El tratamiento de las enfermedades hepáticas crónicas por el virus de la hepatitis B (VHB) ha

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1 Dra. Reyes Aparcero López Dr. Manuel Romero Gómez Unidad Médico Quirúrgica de Enfermedades Digestivas y Ciberehd Hospital Universitario de Valme Universidad de Sevilla Manejo de los pacientes resistentes con Hepatitis B Introducción El tratamiento de las enfermedades hepáticas crónicas por el virus de la hepatitis B (VHB) ha experimentado cambios sustanciales en los últimos años. La disponibilidad de nuevos fármacos antivirales directos, su correcto uso tanto en la indicación como en el manejo de las resistencias así como el conocimiento del impacto de la supresión viral mantenida en la progresión de la enfermedad, han permitido una clara mejora del tratamiento de la hepatitis B. En la actualidad, para el tratamiento de la hepatitis crónica B, existen seis fármacos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) que se pueden clasificar en tres categorías: los interferones alfa (2a, 2b y sus variantes pegiladas), los análogos nucleósidos (lamivudina, entecavir y telbivudina) y los análogos nucleótidos (adefovir y tenofovir). La resistencia antiviral se define como la selección de cepas mutantes de VHB que son menos suceptibles a un fármaco determinado. Se han descrito diferentes tipos de resistencias: La resistencia virológica se clasifica en alta, intermedia o de bajo nivel basándose en los fold-changes de la IC50 (50% de la concentración eficaz máxima) frente al tratamiento antiviral. La resistencia clínica se define en términos de variaciones en la carga viral, basándose en la determinación de ADN viral en suero, lo que se considera el mejor indicador de la replicación del VHB in vivo. Esta clasificación clínica diferencia entre resistencias primarias y secundarias. La resistencia primaria se define como la incapacidad del agente antiviral para disminuir la carga de ADN viral en por lo menos 1 x log10 U/ml durante los primeros 3 meses de tratamiento. La resistencia secundaria sería el aumento de, por lo menos, 1 x log10 U/ml en la carga viral de dos muestras consecutivas en un período de un mes en pacientes que previamente habían respondido al tratamiento. Este tipo de resistencia debe ser estudiada de rutina. Las resistencias secundarias generalmente se asocian con la resistencia farmacológica 1. En general las resistencias aparecen por el desarrollo de mutaciones como un fenómeno adaptativo a la presión ejercida por los agentes farmacológicos directos. Se han descrito diferentes tipos de mutaciones según la relevancia clínica del cambio de bases: Mutaciones de escape inmunológico, mutaciones de resistencia, mutaciones de aumento de la replicación viral, mutaciones compensatorias, minoritarias, mutaciones comodín y mutaciones en cascada que condicionan cambios en el espectro clínico 2. El virus de la hepatitis B presenta una forma de material genético circular covalentemente cerrado que le permite perdurar aún en ausencia de replicación viral activa, con una memoria replicativa y de reserva, lo que lo diferencia del virus de la hepatitis C. Por último, la velocidad de evolución del genoma del virus B se estima en 10-4 a 10-5 errores de nucleótidos por año 3. Factores que favorecen la Resistencia antiviral El mayor inconveniente del tratamiento prolongado con análogos nucleósidos y nucleótidos es la inducción a la aparición de cepas mutantes del virus B que son resistentes a los diferentes tipos de fármacos utilizados 4. La selección de estas cepas con mutaciones asociadas a resistencia a antivirales se acompaña de la reaparición del ADN-VHB y del incremento en los valores de transaminasas. Por lo general, el riesgo de aparición de resistencias es mayor cuando la carga viral basal 2 SED 2011 Sevilla, junio 2011

