Problemática del Tratamiento de Pacientes Coinfectados con VIH y Virus de la Hepatitis B y C Parte I: Hepatitis B

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1 [3 er Seminario de Atención Farmacéutica] Problemática del Tratamiento de Pacientes Coinfectados con VIH y Virus de la Hepatitis B y C Parte I: Hepatitis B Dr. Luis Margusino Framiñán Servicio de Farmacia Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo La Coruña 117

2 [3 er Seminario de Atención Farmacéutica] INTRODUCCIÓN Como ya se ha comentado en la ponencia sobre el tratamiento del paciente coinfectado con VIH/VHC, existen numerosas evidencias sobre la relevancia clínica de las hepatitis virales en dichos pacientes, que generan un continuo debate sobre el beneficio de los tratamientos antivirales frente a virus hepatotropos e, incluso, la posible opción del trasplante hepático en pacientes muy seleccionados. También se debe considerar aquí que frente a esta situación las evidencias disponibles en este momento sobre el manejo de las hepatopatías crónicas virales en pacientes VIH no son suficientes para establecer recomendaciones definitivas, de que muchas de ellas son extrapoladas de ensayos clínicos donde se han excluido a pacientes con infección por VIH y de que en un futuro muy próximo se dispondrá de resultados de estudios en población VIH. Al contrario que en el paciente VIH con hepatopatía por VHC (en el que se consideraban numerosos factores), la problemática en el caso de coinfección VIH/VHB se centra en la valoración de la necesidad de tratamiento frente al VHB (para lo que se revisará la influencia de VIH en la enfermedad hepática terminal por VHB) y en la elección del tratamiento más adecuado en pacientes coinfectados (se estudiarán los medicamentos utilizados, su eficacia y seguiridad y se establecerá un algoritmo de tratamiento en función de las situaciones posibles en cada caso). JUSTIFICACIÓN DEL TRATAMIENTO La terapia HAART, al igual que en pacientes con hepatitis C crónica (HCC), ha incrementado la esperanza de vida de los pacientes VIH, disminuido la incidencia de SIDA e incrementado consecuentemente la proporción de muertes atribuibles otras causas tales como la enfermedad hepática: una mayor esperanza de vida permite un mayor tiempo de progresión a cirrosis. 118 La hepatopatía por VHB es otro factor de importante morbi-mortalidad en el paciente VIH. Se estima que aproximadamente un 5% de la población mundial se encuentra afectada por una infección crónica del VHB. Entre las personas infectadas también por el VIH hasta un 10% son positivas para el antígeno de superficie del VHB (HBsAg), estimándose que en España esta coinfección afecta a personas. Esta mayor prevalencia de la

3 Problemática del Tratamiento de Pacientes Coinfectados con VIH y Virus de la Hepatitis B y C Parte I: Hepatitis B infección en el paciente VIH se deriva de que los dos virus comparten aspectos epidemiológicos en cuanto a vía de transmisión, grupo de riesgo involucrados y cronicidad de la enfermedad. La historia natural de la enfermedad hepática por VHB (inflamación, fibrosis, cirrosis, carcinoma hepatocelular, fallo hepático y muerte), se ve modificada en los pacientes VIH, debido a las interacciones moleculares entre estos dos virus. Hay que considerar que más del 95% de los adultos inmunocompetentes se recuperan espontáneamente de una infección aguda por VHB, un resultado que se define como aclaramiento sérico del HBsAg; el restante 5% se encuentran en alto riesgo de desarrollar cirrosis y carcinoma hepatocelular en las próximas décadas. La multidimensional de la inmunosupresión que provoca la infección del VIH se ha asociado a una menor frecuencia de la resolución de esta infección aguda por VHB, a una probabilidad de cronificación más elevada, a un mayor riesgo de reactivación de la infección crónica por VHB y a una eliminación más lenta del HBeAg (12%) en comparación con pacientes VIH- (49%) a los 5 años de seguimiento. De hecho, algunos estudios han demostrado mayor incidencia de cirrosis en los pacientes coinfectados. Se debe tener en cuenta además que un alto nivel de replicación o la presencia del antígeno e del VHB (HBeAg) son predictivos de mayor cronicidad y menor supervivencia, condiciones que son comunes en individuos coinfectados con VHB-VIH. Recientemente se ha analizado además la influencia de la interrelación de la infección de VHB y VIH sobre la mortalidad secundaria a enfermedad hepática terminal. En un estudio de la Universidad Johns Hopkins de Baltimore se realizó un seguimiento de pacientes VIH extraídos del Estudio de Cohorte Multicéntrico de SIDA (MACS) desarrollado en 4 áreas metropolitanas de EEUU con el objetivo primario de determinar la tasa de mortalidad hepática en 4 grupos de pacientes: HBsAg positivos y negativos dentro de los grupos de pacientes VIH positivos o negativos. La causa de muerte se registró como enfermedad hepática, SIDA u otras, en base a la Clasificación Internacional de las Enfermedades 9ª edición. Dentro del concepto de enfermedad hepática se incluían los diagnósticos hepatitis B, hepatitis viral, fallo hepático, hepatitis crónica, cirrosis hepática, enfermedad hepática crónica o síndrome hepatorrenal. Se realizó un registro para cada paciente de los factores que pudieran afectar a la tasa de mortalidad por enfermedad hepática como edad, raza, adicción a drogas por vía parenteral 119

