Médico Adjunto del Servicio de Nefrología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid 3

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1 Fecha actualización: 10/07/15 doi: /Nefrologia.2010.pub1.ed80.chapter1874 Hepatopatía postrasplante renal Use CTRL+F para buscar en este artículo JOSÉ MARÍA MORALES CERDÁN 1, BEATRIZ DOMÍNGUEZ GIL 2, SIMONA ALEXANDRU 3, ADELAIDA MARTÍNEZ 1, IGNACIO BENGOA 1, FRANCISCO COLINA RUIZ-DELGADO 4 1 Servicio de Nefrología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid 2 Médico Adjunto del Servicio de Nefrología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid 3 Servicio de Nefrología. Hospital Rey Juan Carlos. Madrid 4 Jefe de Sección del Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid INTRODUCCIÓN La prevalencia de las hepatopatías en los enfermos renales oscila entre el 9% y el 34%. La causa más importante es la hepatitis vírica. La importancia clínica de esta complicación postrasplante depende del agente etiológico, la historia previa en diálisis (vacunación contra el virus B de la hepatitis, tratamiento de la infección por virus C de la hepatitis, carga viral) y el tratamiento inmunosupresor [1]. En la mayoría de las series, la enfermedad hepática crónica representa la cuarta causa de muerte a medio plazo (5 años) en los pacientes con trasplante renal funcionante. En este capítulo dividiremos las complicaciones hepáticas en agudas y crónicas, tal como se presentan en la clínica. ENFERMEDAD HEPÁTICA AGUDA Está causada fundamentalmente por agentes víricos y por toxicidad por fármacos. Hepatitis aguda vírica La hepatitis aguda se caracteriza por una elevación de la concentración de transaminasas, fundamentalmente la glutamicopirúvica (GPT), tres veces por encima de los límites normales, en dos determinaciones consecutivas, en al menos tres días diferentes, en ausencia de cualquier otra causa de enfermedad hepática. Es infrecuente, pero ocasionalmente puede ser grave. Hepatitis A Es infrecuente y en general autolimitada. La presencia de anticuerpos anti-igm del virus de la hepatitis A (VHA) es diagnóstica de la enfermedad aguda. Los anticuerpos anti-igg persisten siempre y confieren una verdadera inmunidad; también son positivos tras vacunación. Hepatitis B Es infrecuente en nuestro medio, aunque evoluciona frecuentemente a la cronicidad. Excepcionalmente el paciente puede fallecer por hepatitis fulminante. La negativización del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B sólo ocurre en el 1% de los pacientes trasplantados, comparado con el 20% de los pacientes en hemodiálisis, y el 85% en la población general. En caso de sobreinfección por el virus delta (VHD) la enfermedad hepática suele ser grave.

2 Hepatitis C La hepatitis aguda por el virus de la hepatitis C (VHC) es infrecuente tras el trasplante renal. El diagnóstico se basa en la presencia de anticuerpos anti-vhc positivos (ELISA 2/3) con demostración del ácido ribonucleico (ARN) del VHC en el suero, que precede a veces a la aparición de los anticuerpos anti-vhc. El episodio puede ser autolimitado, aunque alrededor del 60% presenta una evolución lenta a la cronicidad. Excepcionalmente algunos pacientes pueden desarrollar un cuadro más grave denominado hepatitis fibrosante colostática que tiene indicación de tratamiento con interferón. En pacientes seronegativos se ha descrito la aparición de hepatitis aguda tras recibir un riñón de donante VHC positivo, con evolución hacía la cronicidad en la mayoría de ellos [2]. Por ello, se considera sumamente importante la detección de los donantes virus C positivos para evitar el trasplante de órganos infectados a receptores virus C negativos. Hepatitis E La hepatitis aguda por virus de la hepatitis E (VHE) es desconocida en nuestro medio, aunque se ha descrito en Francia. Produce un cuadro clásico de hepatitis aguda, generalmente autolimitado, aunque algunos enfermos pueden desarrollar un cuadro grave que puede necesitar un trasplante hepático. Hepatitis por citomegalovirus (CMV) Aparece en el contexto de una infección/reactivación por citomegalovirus. Generalmente es un proceso autolimitado con un pronóstico benigno. Si la infección es generalizada la hepatitis puede ser muy grave y puede producir la muerte por insuficiencia hepática. La profilaxis