2 es alta o existe viremia residual a los 6-12 meses de tratamiento, en casos de incumplimiento del tratamiento, la existencia de AgHbe positivo y el sexo masculino 5. Muchos de los pacientes con hepatitis B crónica van a ser tratados durante un largo período de tiempo, lo que podría favorecer la aparición de mutaciones. Los factores que influyen en la selección de resistencias dependen tanto del fármaco, como del virus y del huésped. Entre los factores virales destacan: la cinética de aclaramiento y de producción viral, ausencia de mecanismo corrector de errores de la polimerasa y la capacidad replicativa (fitness) de los mutantes. Entre los factores del huésped y del fármaco: haber recibido tratamientos farmacológicos previos, incumplimiento terapéutico, capacidad para metabolizar los fármacos a su forma activa, la barrera genética y la potencia del antiviral. POLIMERASA DEL VHB El genoma del virus B consiste en una molécula de ADN parcialmente bicatenario de 3,2 kb que contiene 4 ORF. El mayor de ellos es el que codifica para la polimerasa viral. Las funciones de esta última son fundamentales para la replicación viral lo que convierte a la polimerasa en la diana principal de los antivirales 7. Estas funciones son: actividad de transcriptasa inversa, ADN polimerasa dependiente de ADN y ribonucleasa H. La polimerasa del VHB consta de cuatro dominios: una proteína N-terminal (tp) que sirve como cebador para la transcriptasa inversa, un dominio espaciador (sp) de función desconocida, el dominio transcriptasa inversa/polimerasa (rt) y el dominio ribonucleasa H (rh). El dominio rt, a su vez, se divide en 7 regiones o motivos (A-G) 8 (fig. 1). Para poder entender los mecanismos de resistencia se han creado modelos tridimensionales basándose en la homología con la polimerasa del VIH-1. Empleando estos modelos se han podido localizar las distintas mutaciones y estudiar los cambios estructurales que provocan en la polimerasa 9. RESISTENCIA A LAMIVUDINA La lamivudina provoca un descenso rápido de la carga viral y se asocia con una mejoría clínica, pero esta situación es transitoria debido a la aparición de resistencias que aumentan a medida que aumenta el tiempo de tratamiento. Estudios realizados a largo plazo demuestran que la aparición de resistencias va aumentando de un 15-30% al año, de un 40-50% a los 3 años y hasta un 70% a los 5 años de tratamiento 10. La mutación principal que provoca resistencia a la lamivudina se localiza en el motivo C de la rt. Esta mutación se corresponde con un cambio de una metionina (M) con una valina (V) o una isoleucina (I) en el a.a 204, dentro del motivo YMDD (rtm204v/i), y provoca una disminución de la actividad enzimática y capacidad replicativa del virus. Como mutaciones compensatorias (restauran la capacidad de la polimerasa) se han descrito las mutaciones V173L y L180M, en el dominio B de la rt 11. La probabilidad de resistencia a lamivudina es mayor en pacientes HbeAg positivo, debido a que esta fase de la infección cursa generalmente con altos valores de ADN-VHB. La viremia residual a los 6-12 meses también predice mayor riesgo de resistencia a lamivudina 12. RESISTENCIA A ADEFOVIR Con el adefovir también también se pueden producir resistencias, si bien el ritmo es más lento que con la lamivudina, con tasa a los 2, 3, 4 y 5 años de tratamiento del 3%, el 6, el 18 y el 19% respectivamente 13. El factor que predice la resistencia al adefovir es la supresión incompleta de la viremia a los 12 meses de tratamiento. Esta resistencia se relaciona con las mutaciones rtn236t, rti233v, rtv214a y rta181v en el gen de la ADN polimerasa, localizadas en los dominios D y B 14. En pacientes con resistencia a la lamivudina, nos podemos encontrar mutaciones compensatorias 3 SED 2011 Sevilla, junio 2011