4 [3 er Seminario de Atención Farmacéutica] (ADVP), alcohol, parejas sexuales, recuento de CD4, utilización de lamivudina (medicamento activo contra VIH y VHB) e infección por VHC. Los resultados de este estudio mostraron que: las tasas de mortalidad por cualquier causa fue mucho mayor en pacientes VIH+ que en pacientes VIH-; 62 muertes se debieron a enfermedad hepática, casi exclusivamente en el grupo de pacientes HBsAg+. los autores realizaron tambíén un análisis de cómo afectó la introducción de HAART en la mortalidad asociada a enfermedad hepática, observándose un incremento desde 2,5/1000 personas-año hasta 4,0/1000 personas-año (p = 0,16). Además se observó un descenso significativo, como era lógico, de la mortalidad asociada a SIDA. No se observaron muertes por enfermedad hepática en pacientes sin VIH- VHB, incrementándose en pacientes con alguno de los dos virus y observándose las mayores tasas de mortalidad en pacientes coinfectados: la probabilidad de muerte por enfermedad hepática se incrementa más de 8 veces en pacientes coinfectados si se compara con pacientes VIH sólo y hasta 19 veces si se compara con pacientes monoinfectados con VHB. los factores asociados significativamente con la mortalidad por EHT en los pacientes coinfectados son el consumo de alcohol y el recuento de CD4. En base a estos resultados los autores concluyeron que existe un incremento de riesgo de muerte por EHT en pacientes infectados con VHI ó VHB, pero el riesgo es mucho más elevado en el paciente coinfectado. Estos resultados coinciden con estudios previos sobre la influencia negativa del VIH en la histología de la enfermedad hepática por VHB y estudios previos donde se demostró que el HBsAg + es un factor independiente asociado a muerte por fallo hepático en el paciente coinfectado. Por tanto, actualmente se considera necesario el tratamiento de la hepatopatía crónica por VHB en el paciente VIH. 120 SELECCIÓN DEL TRATAMIENTO El objetivo primario del tratamiento de la HCB es suprimir de forma permanente la replicación viral del VHB, ya que este hecho se asocia a la normalización de las transaminasas, a una mejoría histológica (inflamación,

