Patología linfoide tumoral

Transcripción

1 Patología linfoide tumoral LINFOMAS I Los linfomas se consideran desde un punto de vista de oncológico-quirúrgico una de las partes más complejas debido a su nomenclatura y número creciente de subtipos morfológico y datos moleculares. Es un terreno con una gran variabilidad, especificidad y complejidad. Los linfomas son tumores malignos del tejido linfoide, representan alrededor de 4 5% de tumores malignos. No son muy frecuentes pero su diagnóstico es muy importante sobre todo gracias al gran avance terapéutico actual y creciente. Su origen (como su nombre indica) se lleva a cabo en tejido linfoide y por lo tanto lo hará fundamentalmente a nivel de los ganglios linfomas nodales. Pero también pueden originarse en tejido linfoide extra-ganglionar (aparato digestivo, tiroides, pulmón, parótida o piel) linfomas extra-nodales. La aparición de linfomas se puede asociar en algunas ocasiones a procesos inflamatorios crónicos. Son neoplasias que pueden llegar a afectar a muchos tejidos, son muy viajeras, el sistema linfoide está en constante movimiento pudiendo llegar a colonizar médula ósea y otros órganos hematopoyéticos, como el bazo o el timo. FACTORES PATOGÉNICOS Factores que actúan a favor de la aparición de linfomas: Virus y bacterias Enfermedades autoinmunes: Como una complicación secundaria a ciertas enfermedades autoinmunes aparecen linfomas, sobretodo de la zona marginal. Inmunodeficiencias congénitas y adquiridas. Adquiridas por ejemplo VIH, y sobre todo en los trasplantes donde los pacientes tienen una mayor tendencia a desarrollar linfomas. Quimioterapia Radiaciones ionizantes. Tóxicos, como insecticidas. A continuación se explicará de forma más extendida los tres primeros agentes marcados. VIRUS Y BACTERIAS Virus principales: Virus de Epstein-Barr: es el virus estrella. Diversos tipos de linfomas. Retrovirus linfotrópico de células humanas (único retrovirus confirmado claramente en humanos). Asociados sobre todo a procesos relacionados con células T y frecuente en la zona asiática. o HTLV 1: Asociado a leucemias y linfomas T o HTLV 2: Asociado a linfoma T cutáneo CD8+ Herpes virus 8: Muy de moda, se describió sobre todo en pacientes con VIH. Se asocia a sarcoma de Kaposi (visto en anteriores clases) y en relación a linfomas, se asocia con alguna variante rara de 125

2 linfomas que hay en serosas y cavidades (relacionado también con inmunodeprimidos). Relacionado también con la enfermedad de Castleman 1 Enfermedad linfoide proliferativa sin ser tumoral. Virus de la hepatitis C: Asociado sobre todo a linfomas extra-nodales como por ejemplo linfoma de la zona marginal esplénica. Bacterias: Helicobacter pylori: Asociado a Linfoma MALT gástrico. Borrelia burgdorferi: Asociado a MALT cutáneo. Chlamydia: Asociado a MALT en la órbita bucal. Siendo las más conocidas las dos primeras, se encuentran en piel produciendo inflamaciones crónicas y se asocian con el desarrollo de los linfomas de la zona marginal o MALT. Virus Epstein - Barr El virus de Epstein-Barr normalmente no da ningún tipo de patología, pero en algún tipo de paciente (sobre todo los inmunodeprimidos como los HIV positivos) se puede asociar a diferentes linfomas: Linfomas de Hodgkin: donde un porcentaje elevado del linfoma está en relación a este virus. Linfomas linfoblásticos de Burkitt. Linfomas en inmunodeprimidos: es muy frecuente que uno de los debuts iniciales sea la infección por el virus de Eptein-Barr, que conlleva un aumento de proliferación y resistencia apoptótica, favoreciendo la acumulación de mutaciones y alteraciones moleculares. Eso conlleva a una trasformación tumoral con carácter agresivo, invasivo y metastásico. Por lo tanto solo con el virus no es posible desarrollar un tumor maligno, es necesario todos estos procesos moleculares acumulativos Afortunadamente la incidencia de estos linfomas ha disminuido. Linfomas post trasplante Linfomas asociados a SIDA (AIDS en inglés) Linfomas de células grandes Linfoma de Burkitt Linfomas de Burkitt-like Linfomas primarios del SNC. Linfomas de Células T natural Killer. LINFOMAS: PROTOCOLO DE ESTUDIO Los linfomas son una de las patologías más importantes y heterogenias y por ello es necesario hacer muchos estudios complementarios de immunohistoquímica, de citometría, genéticos, etc. El profesor considera que sea cual sea nuestra especialidad, lo más seguro es que tengamos que lidiar con un linfoma; por ese motivo hay que tener consciencia de unas bases elementales, que según el doctor no se tienen muy en cuenta. Después de ver una sospecha de linfoma, ya sea por ejemplo a través de una radiografia, lo primero que se ha de obtener principalmente es una buena biopsia: 1 La enfermedad de Castleman se caracteriza por hiperplasia linfoide reactiva de ciertas células B productoras de múltiples citoquinas, crecimiento de tumores benignos del tejido linfático y una mayor predisposición a padecer linfomas. 126

