas dos décadas. Actualmente se pueden diferenciar tres grandes grupos, los TNEGE P grado 1, que hacen referencia en la clasifiación antigua a los tumores carcinoides y tumores pancreáticos neuroendocrinos bien diferenciados, se caracterizan además por presenter escasa division celular con < 2 mitosis por 10 HPF y un índice de Ki-67 2 %, por lo que tienen un crecimiento tumoral más lento y por tanto un mejor pronóstico; los TNEGEP grado 2 presentan un pronóstio intermedio, histologicamente presentan una diferenciación moderada y una mayor actividad de division que los anteriorores, se caracterizan por tener entre 2-20 mitosis por 10 HPF y/o un Ki 67 entre 3-20%. Este grupo es el más heterogéneo clinicamente. Por último los carcinomas neuroendocrinos son tumores pobremente diferenciados, que se caracterizan por alto índice de proliferación con un comportamiento claramente más agresivo. Otra forma de clasifición es en función de la existencia o no de un síndrome clinico producido 3 / 17

4 por la liberación hormonal en algunos subtipos de estos tumores, de este modo se clasifican en tumores funcionantes o tumores no funcionantes. Dentro de los funcionantes encontramos distintos tipos en función de la célula de los islotes pancreáticos de la que derivan y la hormona secretada, entre los que destacan el gastrinoma, insulinoma, glucagonoma, VIPoma y el somatostatinoma. Los TNEGEP de origen intestinal también pueden ser funcionantes dando lugar a un sindrome carcinoide. En los últimos años dos nuevas clasificaciones de los TNE han sido propuestas por las sociedades americana y europea que intentan estadificar los TNE como el resto de tumores sólidos del organismo, en función del tamaño tumoral, la afectación ganglionar y la presencia de metástasis (TNM de la ENETS y el TNM de AJCC), con ligeras diferencias entre ambas que requieren de validación futura. Subtipos y localizaciones Como ya se ha mencionado con anterioridad los tumores neuroendocrinos pueden aparecer en diferentes localizaciones del organismo. Dentro de los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos encontramos: 5.1. Tumores neuroendocrinos grado 1 y 2 no pancreáticos. Su localización más frecuente es el tracto gastrointestinal, seguida de la localización broncopulmonar. TNE gástricos: La mayoría son no funcionantes, sin metástasis. Aunque existe un subgrupo dentro de los mismos con un comportamiento más agresivo. TNE del intestino delgado: Son los tumores neuroendocrinos no pancreáticos más frecuentes, representando aproximadamente el 25%. Son más frecuentes en varones. En el momento del diagnóstico, más de la mitad de los casos presenta enfermedad no localizada. Se localizan más frecuentemente en el íleon distal y suelen ser multicéntricos. Son los que presentan con más frecuencia síndrome carcinoide. Actualmente se estan investigando las alteraciones moleculares que presentan estos tumores, en 2013 se publico un estudio que analizaba las mutaciones en el ADN de 48 tumores mediante secuenciación masiva, hasta en un 73% se obervaron alteraciones, siendo las más frecuentes las implicadas en las vías P3IK/Akt/mTOR, TGF-B, SRC y HSP90. Fármacos que inhiban estas vías estan siendo testados en ensayos clínicos. TNE apendiculares: Suelen ser diagnosticados de forma incidental tras procedimientos quirúrgicos por otros motivos (apendicitis, cirugías ginecológicas). Se caracterizan por tener un comportamiento poco agresivo. 4 / 17