3 del adefovir, como son la rta181t y rtq215s. La ausencia de resistencia cruzada entre lamivudina y adefovir se debe a la diferencia de estructura química de ambos compuestos, por lo que el adefovir se puede emplear en aquellos pacientes que presenten mutaciones de resistencia a aquella 15. En caso de resistencia a la lamivudina, se recomienda añadir al tratamiento adefovir y no sustituir la lamivudina por adefovir. RESISTENCIA A TELBIVUDINA La telbivudina suele mantener respuesta virológica en la mayoría de los pacientes, y es más potente que la lamivudina. La resistencia al tratamiento con telvibudina es del 5% al primer año y 22% al segundo año en pacientes no tratados previamente. Ha demostrado presentar resistencia cruzada con cepas de VHB resistentes a lamivudina o adefovir. Selecciona mutaciones rtm204i igual que la lamivudina e induce resistencia en 2,7% de pacientes HbeAg positivo y 8.6% de pacientes HBeAg negativo a los 1 y 2 años respectivamente, siendo la viremia residual a los 6 meses de tratamiento el principar factor predictivo de esa resistencia 16. RESISTENCIA A TENOFOVIR Es especialmente útil en pacientes con resistencia a lamivudina 17. Es más potente que el adefovir y produce mayor respuesta virológica que éste a las 48 semanas, independientemente a que el AgHBe sea positivo o negativo 18. Se ha demostrado su eficacia en cepas resistentes a adefovir 19. De hecho, el cambio de adefovir a tenofovir en la semana 48 se traduce en una eficacia similar en la semana 96 que la obtenida en pacientes tratados durante las 96 semanas con tenofovir 20. En pacientes en tratamiento con adefovir y lamivudina que no desarrollan respuesta, el cambio de tratamiento a lamivudina y tenofovir se ha demostrado eficaz 21. Varios estudios han demostrado la falta de aparición de mutantes resitentes a tenofovir durante el primer año de tratamiento. Los resultados in vitro muestran una sensibilidad reducida de la mutante rta194t frente a tenofovir. En pacientes que no responden al tratamiento con lamivudina y adefovir, el fallo del tratamiento con tenofovir se puede deber a la existencia de carga viral alta o la presenica de la mutación N236T 22. RESISTENCIA A ENTECAVIR La resistencia a entecavir requiere la selección de dos mutaciones causantes de resistencia a lamivudina (rtm204v/i y rtl180m) y una sustitución rti169, rtt184, rts202, o rtm Es muy efectivo frente a pacientes naive, con una resistencia inferior al 1.2% a 5 años 24. La lamivudina y el entecavir tienen cierto grado de resistencia cruzada. Las mutaciones asociadas a la resistencia al entecavir no son suficientes para conferir resistencia fenotípica, ya que para ello se necesita la presencia de mutaciones resistentes a lamivudina (a los 2 años de tratamiento se pueden observar un 10% de resistencias a Entecavir si el paciente previamente había sido tratado con lamivudina) 25,26. El entecavir puede utilizarse en pacientes con respuesta parcial a adefovir o en aquellos pacientes que tengan mayor probabilidad de desarrollar resistencia 27. Puede inhibir la replicación de los virus resistentes a adefovir, siendo la sensibilidad del virus tras el tratamiento con adefovir igual al tratamiento con entecavir sobre el virus salvaje 28. No se recomienda el tratamiento secuencial con lamivudina en pacientes tratados previamente con entecavir, ya que podría provocar un rebrote viral. Cómo prevenir las resistencias? Podemos minimizar la aparición de resistencias en tres niveles: 4 SED 2011 Sevilla, junio 2011

4 a) El tratamiento antiviral sólo debe ser iniciado cuando existe indicación. b) Es muy importante la utilización de fármacos que produzcan supresión viral óptima y que tengan una elevada barrera genética, ya sea el entecavir o tenofovir, ya que la supresión incompleta en los primeros 6-12 meses con lleva mayor riesgo de resistencia. Si la respuesta virológica es parcial, se debe modificar la estrategia terapéutica cambiando el fármaco 29 (por tenofovir o entecavir) o añadiendo otro de potencia alta y sin resistencia cruzada (adefovir a lamivudina o telbivudina, y entecavir a adefovir). c) La detección de resistencia debe ser precoz, antes de que aumente la carga viral (controlando niveles de transaminasas y vigilando especialmente a pacientes con más probabilidad de desarrollo de resistencias). Tabla 1. Manejo terapéutico de las resistencias a anativirales según la Guía de Práctica Clínica de la EASL (J Hepatol 2009; 50: ) Tabla 2. Puntos clave en el manejo de las resistencias 1. La combinación ETV-TDF es útil y segura en el manejo de pacientes con resistencias y en pacientes con respuesta parcial. 2. Cambiar ADV por ETV es seguro y eficaz tanto en pacientes con respuesta parcial como en pacientes respondedores. 3. ETV no es útil en el manejo de pacientes con resistencia a Lamividuina que no responden a adefovir. 4. El fallo de respuesta a TDF se asocia con la carga viral alta y la presencia de N236T en pacientes no respondedores a LAM y ADV. 5. El uso secuencial de LAM en pacientes respondedores a ETV no es eguro y puede aparecer rebote viral. 6. Las resistencias primarias se han de estudiar de rutina. 7. En pacientes con resistencia a lamivudina es mejor añadir adefovir que cambiar lamivudina por adefovir. REFERENCIAS 1. Locarnini S, Hatzakis A, Heathcote J, Keeffe EB, Liang TJ, Multimer D, et al. Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antivir Ther. 2004;9: Quer J, Martell M, Rodriguez-Frias A, et al. The impact of rapid evolution of hepatitis viruses. En Domingo E, Parrish C, Holland JJ Eds. Origin and evolution of viruses. Oxford Elsevier; 2008: Domingo E. Variabilidad genética de los virus de las hepatitis B y C. Gastroenterol hepatol 2011;34: SED 2011 Sevilla, junio 2011

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