3 1. Hay que obtener la biopsia del mayor ganglio posible dentro de lo razonable. Si por ejemplo hay ganglios de 1cm y de 1 5 cm, seleccionar mejor el de mayor tamaño, teniendo en cuenta siempre la morfología y características de cada uno. Son biopsias importantes, los resultados dependen mucho de la metodología usada para la obtención de la muestra. El fin de todo esto es llegar a un buen diagnóstico. Hay algunas zonas las cuales hay que ir con cuidado: 2. Evitar la zona inguinal: son de los ganglios más grandes que hay, son muy reactivos y en muchas personas se pueden palpar. Pueden estar reactivos de forma indirecta o por inflamaciones locales de las extremidades o de la zona púbica. Por este motivo se pueden encontrar con inflamación crónica y fibrosis, dificultando el trabajo del patólogo. Por eso si se encuentran ganglios afectados por diferentes zonas (axilas, ingles ) se seleccionará el ganglio que no sea inguinal y así intentar evitar falsos positivos. 3. Es fundamental y básico que se realice y se reciba el ganglio en fresco (de quirófano al patólogo lo antes posible). Hay que mandar la biopsia a diferentes partes: o Hay que hacer improntas o Citometría de flujo o Congelar una muestra para posteriores estudios (estudio molecular) o Controlar el tiempo de fijación Curiosidad: El doctor comenta que bajo su experiencia es recomendable evitar realizar una biopsia un viernes por la tarde, ya que puede haber diversos problemas. Como por ejemplo que el equipo no esté preparado para analizar la biopsia y por lo tanto ésta se puede artefactar, no se pueda sacar suficiente información y acabe generando la necesidad de repetir la biopsia. ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS Como se ha comentado, a estas biopsias obtenidas se le realizan infinidad de pruebas: Immunohistoquímica. Es fundamental este tipo de pruebas, con múltiples anticuerpos marcamos los diferentes antígenos de diferenciación, que a su vez, nos permiten: o Marcar el tipo de linfoma (Ver: Clasificación de linfomas) o Marcar el pronóstico y malignidad del mismo Citometría de flujo Hibridación in situ. Así vemos translocaciones, RNA de los virus. Existen translocaciones patognómicas de varios linfomas. PCR- Secuenciación. Estudios de reordenamientos de las inmunoglobulinas (Cadenas ligeras), de receptores T, translocaciones sobre todo cuando hay dudas sobre el grado de malignidad del linfoma. Hibridación in situ PCR-secuenciación Immunohistoquímica 127