y el tratamiento con ganciclovir/valganciclovir han disminuido su morbilidad. Hepatitis por el virus herpes simple Es muy infrecuente, pero tiene una evolución potencialmente fatal, con una mortalidad de hasta el 67% [3]. En la mayoría de los casos se trata de una infección primaria por virus herpes simple del donante, aunque se han publicado casos fatales por reactivación. Existen dos formas de afectación hepática, una focal y otra difusa. Las infecciones diseminadas y las formas difusas de hepatitis conducen a insuficiencia hepática fulminante, sin respuesta al tratamiento con aciclovir, mientras que los casos de hepatitis focal pueden mejorar con terapia antiviral [3]. Hepatitis por virus de la varicela-zóster La varicela es excepcional en enfermos con trasplante renal, pero puede ser muy grave en pacientes inmunodeprimidos. Aparece en el seno de una infección generalizada. El tratamiento con aciclovir es efectivo para prevenir la progresión de la enfermedad. Hepatitis por virus de Epstein-Barr Excepcionalmente, la infección por virus de Epstein-Barr puede ser grave, con fiebre, linfadenopatías y afectación multiorgánica grave, que puede incluir hepatitis y conducir a la muerte. El tratamiento con aciclovir es efectivo. En general, la hepatitis remite coincidiendo con la curación de la infección. Toxicidad por fármacos inmunosupresores

3 En los pacientes que han recibido un trasplante renal todos los fármacos son potencialmente tóxicos para el hígado. A continuación se describe la hepatotoxicidad por azatioprina y anticalcineurínicos. Hepatotoxicidad por azatioprina Algunos pacientes pueden presentar durante el primer mes tras el trasplante un episodio de colostasis intrahepática dependiente de la dosis (normalmente > 2 mg/kg/día), con un aumento moderado de las cifras de transaminasas. Puede presentarse con dosis más bajas si existe una enfermedad hepática subyacente. Excepcionalmente, se puede desarrollar una hepatitis colostática progresiva e irreversible a pesar de la suspensión de la azatioprina, con insuficiencia hepática en pocas semanas. Se considera una reacción de hipersensibilidad a la azatioprina o bien una reacción idiosincrásica. Histológicamente se evidencia fibrosis portal y periportal junto con lesiones hepatocitarias y colostasis. También se han descrito casos de enfermedad venooclusiva hepática postrasplante atribuida al uso de azatioprina. Hepatotoxicidad por anticalcineurínicos Se caracteriza por un aumento ligero/moderado de fosfatasa alcalina, glutamiltranspeptidasa (GGT) y bilirrubina con cifras normales de transaminasas o mínimamente elevadas. Las alteraciones analíticas se relacionan casi siempre con niveles altos de ciclosporina/tacrolimus y en general se normalizan con la disminución de la dosis. Las biopsias hepáticas practicadas durante el episodio de colostasis no demuestran cambios histológicos, pero con dosis de ciclosporina superiores a 15 mg/kg/día se ha descrito la presencia de necrosis centrolobulillar e insuficiencia hepática. Por tanto, los anticalcineurínicos pueden producir un síndrome colostático reversible, dependiente de la dosis, que no tiene generalmente significación clínica. Esta alteración es muy infrecuente hoy día, porque la asociación de ciclosporina/tacrolimus con micofenolato mofetil permite utilizar dosis menores de anticalcineurinicos. En caso de enfermedad hepática crónica previa al trasplante, este cuadro puede manifestarse con dosis más bajas, por disminución del aclaramiento metabólico del fármaco. ENFERMEDAD HEPÁTICA CRÓNICA Hepatitis crónica B La prevalencia de la infección por el VHB en trasplantados renales ha disminuido debido a las medidas preventivas de vacunación y también por el uso de eritropoyetina y el menor empleo de transfusiones de sangre en el tratamiento de la anemia en diálisis. La frecuencia del antígeno HBs positivo entre pacientes trasplantados era de 15-20% en los años 90, y de sólo 2,2% después de 2004 [4]. Aún así, continua siendo un problema importante por el impacto sobre la evolución del injerto y del paciente inmunodeprimido. La supervivencia de los pacientes trasplantados renales VHB positivos es inferior a la de los trasplantados VHB negativos, pero superior a la de los pacientes que permanecen en hemodiálisis. La supervivencia del