5 Problemática del Tratamiento de Pacientes Coinfectados con VIH y Virus de la Hepatitis B y C Parte I: Hepatitis B fibrosis, cirrosis y hepatocarcinoma), a la necesidad de trasplante hepático y finalmente a la supervivencia. La supresión de la replicación viral se relaciona desde el punto de seguimiento de la efectividad del tratamiento anti-hbc con 2 variables: desaparición del ADN-VHB del suero y seroconversión del HBeAg a HBeAq. Varios tratamientos han conseguido estos objetivos en pacientes VIH-, pero la extrapolación de los resultados de los estudios de tratamiento de la infección por VHB en pacientes sin infección por VIH a la población coinfectada se encuentra dificultada por los siguientes factores: la historia natural de la infección por VHB es diferente en pacientes coinfectados. algunos de los tratamientos activos frente al VIH tienen actividad anti- VHB. la respuesta a los tratamientos inmunomoduladores puede ser diferente en pacientes coinfectados en relación al grado de inmunosupresión. Por tanto son necesarios estudios específicos sobre el tratamiento de la HBC en pacientes VIH, ya que hasta el momento la experiencia es muy escasa. Actualmente se encuentran aprobados 2 tratamientos de la HBC: interferón alfa y lamivudina. Interferón α El tratamiento de la hepatopatía crónica por VHB en pacientes VIH negativos se realizaba hasta hace pocos años exclusivamente con interferón α (IFN), que había demostrado que inducía la inhibición de la replicación viral del VHB en aproximadamente un tercio de los pacientes seleccionados. Sin embargo presenta la importante limitación de su falta de efectividad en pacientes con mutantes precore (HBeAg-). Sin embargo en los pacientes coinfectados las tasas de respuesta a interferón alfa disminuyen; según diversos estudios las tasas de respuesta se encuentran entre el 0 y el 8%. Recientemente Di Martino y col han publicado los resultados de un estudio sobre la influencia de la infección por VIH en la respuesta a IFN y en el resultado a largo plazo de la HBC. Para ello compararon la respuesta a IFN α-2b sobre el resultado de la infección, progresión a cirrosis y supervivencia en dos grupos paralelos de pacientes VIH+ y VIH-. 121

6 [3 er Seminario de Atención Farmacéutica] Este estudio demostró que la coinfección VIH-VHB se asocia a: Menor respuesta al tratamiento con IFN. Mayor frecuencia de reactivación del VHB. Incremento de la incidencia de cirrosis y mortalidad por enfermedad hepática terminal (EHT) en el grupo de pacientes con niveles bajos de linfocitos CD4. Hay que considerar además que IFN es un medicamento que requiere una administración parenteral durante ciclos de 6 meses y con importantes efectos adversos cuando se administra según el régimen posológico autorizado para esta indicación ( 5 MU/día ó 10 MU 3 v/semana durante 4-6 meses). Lamivudina Por todo ello desde hace varios años se están llevando trabajos de investigación con varios medicamentos para el tratamiento de la HBC tanto en pacientes VIH como en pacientes coinfectados. Fruto de esta investigación se autorizó en el año 2000 un análogo de nucleósido para el tratamiento de la HBC: lamivudina. Lamivudina es un potente de inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH (por lo que fue aprobado hace varios años para el tratamiento de la infección por este virus) que presenta además una potente actividad inhibitoria sobre la replicación del VHB. Debido a su utilización como agente antirretroviral y a la alta prevalencia de VHB en pacientes VIH a tratamiento, diversos investigadores observaron la utilidad de este medicamento en la negativización del DNA-VHB. La siguiente tabla resume dos importantes trabajos relacionados con la utilización de lamivudina en pacientes coinfedtados: [ TABLA 1] Autor nº pacientes Dosis RV-semana 12 RV-semana 52 Benhamou; mg/día - 60% - 96% Dore; mg/día 30% 40% 122 Benhamou Y et al, desarrollaron un programa abierto en Francia desde diciembre de 1993, de utilización de 300 mg dos veces al día de lamivudina en 11 pacientes coinfectados con enfermedad progresiva por el virus que eran