4 Alteraciones genéticas Hay un gran número de alteraciones citogenéticas, hay que saber las tres principales y más establecidas que existen de tres linfomas principales 2 : 1. Linfoma FOLICULAR: Translocaciones del gen BCL Linfoma DEL MANTO: Translocaciones del gen BCL1 o ciclina B1. 3. Linfoma BURKITT: translocaciones en el factor de transcripción myc. Como podemos observar, en varias ocasiones se traslocan con genes de las inmunoglobulinas. Esto conlleva al hecho de que cada vez que una célula B produce inmunoglobulinas producirá un agente antiapoptótico. Aunque no se encuentran mutados, solo translocados y pegados a un gen cuya capacidad transcripcional es muy alta para la célula de origen, acaban adquiriendo la alta capacidad de transcripción. Por lo tanto mediante este mecanismo tendremos Bcl1, Bcl2, y C-myc sobre-expresados cada vez que la célula vaya a generar Ig. LINFOMAS: CLASIFICACIÓN A continuación se observa un esquema que clasifica en los diferentes tipos de linfomas y su correspondiente frecuencia. Se remarcó en clase que los más frecuentes son los linfomas B (80-85%). LINFOMAS B (80-85%) Proliferación ganglionar LINFOMA NO HODGKIN (>80%) HODGKIN (15-20%) LINFOMAS T (15-20%) OTROS, ej. HISTIOCÍTICOS (<1%) NO LINFOMA Proceso inflamatorio 2 Hay como 40 alteraciones genéticas descritas para los diferentes linfomas pero el doctor solo quiere que nos sepamos estas 3: el tipo de linfoma y el gen alterado por la translocación. 128

5 LINFOMA DE HODGKIN VS. NO HODGKIN El linfoma de Hodgkin suele empezar por si por un ganglio, con una afectación única la cual poco a poco tiende a diseminarse por contigüidad, por la cadena linfática escalón a escalón. La afectación extra-ganglionar es poco frecuente, y suele ser en fases tardías. afectación de la medula ósea (fases tardías). También puede haber En el linfoma de Hodgkin no hay expresión leucémica 3. No se suele asociar a fenómenos autoinmunes ni gammapatía monoclonal (no picos de gammaglobulinas). Por tanto clínicamente se van a observar pacientes en buen estado con un grupo ganglionar único. El linfoma de no Hodgkin en cambio afecta a múltiples ganglios a la vez en diseminación anárquica, ya no es tan disciplinada como en los linfomas Hodgkin, ahora se pueden saltar la fila (más desorden). La diseminación puede ser vía hemática y vía linfática. La hemática es la más común Expresión leucémica. Por lo tanto la afectación extra ganglionar de bazo, MALT o GALT serán más habituales. Los paciente no-hodgkin son pacientes con diferentes cuadros: fenómenos autoinmunes, procesos inflamatorios crónicos, pacientes con picos de inmunoglobulinas (frecuentes gammapatías monoclonales), etc. Es decir, son pacientes que a primera vista parecen estar peor estado que los Hodgkin. LINFOMA DE HODGKIN El linfoma de Hodgkin es el responsable de aproximadamente el 20% de los linfomas, con incidencia bimodal: un pico a nuestra edad (18-25 años) y otro pico a partir de los 50 años. Generalmente se inicia en ganglios cervicales, y va poco a poco avanzando por contigüidad. En fases avanzadas tendremos la afectación extraganglionar comentada anteriormente: médula ósea, bazo, hígado Síntomas: En muchos casos son asintomáticos, pero a veces se puede asociar a un poco de fiebre, sudoración nocturna, insomnio, pérdida de peso, nerviosismo, prurito y eosinofília. Son conocidos como los síntomas B. Como curiosidad Cajal comenta que se parecen mucho a los síntomas de Junio con los exámenes, y que no nos equivoquemos y nos auto-diagnostiquemos un linfoma de Hodgkin. Se suele asociar también al virus de Epstein-Barr. 3 Expresión leucémica: presencia de células malignas en la sangre periférica. 129