injerto renal es controvertida; hay estudios que registran mayor o menor supervivencia del injerto que en los pacientes VHB negativos. Aún así, Fabrizi y cols han demostrado en un metaanálisis que el VHB es factor de riesgo independiente de pérdida del injerto [5]. La inmunosupresión puede afectar la respuesta inmunológica y producir una reactivación de la infección. La tasa de reactivación viral (AgHBe positivo) postrasplante fue del 30% en un estudio [6]. En otro estudio, se detectó el ADN viral a los 3-12 meses de seguimiento postrasplante en un 92% de casos previamente negativos [7]. En estos casos una de las estrategias recomendadas es disminuir

4 precozmente la inmunosupresión. El estudio pretrasplante de infección por el VHB (Figura 1) incluye el antígeno HBs, el ADN viral, y el antígeno HBe [8]. En pacientes VHB positivos se recomienda realizar una biopsia hepática previa al trasplante. Los pacientes con hepatopatía crónica compensada y ADN viral positivo deben recibir tratamiento antiviral pretrasplante. Si el ADN viral es negativo se pueden trasplantar, aunque es controvertido si deben recibir agentes antivirales antes del trasplante. Los pacientes con cirrosis hepática se deben valorar para un doble trasplante hepatorenal. Los receptores VHB positivos pueden recibir un riñón tanto de un donante VHB negativo, como de uno VHB positivo. Se ha demostrado que los pacientes VHB positivos trasplantados de un donante VHB positivo tienen una supervivencia similar a la de los pacientes que reciben un trasplante de un donante VBH negativo. Generalmente se debe evitar el trasplante de donante positivo a receptor negativo, aunque algunos autores trasplantaron pacientes VHB negativos con riñones de donantes VHB positivos, con buenos resultados tras 3 años de seguimiento. El tratamiento antiviral ha cambiado la actitud con respeto a los pacientes VHB en diálisis, y a la vez la evolución postrasplante. En la actualidad existen siete fármacos antivirales que se pueden emplear en la infección por el VBH. Interferón: existen en la literatura casos esporádicos de trasplantados renales tratados con interferon por una hepatitis aguda o por progresión de la hepatopatía crónica. Generalmente, la respuesta es positiva, pero el interferon aumenta el riesgo de rechazo agudo, es nefrotóxico, y ocasionalmente puede producir una nefritis intersticial. Lamivudina: es el más utilizado. Es un potente inhibidor de la reverstranscriptasa viral. Se asocia con una alta tasa de respuesta bioquímica y virológica, aunque en casos de tratamiento prolongado se registra resistencia con mayor frecuencia. A los 10 años postrasplante la supervivencia de los pacientes VHB positivos tratados con Lamivudina es similar a la de los pacientes VHB negativos [9] y mayor que la de los pacientes VHB positivos no tratados [10]. Todavía no se ha diseñado un algoritmo o guía de tratamiento en pacientes trasplantados VBH positivos. Se desconoce si la profilaxis antiviral pretrasplante con lamivudina en pacientes con alto riesgo de reactivación de la infección conlleva una mejor evolución postrasplante que el tratamiento precoz en caso de aumento de ADN viral o de AgHBe positivo. En este último caso se realiza seguimiento de ADN viral cada tres meses en el primer año postrasplante y luego cada seis meses. La duración óptima y segura del tratamiento (1 año, dos años, o permanente) sigue siendo controvertida. Existen otros antivirales potentes, como entecavir, adenofovir, o tenofovir. Los dos últimos son nefrotóxicos. El entecavir podría ser un fármaco de elección, porque tiene una baja tasa de resistencia, aunque hasta la fecha se ha publicado sólo un estudio que demuestra su eficacia en pacientes trasplantados [11]. Evolución postrasplante de la hepatopatía La histología hepática puede empeorar en pacientes VHB positivos trasplantados en hasta un 85,3% de los casos tras 66 meses de seguimiento: en una serie de 131 pacientes con biopsia hepática antes y después del trasplante, se registró un 39% de casos con histología hepática normal antes de trasplante y sólo un 6% postrasplante; asimismo, si antes del trasplante había un 25% de casos con hepatitis crónica activa y un 0% de cirrosis, tras el trasplante un 42% presentaban hepatitis crónica activa y un 28% cirrosis [6].