5 TNE de colon: La mayoría presentan metástasis al diagnóstico y suelen tener un comportamiento más agresivo. TNE de recto: Tienen menor tendencia a metastatizar que los colónicos. En algunos casos son localizados de forma precoz gracias a técnicas como la rectoscopia de rutina tras la presentación de clínica de heces con sangre, dolor o estreñimiento. TNE bronquiopulmonares: Dos tercios se encuentran localizados al diagnóstico. 5.2 Tumores Pancreáticos Endocrinos Se clasifican en función de la célula endocrina pancreática de la que derivan y el tipo de hormona que secretan: Gastrinoma: Son tumores funcionalmente activos que origina un síndrome de secreción inadecuada de gastrina llamado síndrome de Zollinger-Ellison. Un 20% son familiares, formando parte de MEN1. Se localizan habitualmente en páncreas o en duodeno (principalmente en la primera y segunda porción duodenal). Algunos presentan metástasis en el momento del diagnóstico. Insulinoma: Son tumores habitualmente benignos, que producen insulina, lo que condiciona la aparición de hipoglucemia. Sólo una décima parte son malignos. Un 5% se asocian con el síndrome MEN1. Glucagonoma: Es un tumor funcionalmente activo que secreta glucagón. Un porcentaje elevado de los glucagonomas presentan metástasis en el momento del diagnóstico. Somatostatinoma: Tumor muy infrecuente habitualmente funcionante, secretor de somatostatina, de comportamiento maligno. Se localiza con la misma frecuencia en páncreas que en intestino delgado. Puede aparecer asociado con los síndromes neurofibromatosis tipo 1, MEN 1 y Von Hippel-Lindau. VIPoma: 5 / 17

6 Tumores funcionalmente activos y con frecuencia malignos, que segregan polipéptido intestinal vasoactivo (VIP, por sus siglas en inglés) originando un síndrome de diarrea acuosa característico (Síndrome de Verner-Morrison). Suelen ser tumores solitarios, de gran tamaño que se localizan en la cola del páncreas. La mitad son malignos, con metástasis en el momento del diagnóstico. Tumores endocrinos pancreáticos no funcionantes: Se caracterizan por no producir ningún síndrome derivado de la hiperproducción hormonal. La localización más habitual es la cabeza de páncreas, y originan síntomas derivados del crecimiento local, como dolor e ictericia (coloración amarillenta de la piel y mucosas por ascenso de la bilirrubina en sangre). Son relativamente agresivos, y en más de la mitad de los casos presentan comportamiento maligno, con invasión local o metástasis. El análisis de mutaciones en el DNA de estos tumores mediante secuenciación masiva ha demostrado la presencia de alteraciones en MEN-1, ATRX/DAXX y mtor. Diferentes fármacos se estan ensayando para frenar estas vías de proliferación tumoral. Otros tumores neuroendocrinos: 5.3 Carcinomas pobremente diferenciados Tienen un comportamiento más agresivo, suelen tener metástasis en el momento del diagnóstico. 5.4 Carcinoma medular de tiroides Respresenta entre el 3-5% de los carcinomas de tiroides. El 80% son esporádicos y el 20% hereditarios. En la mayoría de pacientes la enfermedad se encuentra diseminada en el momento del diagnóstico. Secreta calcitonina entre otras hormonas, responsables de síntomas clínicos como la diarrea y flushing faciales. 5.5 Carcinomas de la glándula suprarrenal Es un tumor muy infrecuente. En algunos casos puede presentarse dentro de síndromes hereditarios como el Síndrome de Li-Fraumeni, entre otros. 6 / 17

7 5.6 Feocromocitmoas y paragangliomas Los feocromocitomas derivan también de la glándula suprarrenal y pueden secretar unas hormonas llamadas catecolaminas. Entre un 15-20% aparecen fuera de la glándula suprarrenal recibiendo entonces el nombre de paragangliomas. Pueden ser esporádicos o englobarse dentro de síndromes hereditarios. Signos y síntomas al diagnóstico 6.1 TNEGEP Tumores neuroendocrinos no pancreáticos Muchos TNE son encontrados de forma casual durante la cirugía por otros motivos, como apendicectomia o pancreatitis aguda. En caso de haber síntomas, éstos suelen ser inespecíficos o imprecisos como disconfort abdominal u oclusiones intestinales intermitentes, causando relativamente largos retrasos en el diagnóstico. Los TNE gástricos, duodenales y rectales suelen encontrarse de forma casual mediante endoscopia. Síndrome carcinoide : El síndrome carcinoide ocurre en algunos pacientes con TNEGEP intestinales, y es debido a la producción hormonal, principalmente de serotonina. Salvo algunas excepciones, sólo se manifiesta en presencia de metástasis hepáticas o, en ocasiones, pulmonares. Sin embargo, no todos los pacientes con metástasis hepáticas lo presentan. El síndrome carcinoide se divide en típico y atípico. El 95% de los casos son típicos, siendo la sintomatología más presente el flushing o enrojecimiento cutáneo de la parte superior del cuerpo, diarrea, fibrosis cardiaca, sibilancias (silbido al respirar), disnea (dificultad respiratoria), telangiectasias (arañas vasculares) faciales y pelagra. El síndrome atípico (5%) consiste en flushing prolongado, cefalea, lagrimeo y broncoconstricción (estrechamiento de los bronquios). Ambos síndromes están desencadenados por mediadores hormonales, cuando estos alcanzan el torrente circulatorio. En el síndrome típico, el mediador principal es la serotonina. Su tratamiento se basa en el uso de análogos de la somatostatina. Tumores neuroendocrinos pancreáticos Excepto en los PPomas y los no funcionantes, los primeros síntomas son debidos a una secreción hormonal excesiva, mientras que los síntomas tardíos son debidos a una diseminación del tumor (dolor, pérdida de peso o incluso sangrados). 7 / 17