6 Tiene buen pronóstico, responden muy bien a la quimioterapia (ya sean indiferenciados o muy diferenciados). Con la quimioterapia hay que ajustar la dosis mínima curativa, porque ahora se están viendo neoplasias secundarias a tratamientos de quimioterapia de linfomas antiguos. Celularidad del linfoma Hodgkin La celularidad característica del linfoma de Hodgkin será básica para diferenciar del no Hodgkin. Hay dos tipos celulares de origen linfoide, y un tipo de origen inflamatorio: Células de origen linfoide: 1. Células de Hodgkin: son grandes (alrededor de 20 micrones) con citoplasma relativamente abundante, núcleo grande vesiculoso, redondeado o irregular, membrana nuclear gruesa por marginación de cromatina y nucléolo prominente. 2. Células de Reed-Sternberg: células grandes (mayores a 50 micrones) con un núcleo grande multilobulado, nucléolos excepcionalmente prominentes, y un citoplasma abundante, en general ligeramente eosinófilo. Especialmente características son las células con dos núcleos en espejo o lóbulos nucleares, cada una de las cuales contiene un gran nucléolo acidófilo (tipo inclusión) rodeado por una zona clara distintiva; esto le confiere un aspecto de ojo de búho. La membrana nuclear se distingue bien. El diagnóstico histológico de enfermedad de Hodgkin se apoya en la identificación definitiva de células de RS o de sus variantes en el marco de unas células reactivas adecuadas. Las células de Reed-Sternberg tras una larga investigación se han visto que son células B; para estudiarlas y caracterizarlas tenemos anticuerpos (CD30 y CD15) y positivas para EBV, que permiten su identificación. La mayoría de los casos son negativos para los marcadores CD20- y CD45. Son células B, identificadas muchas veces por su fenotipo CD30 y CD15. Hay un pequeño subgrupo de linfomas de Hodgkin que marcarán también por CD20 (marcador B) aunque la inmensa mayoría no lo hacen. Por lo tanto serán células B con CD20- y CD45- generalmente (profundizado más en adelante). En esta serie celular de Reed-Sternberg existen diferentes pleomorfismos en cuanto a la morfología, siendo la típica la que vemos en la fotografía de arriba, y la más atípica la pleomorfa, también la más agresiva. Las diferentes variantes morfológicas son: algunas células con una lacuna alrededor lacunar. Otras donde la membrana es más irregular palomita de maíz, y las anaplásicas más feas que son en las variantes de alto grado de linfoma de Hodgkin pleomórficas. Las células de Reed-Sternberg proliferan y secretan una gran cantidad de citoquinas, por eso se va a acompañar en la mayoría de los casos (excepto en alguno muy avanzado) con un componente inflamatorio importante: 130