5 Los factores de progresión de la enfermedad hepática en trasplante renal no son muy bien conocidos, aunque los pacientes con ADN viral positivo y AgHBe positivo tienen mayor riesgo. El aumento de ADN viral postrasplante se considera un factor independiente para el desarrollo de cirrosis hepática. Hepatitis crónica C La infección por el VHC es la causa más común de hepatopatía crónica postrasplante. En la mayoría de los casos el paciente es portador del virus desde la etapa de diálisis, y sólo muy ocasionalmente la infección ha sido vehiculizada por el órgano trasplantado o se ha producido en el postoperatorio del trasplante. La prevalencia de la VHC en los pacientes trasplantados ha disminuido en España desde alrededor del 30% en 1990 hasta el 5,7% en los últimos años. El trasplante renal representa la mejor opción terapéutica en los enfermos VHC positivos con insuficiencia renal terminal, aunque la infección por el VHC tiene un impacto negativo en la supervivencia del paciente y del injerto: los resultados muestran una menor supervivencia del injerto y una mayor mortalidad que la que exhiben los pacientes VHC negativos. La nefropatía crónica del injerto y la mortalidad cardiovascular son las principales causas de pérdida del injerto y de muerte, respectivamente. Además, en los últimos años se ha evidenciado una mayor tasa de rechazo agudo, de susceptibilidad a las infecciones, de complicaciones metabólicas y de enfermedades linfoproliferativas. La progresión de las lesiones hepáticas puede complicar también la evolución postrasplante. A pesar de todo, los pacientes trasplantados tienen una mayor expectativa de vida que los VHC positivos en lista de espera de trasplante renal. En los candidatos a trasplante renal debe determinarse obligatoriamente la presencia de anticuerpos anti-vhc, y en los positivos el ARN del VHC (Figura 2)[12]. Los pacientes ARN-VHC positivos con hepatopatía compensada requieren biopsia hepática antes del trasplante. Los pacientes con hepatopatía descompensada o lesiones hepáticas avanzadas en la biopsia deben valorarse para un doble trasplante hepato-renal. Los pacientes con lesiones hepáticas menos avanzadas deben valorarse para tratamiento de la infección por VHC antes del trasplante. El objetivo del tratamiento de la infección por VHC es la negativización del ARN viral. Los pacientes que llevan varios años en la lista de espera deben ser valorados periódicamente. En los que han conseguido una respuesta virológica sostenida (ARN negativo), esta debe comprobarse anualmente por el ARN de VHC. Los que positivizan el ARN deben referirse al hepatólogo para valorar un nuevo tratamiento. En aquellos en los que a pesar del tratamiento específico persiste el ARN positivo debe realizarse un seguimiento periódico de la hepatopatía. En caso de hepatopatía estadio 1-2 se recomienda repetir la biopsia hepática cada 5 años y en caso de hepatopatía estadio 3-4 se puede plantear también un doble trasplante. Los pacientes con hepatopatía estadio 1-2 con ARN de VHC persistentemente positivo a pesar de tratamiento pueden ser incluidos en la lista de espera explicándoles los riesgos y los beneficios, considerando que el trasplante ofrece mejor supervivencia que la diálisis. En la actualidad, para receptores ARN-VHC negativos se recomienda el trasplante de riñón donante anti-vch negativo. Para receptores ARN-VHC positivos se acepta el trasplante de riñón de donante anti-vhc positivo. En estudios que han comparado los receptores ARN- VHC positivos que recibieron un riñón de donante anti-vhc negativo con los que han recibido un riñón de donante anti-vhc positivo no se han observado diferencias en la evolución del injerto. Nuestro grupo ha publicado recientemente un trabajo que demuestra que la