8 - Insulinoma Las manifestaciones clínicas son debidas a la hipoglucemia (bajada de azúcar) secundaria a la excesiva y no regulable producción de insulina. Muchos pacientes tienen síntomas debidos a la falta de glucosa en el cerebro, como cefalea (dolor de cabeza), confusión, alteraciones visuales o carácter irritable. También pueden presentarse síntomas como sudoración, palpitaciones o temblores. La clínica aparece típicamente en situaciones de ayuno o después de la realización de ejercicio. El diagnóstico puede requerir de la medición conjunta de los niveles sanguíneos de insulina y glucosa realizada en el hospital. - VIPoma La sintomatología es debida al exceso de secreción de péptido intestinal vasoactivo (VIP, por sus siglas en inglés), y se caracteriza por la presencia de diarreas acuosas profusas, hipopotasemia (descenso del potasio en sangre), hipocloridria (descenso del cloro) y deshidratación. Este cuadro clínico también recibe el nombre de síndrome de Verner-Morrison. Su diagnóstico requiere la demostración de la elevación en plasma de VIP y la presencia de diarrea secretora (líquida) mayor de 700 ml/dia. - Glucagonoma La sintomatología se debe a la excesiva secreción de glucagón y consiste en una dermatitis característica llamada eritema necrolítico migratorio, hipoaminoacidemia (descenso de aminoácidos en plasma), intolerancia a la glucosa e incluso diabetes mellitus, pérdida de peso y anemia. El eritema necrolítico migratorio está presente en la mayoría de los casos y se inicia alrededor de la boca de forma anular y posteriormente en ingles, periné, nalgas y muslos y se extiende lateralmente produciendo ampollas y erosiones. El diagnóstico se basa en la demostración de niveles elevados de glucagón en sangre. - Somatostatinoma Los somatostatinomas se caracterizan por la secreción de somatostatina, que es una sustancia capaz de inhibir la liberación de casi todas las hormonas intestinales y la responsable de la sintomatología clínica, que es poco específica y consiste en diabetes mellitus, litiasis (cálculos) biliar, diarrea, pérdida de peso, esteatorrea (diarrea con abundante grasa) e hipocloridria. Dado que estos síntomas son inespecíficos, en muchas ocasiones se trata de un hallazgo quirúrgico. 8 / 17

9 - Gastrinoma Se caracteriza por la hipersecreción de gastrina, produciendo una estimulación de la secreción gástrica, con un aumento en la tendencia de formación de úlceras y diarrea. Estas úlceras acostumbran a ser recurrentes y resistentes a los tratamientos convencionales. Está clínica también es conocida como síndrome de Zollinger-Ellison. El diagnóstico se basa en la demostración de hipersecreción ácida gástrica y niveles elevados de gastrina no justificables por otras causas. - PPomas y tumores no funcionantes Los PPomas son capaces de secretar polipéptido pancreático aunque no producen síndromes hormonales específicos reconocidos. Suelen diagnosticarse de forma tardía al producir metástasis a otros órganos. 6.2 Feocromocitomas y paragangliomas: Las manifestaciones clínicas suelen ser debidas a la secreción de catecolaminas: hipertensión, taquicardia, palidez, cefalea, sudoración, sensación de angustia, pérdida de peso. Pueden aparecer problemas cardiovasculares y accidentes cerebrovasculares. Debido a que estos síntomas son inespecíficos suele haber un retraso diagnóstico de unos 3 años desde el inicio de los mismos. Estudios diagnósticos Ante la sospecha de un tumor neuroendocrino se debe realizar: - Analítica general - Estudio hormonal inicial en plasma y/o orina: La hormona estudiada dependerá del tumor neuroendocrino que se sospeche clínicamente. En los TEGEP debe realizarse la determinación de Cromogranina A sérica en ayunas y en los casos en que se sospecha el diagnóstico de un tumor carcinoide clásico un examen en orina de 24 horas de 5-HIAA (ácido 5-hidroxiindolacético). - Pruebas de imagen : Medicina nuclear: Las pruebas de medicina nuclear tienen especial utilidad en el diagnóstico de tumores neuroendocrinos. Destacamos: Gammagrafía con octreotide: La gamagrafía con octreotide es la técnica con mayor sensibilidad y especificidad para el diagnóstico y estudio de extensión de los TEGEP bien diferenciados (excluyendo el PET con los nuevos radiotrazadores). También nos permite obtener información de aquellos pacientes que podrían beneficiarse de tratamientos con análogos de la somatostatina ligados o no a radionúclidos. - 9 / 17