7 IgE: atrae eosinófilos TNF-a: estimula células T,B y plasmáticas TNF-B: atrae eosinófilos, neutrófilos y activa macrófagos y fibroblastos IL-6: induce proliferación de linfocitos T IL-7: actúas sobre células T y B inmaduras CD40, NGF: interviene en la interacción de leucocitos con el endotelio Células de origen inflamatorio: Células linfoides reactivas inflamatorias pequeñas acompañantes como linfocitos o eosinófilos. Relación entre EBV y HODGKIN El virus de Epstein-Barr produce proliferación y tiene unos genes que son muy anti-apoptóticos. Por qué las células de Hodgkin, si son células B, no expresan el marcador CD20?, por qué son consideradas células B? Costó mucho comprobar que eran células de origen B. Se realizaron estudios especializados y finalmente gracias a la PCR, a la micro-inserción de las células de Sternberg y su estudio en las células aisladas permitió observar un comportamiento clonal y una truncación en los genes de inmunoglobulina (IgH). Concluyendo que son células de origen B que se comportan como lo hacen los linfocitos B. Se piensa que el origen de los linfomas de Hodgkin se encuentra en el centro germinal dónde estas células se van replicando muy rápidamente, se producen gran cantidad de divisiones celulares con selección antigénica. Las células precursoras B que tengan alguna mutación en los genes de inmunoglobulinas, mueren por apoptosis de forma fisiológica. En cambio si esas células el centro germinal han estado infectadas previamente por el virus de Epstein-Barr, éste les otorga resistencia a la apoptosis fisiológica (que es lo que pasaría en condiciones normales). Resumen: Células B del centro germinal con mutaciones que en condiciones normales sufrirían apoptosis no viables, pero con la previa infección por EBV se inmortalizan arrastrando las mutaciones y no expresando los genes de las inmunoglobulinas o haciéndolo de forma anómala. Todo esto ayudaría a entender el origen y el desarrollo de estos linfomas y la explicación al hecho de que no muestren los antígenos y sean CD20 negativos. TIPOS DE HODGKIN Vamos a diferenciar variantes de bajo grado y de alto grado. Para hacernos una idea y saber diferenciar entre bajo y alto grado encontraremos diferente proporción entre los diferentes tipos de células del linfoma: Clásicamente tienen sus nombres: Conforme vayamos más hacia alto grado predominarán los blastos sobre las células pequeñas, y además observaremos unas células más pleomórficas y atípicas. Las variantes de bajo grado predominaran las células inflamatorias. 1. Linfoma Hodgkin de predominio linfocítico tipo nodular o paragranuloma nodular son los linfomas de más bajo grado, donde predominan las células pro-inflamatorias y es de muy buen pronóstico. 131

8 2. Linfoma Hodgkin Clásico: Ordenados de menor a mayor número de células blásticas (de menor a mayor malignidad y peor pronóstico): 2.1 Tipo predominio linfocítico difuso. Con predominio de células inflamatorias linfocíticas y pocas células blásticas del linfoma. 2.2 Tipo esclerosis nodular I y II (10 40% presentan Virus de Epstein-Barr). Menor cantidad de células inflamatorias y más células blásticas. 2.3 Tipo celularidad mixta (75% presentan virus de Epstein-Barr). Número de células blásticas igual a células inflamatorias. 2.4 Tipo depleción linfoide. Muy anaplásico, muy pocas células inflamatorias. A continuación el doctor explicará cada tipo muy por encima, algunos apartados transcritos del powerpoint. 1. LH de predominio linfocítico tipo nodular (paragranuloma nodular) Es el único tipo de Linfoma de Hodgkin que expresa el marcador CD20. Es la menos frecuente (representa únicamente el 6% de los casos). Casi todos los casos son en varones de menos de 35 años y en estadios iniciales (I, II), es decir un único o dos grupos ganglionares. Su pronóstico es excelente, suelen tener una presentación asintomática, y ocasionalmente (por ser asintomáticos y no detectarlos a tiempo) pueden evolucionar a linfomas B (3-5%). Tratamiento: Extirpación del ganglio y mínima quimioterapia/radioterapia local. Imagen macroscópica: Veremos nódulos o grandes folículos linfoides. (Imagen inferior izquierda). Imagen microscópica: Observaremos algunas células de Hodgkin y las células pequeñas acompañantes. Estas células de Hodgkin presentan doble núcleo (imagen inferior derecha). Hay tendencia a ver células de tipo Reed- Sternberg popcorn (con el núcleo más arrugado, irregular). Imagen izquierda: Nódulos linfoides. En la imagen de la derecha, las flechas indican las células Reed-Sternberg. Anécdota: El tratamiento para esta variante como ya hemos comentado es la quimioterapia y radioterapia, pero hace unos años se daban dosis muy elevadas que curaban el linfoma, pero a larga (15-20 años) ocasionaban en algunos pacientes las segundas neoplasias, debido a esta sobreirradiación. Por este motivo actualmente se da unas dosis mucho más limitadas y circunscrita ya que sabemos que responden muy bien y evitamos problemas secundarios. En aquella época curabas al paciente y no te preocupabas por lo que le podía pasar al paciente en los siguientes 20 años. 132