7 Problemática del Tratamiento de Pacientes Coinfectados con VIH y Virus de la Hepatitis B y C Parte I: Hepatitis B resistentes o no toleraban otras terapias. Tras dos meses de tratamiento, el DNA-VHB era negativo por hibridación molecular en el 90% de los pacientes, sin observarse efectos adversos serios. Estudios de casos control y cohortes revelaron resultados similares en series limitadas de pacientes coinfectados. En base a estos resultados se desarrollaron varios estudios más amplios sobre la eficacia y seguridad de lamivudina en el control del VHC del paciente coinfectado. Benhamou publicó en 1996 los resultados de un estudio abierto, prospectivo sobre 40 pacientes coinfectados con enfermedad por VIH, donde se evaluó la eficacia de mg/día de lamivudina vía oral sobre la replicación de VHB durante un período de 12 meses, mediante la valoración por hibridación molecular o PCR del DNA-VHB. Se identificaron dos grupos de pacientes: alta y baja replicación basal del VHB (30 y 10 pacientes respectivamente). Tras 12 meses de tratamiento un 96% pacientes con alta replicación viral negativizaron el VHB mediante la técnica de hibridación molecular (89% por PCR), mientras este valor disminuía al 60% (PCR) en el grupo de baja replicación viral. Lamivudina fue bien tolerada, observándose náuseas y dolor abdominal moderado en 4 pacientes, que no requirieron la suspensión del tratamiento. Estos resultados en pacientes coinfectados son superiores a los obtenidos con el tratamiento con IFN-alfa. Por otra parte Dore GJ, realizó un análisis retrospectivo durante 52 semanas de pacientes coinfectados extraídos del estudios CAESAR (ensayo clínico randomizado, doble ciego, controlado frente a placebo sobre la adición de lamivudina ó lamivudina+loviride al régimen antirretroviral de base). A la semana 12 se observó un descenso de 2,0 Log [DNA-VHB] frente a 0,0 Log [DNA-VHB] en el grupo tratado con lamivudina frente a placebo (p<0,001) y a la semana 52 estos valores son respectivamente de 2,7 y 0,0 (p<0,001). La negativización en estos dos puntos de corte fue del 30% y 40% en el grupo de pacientes tratados con lamivudina y del 5% y 10% en el grupo control. En base a los resultados de los estudios con lamivudina en pacientes coinfectados y a su actividad dual frente a VIH y VHB, se considera que es uno de los análogos de nucleósidos de elección como parte de la terapia HAART en este grupo de pacientes. Sin embargo la lamivudina presenta dos serios inconvenientes que condicionan en gran manera su utilización a largo plazo en pacientes coinfectados: su perfil de resistencias y la determinación de la duración de tratamiento. 123

8 [3 er Seminario de Atención Farmacéutica] La resistencia del VIH a la lamivudina es bien conocida tanto desde el punto de vista genotípico como fenotípico; es una resistencia que se produce a las pocas semanas de iniciarse el tratamiento y que puede motivar un cambio de tratamiento antirretroviral. Por el contrario, la resistencia del VHB a lamivudina emerge lentamente, observándose una incidencia al año del 15% en pacientes con HBC tratados con lamivudina en monoterapia a dosis de 100 mg/día y hasta del 40-50% en dos años. En el caso de pacientes coinfectados, el riesgo acumulado de resistencia del VHB a lamivudina sigue una progresión casi lineal, con una tasa de incidencia anual del 20%, que a los 4 años de tratamiento puede alcanzar el 90%. Los estudios genotípicos de resistencia del VHB a lamivudina han mostrado mutaciones en la polimerasa que inducen esta resistencia. Estos resultados parecen contrarios a la alta tasa de negativización viral observada con este medicamento. Esto no es así ya que se debe considerar que la determinación de DNA-VHB por hibridación molecular no es una técnica altamente sensible. De hecho, se han encontrado cargas virales positivas en pacientes coinfectados mediante la técnica de PCR. Por ello, la replicación oculta persistente durante el tratamiento con lamivudina (indetectable por hibridación molecular) podría ser un importante factor asociado con el desarrollo de mutaciones de la polimerasa viral que confieren resistencia del VHB a lamivudina. En relación a la duración de tratamiento, hay que considerar que si bien se conoce claramente cuál es la indicación para su inicio, no se conoce concretamente cuándo se debe realizar una suspensión del mismo. En el caso de pacientes monoinfectados, se considera que el tratamiento debe mantenerse al menos hasta la seroconversión del HBeAg (negativización del HBeAg y aparición del HBeAq); en pacientes con mutantes precore no se conoce muy bien cuándo suspender el tratamiento pero se requerirá al menos la seroconversión del HBsAg. Debe suspenderse el tratamiento también en caso de efectos adversos graves o demostrada ineficacia del mismo, objetivada por la elevación de la carga viral del VHB a valores anteriores al inicio de la terapia o por un deterioro histológico demostrado por biopsia hepática. Esto es así porque se ha demostrado que la tasa de evolución a fibrosis y EHT por VHB depende directamente de las tasas de seroconversión, más que de la negativización del DNA-VHB. Aún así, hasta un 20% de los pacientes que presentan seroconversión pueden a corto plazo positivizar el VHB. 124 El estudio de Benhamou en pacientes coinfectados demostró que la tasa de seroconversión antigénica del HBeAg a la semana 52 de tratamiento era inferior al 6%; en el caso de pacientes HBeAg negativos (mutantes precore) la