10 Gammagrafía con MIBG 131: Es la técnica más sensible y específica para el diagnóstico de feocromocitomas y paragangliomas. - PET: El PET clásico con FDG no es necesario en la mayoría de casos, solo en aquellos grado 3 o altamente agresivos. Actualmente se están desarrollando PETs con nuevas moléculas (Galio 68, 5-HTP, L-DOPA) de gran sensibilidad para el diagnóstico de estos tumores, que permiten un diagnóstico de extensión de mayor precisión que el octreoscan. Las técnicas de PET con los nuevos trazadores son de amplia utilización en Europa y se están implementando en España, aunque no se encuentran disponibles en la mayoría de centros. Se espera que en un futuro próximo estas técnicas sustituyan al octreoscan. - TAC de alta definición: Puede ser útil como prueba principal en los casos con gamagrafías negativas, y como estudio complementario en los casos con gammagrafías positivas al proporcionar imágenes mucho más precisas anatómicamente. El TAC es esencial para el seguimiento de la enfermedad metastásica y para seguir la respuesta a los tratamientos. Debido a las características especiales de los TNEGEPs el TAC debe ser trifásico para obtener las mejores imágenes posibles. - Resonancia magnética nuclear (RMN): Presenta una gran sensibilidad para la detección de metástasis hepáticas. También es muy útil en la detección de otros tumores neuroendocrinos como el de tiroides o los de hipófisis. - Estudio anatomopatológico: Debe realizarse una biopsia tumoral en todos los casos. Un estudio anatomopatológico reglado es esencial para realizar un correcto diagnóstico del tumor y una correcta clasificación. Tratamiento Las decisiones terapéuticas de los pacientes con neoplasias neuroendocrinas deben tomarse en el contexto de comités multidisciplinares que incluyan todas las especialidades involucradas en el manejo de esta enfermedad (cirugía, radiología, endocrinología, digestología, oncología, medicina nuclear, anatomía patológica). 8.1 TNEGEP Enfermedad localizada Ante una enfermedad localizada, el tratamiento de elección es la cirugía o la exéresis tumoral por técnicas endoscópicas en situaciones concretas, puesto que son las únicas modalidades de tratamiento que pueden lograr la curación. Enfermedad diseminada únicamente al hígado y tumor primario resecable 10 / 17