9 2. Linfoma de Hodgkin clásico. 2.1 Tipo predominio linfocítico difuso. Parecido al predominio linfocitico nodular, sin formar nódulos. 2.2 LH clásico. Esclerosis nodular I y II. Forma más frecuente de estos cuatro subtipos, representa alrededor del 65-70% casos de linfomas de Hodgkin, afectando sobre todo a mujeres jóvenes (20 años). Todos los Hodgkin son más frecuentes en varones menos este, que es más frecuente en mujeres. Se caracteriza por la presencia de células de tipo Sternberg de tipo lacunar. CD15+ Y CD30+, y como ya se ha comentado CD20-, EBV+) con un fondo de células inflamatorias y fibrosis. La esclerosis es debida a la tendencia a formar fibrosis, nódulos estructurados por colágeno birrefringente Los ganglios que se encontraran más afectados serán los de la zona cervical, supraclavicular y mediastínica. Imagen macroscópica: Tiene tendencia a formar nódulos por la presencia de fibrosis alrededor de éstos (nódulos), esclerosis. Hay gran cantidad de colágena (bandas de colágeno birrefringente TGF-B) que tiende a rodear los nódulos tumorales linfoides. Imagen macroscópica de un ganglio con esclerosis nodular (círculo). Se observan los nódulos y las zonas de fibrosis que los envuelven. 4X: Nódulos separados por septos fibrosos de colágeno Imagen microscópica: veremos células de Hodgkin (células grandes, mononucleadas) rodeadas de células linfoides, a veces con presencia de algún eosinófilo. Fondo inflamatorio con colágeno. 133

10 Las células Reed-Sternberg presentan forma lacunar 4 de forma frecuente en este subtipo de linfoma. Este artefacto puede permitir reconocer la variante de Linfoma de Hodgkin cuando la muestra que se dispone es pequeña. Las células lacunares son CD20-, CD30+, CD15+ y pueden desarrollarse por la presencia de EBV. 40X: Células lacunares rodeadas de linfocitos reactivos 100X: Observamos células de Hodgkin binucleadas en las 3 imágenes. En la 2ª imagen, a la derecha y arriba, podemos ver también la presencia de una célula de Reed-Sternberg tipo lacunar. 2.3 LH clásico. Celularidad mixta. Los linfomas de Hodgkin con celularidad mixta son menos frecuentes (20-25%) y presentan mayor afectación del ganglio. Con un número alto de células de Reed-Sternberg casi en mayor o igual cantidad que células inflamatorias (pero esto es un poco a ojo del patólogo). Las células clásicas de RS son abundantes dentro de un infiltrado celular heterogéneo, que incluye linfocitos pequeños, eosinófilos, células plasmáticas e histiocitos benignos. El tratamiento en estos casos tiene que ser más agresivo. Se presentan, característicamente entre hombres (incidencia bimodal): - Jóvenes - Más de 50 años. La mayor parte de los pacientes con celularidad mixta tienen enfermedad diseminada y manifestaciones sistémicas. Son linfomas agresivos con síntomas B (explicados anteriormente Sudoración nocturna, febrícula, prurito ) que afectan más frecuentemente ganglios abdominales y del bazo, raramente en el mediastino. Imagen macroscópica: Se ve un linfoma de celularidad mixta, infiltrando la grasa. Parecen pseudonódulos. Imagen microscópica: se observa un patrón difuso con gran cantidad de células de Hodgkin y eosinófilos. 4 Ver esquema de las diferentes formas de las células Reed-Sternberg. Forma lacunar normalmente es un artefacto de los métodos de fijación en formol y parafina. 134