6 serología del donante no influye en la supervivencia a largo plazo del paciente ni del injerto, ni tampoco en la enfermedad hepática [13]. Para evitar la sobreinfección se recomienda que los genotipos sean iguales y no diferentes. El interferon estándar o pegylado y/o ribavirina representa el tratamiento de elección de la infección por VCH. Es imprescindible tratar la infección por VHC antes del trasplante porque el interferon tiene efectos inmunomoduladores que favorecen el rechazo agudo en % de los casos. En hasta aproximadamente el 50% de los casos se observa una respuesta virológica sostenida [14]. Además, los pacientes que han negativizado el ARN viral tras el tratamiento presentan menos complicaciones extrahepáticas postrasplante, es decir menos diabetes y menos glomerulonefritis [15]. Evolución postrasplante de la hepatopatía En general, la evolución clínica a corto plazo de la hepatopatía no es complicada, pero se ha observado un aumento de la replicación viral. Excepcionalmente puede verse a corto plazo (menos de 3 años) una evolución fatal en pacientes que presentan colostasis grave (hepatitis fibrosante colostática). Hay pocos estudios sobre la evolución de las lesiones hepáticas postrasplante a más largo plazo. Algunos han observado que la enfermedad hepática progresa más rápido en trasplantados ARN positivos comparándolos con pacientes en diálisis e incluso con pacientes sin insuficiencia renal, mientras que otros no han encontrado una progresión de la hepatopatía postrasplante, ni diferencias histológicas comparando pacientes trasplantados ARN positivos con pacientes ARN positivos tratados con diálisis. La histología hepática muestra en la mayoría de las series que la hepatitis crónica es común y la cirrosis infrecuente. En biopsias repetidas se ha observado un empeoramiento de la enfermedad hepática (paso de hepatitis crónica persistente a activa, o de activa a cirrosis) en relación con la presencia de ARN en el suero, y el grado de inmunosupresión. Sin embargo, en algunos pacientes la enfermedad hepática se mantiene estable, mostrando un patrón histológico y clínico sin progresión. En este momento no existe ningún tratamiento efectivo contra la hepatitis C en los pacientes trasplantados. Aunque hay algunos trabajos anecdóticos sobre experiencias aisladas utilizando interferon más ribavirina, se acepta por unanimidad que el interferon está contraindicado en el postrasplante, ya que puede facilitar el rechazo agudo, excepto en casos que desarrollan un cuadro de hepatitis colostática fibrosante en los que peligra la vida del paciente. Hepatitis crónica E La seroprevalencia de los anticuerpos IgG del virus E de la hepatitis es de 6 a 16% en trasplantados renales. Mientras en personas inmunocompetentes la hepatitis por el virus E es, habitualmente, autolimitada, en pacientes con trasplantes de órganos sólidos se puede producir hepatitis crónica hasta en un 60% de los casos, y en algunos hay una progresión rápida a la cirrosis [16]. El genotipo 3 del virus es el más asociado con la hepatopatía crónica. El diagnóstico de hepatitis E se realiza mediante ELISA. Los pacientes pueden tener niveles normales de transaminasas. Las dosis y el número de drogas inmunosupresores se deben disminuir. En un estudio reciente, el tratamiento con Ribavirina 17 mg/kg/día durante 3 meses ha producido una respuesta virológica sostenida a los 4 meses de seguimiento. Hipertensión portal

7 Las principales causas de hipertensión portal son la hepatitis crónica B y C, y la enfermedad vascular hepática inducida por azatioprina. La enfermedad vascular hepática inducida por azatioprina es una afectación rara, más frecuentes en varones. En general es una complicación tardía que aparece uno o dos años después del trasplante. Las alteraciones de la función hepática preceden generalmente a las manifestaciones de la hipertensión portal. Requiere biopsia hepática diagnóstica. El mecanismo es un daño endotelial que conlleva una obliteración no trombótica de las venas centrales o sublobulares hepáticas, dilatación sinusoidal, peliosis hepática (espacios lagunares de sangre distribuidos a través del hígado) y fibrosis sinusoidal. En el mismo paciente pueden coexistir dos o más de estas lesiones y también puede asociarse raramente una hiperplasia nodular regenerativa difusa (nódulos de regeneración hepatocitaria no acompañados de fibrosis). La hiperplasia nodular regenerativa es más frecuente en pacientes VHC positivos. La azatioprina debe suspenderse