11 El hígado es el sitio de diseminación más frecuente de los neoplasias neuroendocrinas. Los TNEGEP con diseminación únicamente hepática son subsidiarios de tratamientos radicales con cirugía completa, citorreductora o ayudada de técnicas de ablación local (radiofrecuencia). Únicamente son candidatos a una resección quirúrgica completa entre el 10-20% de los pacientes con metástasis hepáticas. La realización de resecciones que supongan una extirpación de al menos el 90% del volumen tumoral (cirugía citorreductora) supone también un beneficio tanto clínico como en supervivencia, en particular en el caso de los tumores funcionantes. Existen otras técnicas en el tratamiento de las metástasis hepáticas que tienen como objetivo disminuir la masa tumoral ya sea para intentar posteriormente una cirugía o bien paliar los síntomas derivados de la enfermedad. Estas son la embolización o quimioembolización. A diferencia de otros tipos de tumores, y debido al lento crecimiento de algunos TNEGEP, existe la posibilidad del trasplante hepático. Sólo debe realizarse en casos excepcionales, puesto que es procedimiento que puede comportar un alta morbi-mortalidad, y hoy en día se considera un tratamiento experimental. Enfermedad diseminada o tumor localmente avanzado irresecable En la enfermedad diseminada a múltiples órganos, tanto la cirugía como los tratamientos ablativos locales antes comentados tienen un destacado papel en prevenir complicaciones, mejorar síntomas y aumentar la supervivencia. Además, el abanico terapéutico es cada vez más amplio con tratamientos biológicos, quimioterapia, radionúclidos y fármacos de nueva generación. Tratamientos biológicos Más del 80% de los TNEGEP expresan receptores de somatostatina. Por ello, se han utilizado análogos de la somatostatina (octreotide, lanreotide) con fines terapéuticos. El tratamiento con análogos de la somatostatina tiene una doble indicación: el tratamiento del síndrome hormonal secundario al TNE, como puede ser el síndrome carcinoide, o los síndromes asociados a los TNE pancreáticos funcionantes, como el VIPoma, el somatostatinoma o el glucagonoma; y el tratamiento antitumoral. En el año 2014 se publicó el estudio CLARINET, donde se evidencia el efecto antitumoral del Lanreotide y su eficacia en el control de la enfermedad en TNEGEP no funcionantes bien diferenciados (grado 1) o moderadamente diferenciados (grado 2). Consiguiendo retrasar el crecimiento del tumor en todos estos subtipos. En los últimos años, otros análogos de la somatostatina con más potencia que octreótide o lanreótide, como pasireótide, se están investigando en los pacientes con TNEGEPs y es probable que demuestren su actividad en un futuro próximo. 11 / 17

12 También se ha estudiado el uso de interferón, que al igual que en el caso de los análogos, presenta su mayor beneficio en la consecución de estabilizaciones y de control sintomático, pero con una toxicidad bastante superior que limita su uso en la práctica clínica diaria. Radionúclidos En este año 2017 se han publicado los resultados de un estudio clínico fase III (NETTER-1) en el que se testaba la eficacia de un radionúclido, 177 Lu-Dotatate, en pacientes con tumores neuroendocrinos de intestino delgado bien diferenciado avanzados, que hubieran presentado progresión a análogos de la somatostatina y con positividad para los receptores de la somatostatina mediante prueba de imagen, demostranto un beneficio significativo y clínicamente relevante en este grupo de pacientes. La implementación de este tipo de terapia se esta llevando a cabo en los diferentes hospitales españoles. Quimioterapia La sensibilidad de los TNEGEP a la quimioterapia varía según su grado de diferenciación celular y la localización del tumor primario. Los tumores de intestino delgado (carcinoides clásicos) muestran tasas de respuesta más que modestas a la quimioterapia. De hecho, la propia quimioterapia no se considera una opción ni de primera ni de segunda elección en este grupo de pacientes, reservándola para aquellos pacientes con tumores más agresivos (grado 2) o cuando fracasan todas otras opciones terapéuticas. Los TNE del páncreas han sido clásicamente definidos como tumores más sensibles a la quimioterapia, con tasas de respuestas superiores, que en las series más recientes oscilan entre el 15-25%. Actualmente los esquemas de quimioterapia más ampliamente utilizados son los dobletes de estreptozocina con 5-fluoracilo o con adriamicina. En los últimos años han emergido nuevos tratamientos de quimioterapia que parece que puedan tener más actividad en un subgrupo de pacientes con TNE de origen pancreático, como la temozolamida, aunque parece condicionada a un déficit enzimático conocido como MGMT. Los carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados, los grado 3, muestran una alta tasa de respuestas a la combinación de quimioterapia con cisplatino y etopósido, siendo éste el esquema de elección en este subgrupo de pacientes. Fármacos de nueva generación (fármacos de diana molecular) Los recientes avances en el conocimiento de la biología molecular de los TNEGEPs han dado lugar al desarrollo de múltiples estudios evaluando la eficacia y tolerabilidad de distintos grupos de fármacos dirigidos contra dianas moleculares concretas. Los fármacos inhibidores de receptores con actividad tirosina cinasa y efecto antiangiogénico, 12 / 17