11 20X: Visión panorámica que muestra un patrón difuso 40X: Célula de Sternberg-Reed con núcleo en espejo, prominente y acidófilo Eosinófilos 2.4 LH clásico. Depleción linfoide. Gran predominancia de células atípicas mononucleadas o binucleadas, de Hodgkin y muchas de ellas Reed- Sternberg pleomorfas, rodeadas por poca cantidad de infiltrado inflamatorio linfoide acompañante. Hasta hace relativamente poco, este tipo de linfoma se confundía con un tumor anaplásico de alto grado (sarcoma, carcinoma indiferenciado ). Sin posibilidad de tratamiento. En la actualidad, gracias a los mejores métodos de identificación y técnicas de biología molecular (análisis de marcadores CD30, CD15 ), estos linfomas son detectados y tratados con quimio/radioterapia consiguiendo muy buenos resultados. Son más frecuentes en edades avanzadas y en hombres (también en incidencia bimodal). Tienen un mal pronóstico por su agresividad y rapidez de crecimiento sin tratamiento. Responden bien a la quimioterapia y se rescatan a la mayoría de los pacientes. Generalmente, no hay afectación periférica. Al ser linfomas muy agresivos, podrán infiltrar otras áreas del organismo como ganglios abdominales, del bazo, hígado o médula ósea. Comentar la gran importancia de diagnóstico diferencial con carcinomas (melanomas) o algunos sarcomas en los que hay poco que hacer y los linfomas que responden bien a su tratamiento y tienen mayor actuación terapéutica. Imagen microscópica: Se observaran muchas células de Hodgkin y Reed-Sternberg pleomorfas. Imagen dónde vemos tejido indiferenciable, con la presencia de alguna célula Hodgkin (círculo). 135

12 Estadios de Ann Arbor Una vez el linfoma ha sido diagnosticado, se tendrá que realizar una comisión médica con todos los médicos implicados para estadificar el linfoma (Comité de tumores). En los linfomas de Hodgkin, los clasificamos de I a IV (en función de cuántos ganglios inflamados y dónde se encuentran estos): - I: las adenopatías se encuentran en un único lado y generalmente por encima del diafragma. Unilaterales. - II: Las adenopatías se encuentran a ambos lados de la columna, pero mismo nivel del diafragma. - III: Las adenopatías se encuentran a ambos lados del diafragma. - IV: Además de adenopatías a ambos lados del diafragma, veremos infiltración de parénquimas (bazo, hígado, medula ósea ). Los subestadios son: - A: sin síntomas - Síntomas B, con síntomas clínicos: o Fiebre mayor de 38ºC (fiebre intermitente) o Sudoración nocturna o Prurito o Astenia o Anorexia, pérdida de peso...>10% del peso normal en un período de 6 meses o menos. Evolución de los linfomas El pronóstico de evolución de los linfomas de Hodgkin es muy bueno. Únicamente un 5% de todos los linfomas de Hodgkin (normalmente los de predominio nodular linfocítico) puede evolucionar a linfomas de células grandes G. En el Hodgkin clásico por lo general hemos dicho que responden bien a la quimioterapia, pero puede haber recidivas y por lo tanto habrá que volver a tratarlo. Y en algunos casos, pacientes de linfomas de Hodgkin que han sido tratados correctamente, y al cabo de los años pueden desarrollar tumores secundarios a las dosis altas de quimioterapia y radioterapia. 136