ante la sospecha. Se han publicado casos que han necesitado un shunt portosistémico intrahepático transyugular que ha permitido la recuperación de la función hepática. Hemosiderosis Se debe generalmente a una sobrecarga de hierro por transfusiones de sangre. En un estudio de 1982 se objetivó hemosiderosis hasta en un 12,7% de las biopsias hepáticas de pacientes trasplantados con hepatitis crónica que no tenían depósitos hepáticos de hierro antes del trasplante; un 47% de ellos presentó una evolución progresiva a la cirrosis. El mecanismo patogénico de la hemosiderosis en estos pacientes es desconocido. La hemosiderosis es reversible con flebotomías repetidas. Neoplasias Los pacientes portadores de un trasplante renal pueden desarrollar tumores hepáticos, especialmente los infectados por el VHB. También los pacientes VHC pueden desarrollar esta complicación, aunque, como en la población general, puede aparecer tras años de evolución. MEDIDAS PREVENTIVAS Para tratar de evitar o atenuar la enfermedad hepática postrasplante pueden ser muy útiles varias medidas preventivas: a. Hepatitis aguda por citomegalovirus: Prevención general de la infección con ganciclovir/valganciclovir, principalmente en las siguientes situaciones: Donante positivo/receptor negativo para CMV. Terapia de inducción con ALG/ATG/OK3 independiente de positividad/negatividad del donante/receptor. Tratamiento del rechazo de injerto corticoresistente con ALG/ATG/OK3 independiente de la positividad/negatividad del donante/receptor. b. Hepatitis aguda por virus de la varicela: Vacunación contra la varicela antes del trasplante.

8 c. Hepatitis crónica por VHB: Vacunación contra la hepatitis B antes del trasplante (si es posible antes de la entrada en diálisis). Después del trasplante administrar la menor inmunosupresión necesaria. d. Hepatitis crónica por VHC: Evitar el consumo de alcohol. Evitar las transfusiones de sangre en hemodiálisis. Medidas en pacientes en diálisis según las guías KDIGO [17]. Tratar con interferon y ribavirina a los pacientes VHC positivos con carga viral positiva antes del trasplante. No trasplantar riñones de donantes VHC positivos a receptores VHC negativos. Sin embargo, se pueden trasplantar a receptores VHC positivos. Realizar un seguimiento estrecho en la consulta de trasplante renal para detectar proteinuria, diabetes, neoplasias o alteraciones de la función hepática. Seguimiento de la carga viral de VCH. e. Toxicidad y enfermedad vascular inducida por azatioprina: Conocer estas complicaciones, diagnosticar con biopsia hepática y suspender la azatioprina ante un patrón colostático grave. f. Hemosiderosis: Evitar las transfusiones sanguíneas en diálisis. Imágenes Figura 1. Algoritmo de valoración pretrasplante renal en pacientes VHB positivos. (MA Gentil Govantesmodificado) Figura 2.

9 Algoritmo de valoración pretrasplante renal en pacientes VHC positivos. (Roth D y Bloom R- modificado) Referencias Bibliográficas Morales JM, Dominguez-Gil B, Andres A, Campistol JM, Castellano G, Colina F. Hepatopatía postrasplante renal en Nefrologia al día. Ed V Lorenzo, JM López Gómez, ALM de Francisco, D Hernández. Grupo editorial Nefrologia, Barcelona ion=1&idedition=13&idcapitulo=103 Pereira BJ, Milford EL, Kirkman RL, Levey AS. Transmission of hepatitis C virus by organ transplantation. N Engl J Med 1991 Aug 15; 325(7): [Pubmed] Kusne S, Schwartz M, Ho M. Herpes simplex virus hepatitis after solid organ transplant in adults. J Infect Dis 1991; 163(5): [Pubmed] Morales JM, Domínguez-Gil B, Sanz-Guajardo D, et al. The influence of hepatitis B and hepatitis C virus infection in the recipient on late renal allograft failure. Nephrol Dial Transplant 2004, 19 Suppl 3: iii72-iii76. [Pubmed] Fabrizi F, Martin P, Dixit V, et al: HbsAg seropositive status and survival after renal transplantation: meta-analysis of observational studies. Am J Transplant 2005; 5: [Pubmed] Fornairon S, Pol S, Legendre C, et al: The long-term virologic and pathologic impact of renal transplantation on chronic hepatitis B virus infection. Transplantation 1996; 62:

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