13 así como los inhibidores de la proteína mtor han logrado demostrar su actividad en TNE de origen pancreático. Sunitinib es el primero de estos nuevos fármacos antiangiogénicos que ha demostrado su eficacia en un ensayo fase III en TNE de origen pancreáticos y ha permitido su aprobación y utilización en esta población de pacientes. En otro estudio fase III, everolimus (RAD001), un inhibidor de mtor, también ha demostrado su eficacia en la misma población de pacientes con TNE de origen pancreático. Recientemente se ha publicado el estudio clínico fase III (RADIANT-4) con everolimus para pacientes con TNE gastrointestinales no pancreáticos y pulmonares G1-G2 que ha demostrado un beneficio clínico y un mayor control de la enfermedad. b) Otros tumores neuroendocrinos El la mayoría de casos el tratamiento de elección cuando la enfermedad está localizada es la cirugía, en algunas ocasiones acompañada de radioterapia. En aquellos casos con enfermedad diseminada o recurrente el abanico de tratamientos sistémicos indicados puede ser amplio englobando la quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, análogos de la somatostatina y fármacos de diana molecular, en función del tipo de tumor. Es importante destacar también la importancia del uso de medicación sustitutiva en aquellos casos en los que se haya extirpado una determinada glándula endocrina y el uso de tratamiento médico para el control del exceso de secreción hormonal cuando ésta se produce. Seguimiento Los pacientes diagnosticados de una neoplasia neuroendocrina deben realizar revisiones periódicas durante años. La frecuencia de las revisiones puede ser variable en función del tipo de tumor, su extensión y la presencia o no de síntomas. En muchos casos el seguimiento debe ser realizado por varios especialistas. En las revisiones, además de la recogida de síntomas y de la exploración física, suelen realizarse de forma periódica analíticas de sangre y/o orina, y determinadas pruebas de imagen en función del tumor. Glosario Cresta neural: Estructura embrionaria de la que se derivan las estructuras nerviosas del organismo Glándulas endocrinas: Órganos que controlan importantes funciones del organismo por medio de la liberación de hormonas. Islotes: Agrupaciones celulares localizados en diferentes órganos (páncreas, tiroides) que se encargan 13 / 17

14 de producir hormonas. Sistema endocrino difuso: El sistema endocrino difuso está formado por aquellos grupos de células o células aisladas que se encuentran en diversos órganos y tienen función endocrina. Incidencia: Número de casos nuevos de una enfermedad en una población determinada en un periodo de tiempo determinado. Herencia autosómica dominante: Forma de herencia mendeliana asociada a los cromosomas no sexuales. Un solo ejemplar del gen heredado de cualquiera de los padres es suficiente para causar la aparición de un determinado rasgo o enfermedad. Hiperplasia: Es el aumento en la producción de células en un órgano o tejido normales. Paratiroides: Las glándulas paratiroides son dos pares de glándulas pequeñas, de forma ovalada, localizadas adyacentes a los dos lóbulos de la glándula tiroides en el cuello, que producen la hormona paratiroidea, que interviene en la regulación de los niveles de calcio en la sangre. Adenoma: Tumor epitelial, generalmente benigno, de estructura parecida al de una glándula. Hipófisis: Glándula endocrina situada sobre la base del cráneo, en la silla turca, formada por un lóbulo anterior y uno posterior, con importante secreción hormonal, que regula la mayor parte de los procesos biológicos del organismo. Angioma: Neoplasia benigna de los vasos sanguíneos caracterizada por la aparición de un gran número de vasos normales y anormales en un determinado órgano. Mutación germinal: Cambio en la información genética que puede transmitirse a las siguientes generaciones. Hipercalcemia: Elevación de los niveles de calcio en sangre. Galactorrea: Producción anormal de leche cuando no se está en situación de postparto. Amenorrea: Ausencia de menstruación 14 / 17