13 ESQUEMA FINAL Patología de los ganglios linfáticos o Patología ganglionar Protocolo de estudios Biopsia del ganglio más grande Evitar biopsia de ganglios inguinales Muestra en fresco o Estudios de impromtas o Citometría de flujo o Estudios DNA o Microbiología o Fijar la muestra Estudios complementarios Immunohistoquímica: múltiples anticuerpos. Citometría Hibridación in situ: translocaciones, virus. PCR-secuenciación Patología linfoide tumoral o Linfomas tumor maligno del tejido linfoide 4-5% de los tumores malignos Buen pronóstico Origen en ganglios linfáticos o tejido linfoide extraganglionar o Factores patogénicos Virus y bacterias Epstein-Barr: gran cantidad de linfomas diferentes Inmunodeficiencias Quimioterapia Radiaciones ionizantes Tóxicos o Clasificación Linfomas No Hodgkin (>80%) Linfomas B: 80-85% Linfomas T: 15-20% Otros (histiocitos): <1% Linfomas Hodgkin: 15-20% Linfoma de Hodgkin o Características Lentos Un poco de afectación ganglionar Diseminación por contigüidad, inicio en ganglios cervicales. Buen pronóstico Incidencia bimodal años/>50 años. Síntomas B Asociado al virus Epstein-Barr o Tipos de células Tumorales, células de Hodgkin Células de Hodgkin MONONUCLEADAS Células Reed-Sternberg BINUCLEADAS o Anticuerpos CD15/CD30 o Típica: 2 núcleos prominentes o Lacunar: artefacto del proceso fijación. o Popcorn o Pleomorfa Normales: infiltrado inflamatorio o Tipos de Linfomas de Hodgkin Predominio linfocítico nodular o Único en expresar CD20 o Poco frecuente (6%) 137

14 Clásicos o Puede evolucionar a linfoma B o Imagen macroscópica: grandes folículos linfoides. o Imagen microscópica: Células Reed-Sternberg Popcorn Predominio rico linfocítico difuso: no forma nódulos. Esclerosis nodular (I y II) o 65-70% de los linfomas de Hodgkin o Mujeres jóvenes o Ganglios zona mediastinica, cervical y clavicular. o Imagen macroscópica: nódulos rodeados de zona fibrosa. o Imagen microscópica: Células de Hodgkin con fondo inflamatorio. Células Reed-Sternberg lacunares. o CD20-, CD30+ y CD15+ Celularidad mixta o Menos frecuentes 20-25% o Prevalencia en jóvenes y > 50 años o Gran cantidad de Células Reed-Sternberg o Síntomas B o Imagen macroscópica: Pseudonódulos infiltrados por grasa. o Imagen microscópica: Células de Hodgkin y eosinófilos Depleción linfoide o Edades avanzadas y hombres o Mal pronóstico o Buena respuesta al tratamiento o Capacidad de infiltrar órganos adyacentes o Células Reed-Sternberg pleomorfas o o Estadios I: Unilaterales en el diafragma. II: ambos lados de la columna, mismo nivel del diafragma III: ambos lados del diafragma IV: ambos lados del diafragma e infiltración Evolución Buen pronóstico 5% linfomas de Hodgkin pueden evolucionar a linfoma no Hodgkin alto grado. Posible desarrollo de tumor secundario. Preguntas: 3. Cuáles son los linfomas más frecuente en nuestro entorno? a) Linfoma de Hodgkin b) Linfoma No Hodgkin fenotipo B c) Linfoma No Hodgkin fenotipo T d) Sarcomas histiocíticos - Buenas, estábamos investigando y hemos descubierto dos tipos de linfoma. - Oh, muy bien, díganme sus nombres para registrarlos. - Dr. Hodgkin. - Muy bien, linfoma de Hodgkin y usted? - Dr. Schwinssgëaemmerheimmer - y linfoma no Hodgkin. Listo, registrados. 1C 2A 3B 4D 138

15 LINFOMAS B NO HODGKIN LINFOMAS T Proliferación ganglionar LINFOMA NO LINFOMA --> Proceso inflamatorio HODGKIN OTROS, ej. HISTIOCÍTICOS Predominio linfocítico nodular Linfoma HODGKIN CLÁSICO Predominio linfocítico difuso Esclerosis nodular (I y II) Celularidad mixta Deplección lifoide 139