9 Problemática del Tratamiento de Pacientes Coinfectados con VIH y Virus de la Hepatitis B y C Parte I: Hepatitis B tasa de seroconversión del HBsAg era del 20%. Por tanto, casi la totalidad de los pacientes coinfectados requerirán duraciones de tratamiento indefinidas. Estos dos factores analizados, mantenimiento del tratamiento a largo plazo y el desarrollo de resistencias a lamivudina, tienen importantes implicaciones clínicas, por la posibilidad de exacerbación del VHB y consecuentemente la presentación de hepatitis más o menos graves en pacientes coinfectados. Por ello, se han llevado a cabo estudios de nuevos medicamentos para el tratamiento del VHB, aún actualmente no autorizados en España, o combinaciones de los ya existentes. Hay que considerar que no existen estudios comparativos aleatorizados entre distintas pautas de tratamiento de la HBC en pacientes VIH ni experiencias en tratamientos combinados (estos últimos sí existen en pacientes VIH-, en los que se comprobó que el tratamiento combinado IFN + lamivudina no se encuentra recomendado ni como inicio ni como rescate a fracasos previos de IFN en monoterapia). Entre las opciones terapéuticas utilizadas en pacientes VIH-, cabe destacar el famciclovir (con tasas de seroconversión inferiores a lamivudina), emtricitabina (sin resultados sobre seroconversión y con los problemas de resistencia de lamivudina), entecavir e interferón pegilado (sin resultados publicados). Pero sobre todo se deben considera 2 medicamentos ya ensayados además en pacientes VIH+: adefovir dipivoxil y tenofovir. Adefovir dipivoxil Adefovir dipivoxil es un profármaco oral de adefovir, un análogo nucleósido difosfonato de AMP con potente actividad frente a la polimerasa de hepadnavirus, retrovirus y herpesvirus. A dosis de 10 mg/día, publicaciones recientes han demostrado su elevada eficacia en el tratamiento de la HBC en pacientes monoinfectados, tanto con mutantes precore como sin ellas, con baja incidencia de efectos adversos y sin mutaciones en el gen de la polimerasa, que confieran resistencia del VHB. De hecho en España existe un acceso expandido, a través de su utilización como medicamento de uso compasivo, para el tratamiento de segunda elección de HBC en pacientes previamente tratados con lamivudina durante 24 semanas y que han desarrollado resistencias o como tratamiento de primera elección si se observan resistencias genotípicas en la infección por VHB. En pacientes coinfectados se desarrolló inicialmente un estudio fase I/II con 20 pacientes, con 125 mg/día de adefovir vía oral (15 pacientes) frente a 125