15 Acromegalia: Crecimiento anormal de las extremidades y órganos internos del organismo por una producción excesiva de hormona del crecimiento. Feocromocitoma: Tumor de la glándula adrenal que secreta las hormonas epinefrina y norepinefrina. Estas hormonas, entre otras funciones, son las responsables de regular la frecuencia cardiaca y la presión sanguínea. Hábito marfanoide: Conjunto de características corporales que recuerdan a las presentes en el síndrome de Marfan. El paciente suele ser alto y delgado, con aracnodactilia (dedos de manos y pies largos, delgados y curvados, asemejándose a las patas de una araña) y extremidades largas. Neuromas: Tumor de las células del sistema nervioso. Pueden ser benignos o malignos. Hemangioblastoma: Tipo de tumor beningo del sistema nervioso central. Endodermo: Tejido embrionario de donde proceden las estructuras digestivas y algunas pulmonares. Metástasis: Extensiones de un tumor a un lugar del cuerpo diferente del sitio de origen (tumor primario). Su presencia indica que el tumor está en un estadio más avanzado. Síndrome de Li-Fraumeni: Síndrome hereditario debido a la mutación germinal del gen p53, caracterizado por la presencia de múltiples tumores, algunos de ellos a edades jóvenes. Serotonina: sustancia perteneciente al grupo de aminas biógenas, que actúa sobre todo como neurotransmisor, que se distribuye por todo el organismo y que ejerce múltiples funciones como regulación del sueño, participa en el funcionamiento vascular, etc. Pelagra: Enfermedad que se presenta cuando una persona no obtiene suficiente niacina (una de las vitaminas del complejo B) o triptófano (un aminoácido). Se caracteriza por úlceras cutáneas escamosas, diarrea, membranas mucosas inflamadas, confusión mental y alucinaciones. Análogos de la somatostatina: Moléculas parecidas a la somatostatina y que presentan mayor duración en su acción. Cromogranina A: 15 / 17

16 Proteína que se localiza en los tejidos neuroendocrinos implicada en la formación de los gránulos de secreción y regula la liberación de múltiples hormonas. 5-HIAA (ácido 5-hidroxiindolacético): Producto de degradación de la serotonina, que se determina en orina de 24 horas para el diagnóstico de tumores carcinoides. PET: Tomografía por emisión de positrones. Prueba de imagen que consiste en determinar la captación de glucosa por distintos órganos para valorarlos. Antes de realizar la prueba se administrar glucosa marcada de forma especial por vía intravenosa, para facilitar la visión de los diferentes órganos. TAC: Tomografía axial computerizada. Prueba de imagen que consiste en utilizar radiación para obtener la imagen de distintos órganos y valorarlos. Antes de realizar la prueba se suele administrar una sustancia llamada contraste por vía oral y/ o intravenosa, para facilitar la visión de los diferentes órganos. RMN: Resonancia magnética nuclear. Prueba de imagen que consiste en utilizar las propiedades magnéticas de los distintos tejidos para valorarlos. Antes de realizar la prueba se suele administrar una sustancia llamada contraste por vía intravenosa, para facilitar la visión de los diferentes órganos. Biopsia: Muestra de tejido que se estudia mediante microscopio y otras técnicas especiales para diagnosticar una enfermedad. Radiofrecuencia: Aplicación directa de terapias térmicas específicamente sobre la zona focal tumoral para disminuir sustancialmente su calibre o lograr su erradicación. Quimioembolización: Es un procedimiento que permite administrar tratamiento contra el cáncer directamente al tumor. A través de un catéter se inyecta quimioterapia en el tumor y se mezcla con partículas que embolizan o bloquean el suministro sanguíneo al tejido patológico. Estabilización: Término medico utilizado para referirse al no crecimiento, aunque tampoco disminución, significativas de la enfermedad tumoral. Ensayos fase III: Verifican la efectividad del fármaco y permiten obtener un mejor perfil de la toxicidad del mismo. Ensayos clínicos: 16 / 17

17 Estudios que se realizan en pacientes para desarrollar nuevos tratamientos con la intención de mejorar los resultados. Sunitinib: Terapia dirigida contra los receptores transmembrana del VEGFR, PDGFR, RET, c-kit. La inhibición de estos receptores implica un efecto antitumoral y antiangiogénico Everolimus: Es un inhibidor de la proteína mtor, esencial para la formación y progresión de determinados tumores neuroendocrinos. Lanreotide: Análogo de la somatoestatina utilizado para tratar síntomas en los tumors neuroendocrinos funcionantes y con actividad antitumoral y eficacia en TNEGEPs. Octeotride: Análogo de la somatoestatina utilizado para tratar síntomas en los tumors neuroendocrinos funcionantes y con actividad antitumoral y eficacia en TNEGEPs. 17 / 17