10 [3 er Seminario de Atención Farmacéutica] placebo (5 pacientes) durante 4 semanas. Se observó una disminución significativa de la viremia por VHB con rebrote tras la suspensión de tratamiento. Con esta dosis (eficaz además para la replicación del VIH) se observó una alta incidencia de toxicidad renal por lo que se estudiaron posteriormente dosis de 10 y 30 mg. Benhamou et al, han presentado los únicos estudios sobre seguridad y eficacia de adefovir dipivoxil en 35 pacientes coinfectados VIH-VHB resistentes al tratamiento con lamivudina. La dosis utilizada fue de 10 mg/día vía oral durante 48 semanas, observándose eficacia en la replicación viral del VHB: disminución de DNA-VHB de 4,27 Log en la semana 32 de tratamiento, con tres casos de seroconversión; recientemente el estudio se ha prolongado hasta 72 semanas y se ha comunicado un descenso de la viremia de VHB de 4,77 Log, la documentación de mejoría en la histología en los 14 pacientes en que se repitió la biopsia hepática y la ausencia de resistencia del VHB o del VIH a adefovir. Por tanto adefovir dipivoxil puede ser una alternativa en el tratamiento de VHB en pacientes coinfectados con VIH. Tenofovir disoproxil fumarato Otro prometedor tratamiento de HBC en pacientes coinfectados es tenofovir. Tenofovir es un nucleótido acíclico inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH aprobado recientemente para el tratamiento de esta enfermedad. Ha demostrado in vitro actividad frente a VHB, y se ha ensayado in vivo, a las dosis terapéuticas utilizadas en el tratamiento del SIDA (245 mg/día vía oral), para el tratamiento de la HBC. Tenofovir ha mostrado eficacia en la reducción de la carga viral del VHB, tanto en pacientes naïve como en pacientes resistentes al tratamiento previo con lamivudina, presente o no la mutante precore del virus. Es una alternativa muy potente frente a adefovir dipivoxil, principalmente porque puede utilizarse a dosis terapéuticas también frente al VIH (que con adefovir está excluido por la elevada nefrotoxicidad) y porque se han obtenido tasas de seroconversión muy superiores en pacientes coinfectados. 126 La tabla siguiente muestra los resultados obtenidos por diversos autores con la utilización de tenofovir en pacientes coinfectados:

11 Problemática del Tratamiento de Pacientes Coinfectados con VIH y Virus de la Hepatitis B y C Parte I: Hepatitis B [ TABLA 2] Autor Nº Tto. HbeAg + - lg Seroconv. Efectos pacientes previo [ DNA-VHB ] HBeAg adversos semana 24 Ristig M (1) 6 100% 100% 4,3 0% No Soriano (2) % 82% 3,8 11% No Nelson (3) 20 75% 100% 4,0 10% No Benhamou (4) % - 3,6 10% No Como resumen a las opciones de tratamiento de la HBC en pacientes coinfectados, podría asumirse el algoritmo de tratamiento propuesto por el grupo de trabajo para la elaboración de recomendaciones sobre hepatitis virales en pacientes infectados por el VIH de GESIDA/PNS. BIBLIOGRAFÍA 1. González-García J, Guerra L. Coinfección por VIH y virus de las hepatitis A, B y C en pacientes adultos. Revisión y recomendaciones de GESIDA/PNS Palella FJ, Delaney KM, Moorman AC, Loveless MO, Fuhrer J, Sattten GA, et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1998; 338: Colin J, Cazals-Hatem D, Loriot MA, Martinot-Peignoux M, Nga Pham B, Auperin A. Influence of human immunodeficiency virus infection on chronic hepatitis B in homosexual men. Hepatology 1999; 29: Gilson RJC, Hawkins AE, Beecham MR, Ross E, Waite J, Briggs M, et al. Interactions between HIV and hepatitis B in homosexual men: effects on the natural history of infection. AIDS 1997; 11: Thio CL, Seaberg EC, Skolasky R, Phair J, Visscher B, Muñoz A et al. HIV-1, hepatitis B virus, and risk of liver-related mortality in the Multicenter Cohort Study (MACS). Lancet 2002; 360: Di Martino V, Thevenot TH, Colin J, Boyer N, Martinot M, Degos F, et al. Influence of HIV infection on the response to interferon therapy and the long-term outcome on chronic hepatitis B. Gastroenterology 2002; 123: Benhamou Y, Katlama C, Lunel F, Coutellier A, Dohin E, Hamm N, et al. Effects of lamivudine on replication of hepatitis B virus in HIV-infected men. Ann Intern Med 1996; 125: Dore GJ, Cooper DA, Barret C, Goh L, Thakrar B, Atkins M. Dual efficacy of lamivudine treatment in human immunodeficiency virus/hepatitis B virus-coinfected persons in a randomised, controlled study (CAESAR). J Infect Dis 1999; 180: Jarvis B, Faulds D. Lamivudine. A review of its therapeutic potential in chronic hepatitis B. Drugs 1999; 58 (1):

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