EFICACIA Y SEGURIDAD DE ADALIMUMAB EN EL TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS PSORIÁSICA IP

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1 EFICACIA Y SEGURIDAD DE ADALIMUMAB EN EL TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS PSORIÁSICA IP MARZO 2013

2 La siguiente evaluación se elaboró a solicitud de la Dirección General de la Salud, con el fin de decidir la incorporación de adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica al Formulario Terapéutico de Medicamentos (FTM). La información contenida en este documento tiene como principal objetivo apoyar la toma de decisión sobre el ingreso de estos medicamentos al FTM en el contexto del Sistema Nacional Integrado de Salud. Este informe no sustituye las decisiones clínicas consideradas en pacientes específicos, por lo que además no interviene en guías o pautas de práctica clínica. Este informe incluye la evidencia científica publicada hasta el día 08/11/2012. Fecha de publicación: Marzo Expediente de solicitud de incorporación: 2097/2012 Declaración de conflictos de interés. Los autores del informe no están vinculados con la comercialización, producción, financiamiento o utilización de las tecnologías evaluadas. Cualquier comentario sobre el presente informe envíelo a des@msp.gub.uy Autor: Nicolás González Vacarezza División Evaluación Sanitaria, Ministerio de Salud Pública. Supervisor Científico: Revisor clínico: Revisor clínico: Alicia Alemán Graciela González Miguel Martínez Asuaga División Evaluación Sanitaria, Ministerio de Salud Pública. Ex Profesora Titular de la Cátedra de Reumatología de la Facultad de Medicina de la Universidad de la República. Directora del Instituto Nacional de Reumatología de ASSE Director de la Cátedra de Dermatología Médico-Quirúrgica de la Facultad de Medicina de la Universidad de la República. Coordinación General: Ana Pérez Galán División Evaluación Sanitaria, Ministerio de Salud Pública. Edición del documento: Lucía M. Mussio División Evaluación Sanitaria Ministerio de Salud Pública. Derechos de autor. Se permite realizar copias de este documento con fines no comerciales, siempre que no sea modificado. Es posible referirse o reproducir parte de este documento siempre sea correctamente citado. Otros posibles usos del presente informe deben ser solicitados por escrito a la División Evaluación Sanitaria. Cómo citar este informe? González-Vacarezza N, Alemán A, González G, Martínez Asuaga M, Pérez Galán A. Eficacia y seguridad adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica. IP , Marzo Grupo de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (gets), División Evaluación Sanitaria, Dirección General de la Salud, Ministerio de Salud Pública, Uruguay. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 1

3 CONTENIDO CONTENIDO... 2 RESUMEN... 3 INTRODUCCIÓN... 5 OBJETIVOS... 7 METODOLOGÍA... 7 RESULTADOS CONSIDERACIONES FARMACOECONÓMICAS DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES BIBLIOGRAFÍA ANEXO Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 2

4 RESUMEN Introducción. La artritis psoriásica es una enfermedad inflamatoria crónica de filiación inmunológica, que determina una afectación significativa de calidad de vida de quien la padece, principalmente cuando la actividad es de moderada a severa. El tratamiento de la artritis psoriásica en primera línea está constituido por analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y fármacos modificadores de la enfermedad, siendo el de primera elección el metotrexato. Sin embargo, la eficacia de estos fármacos en la afectación articular es muy limitada. Actualmente se recomienda iniciar tratamiento con inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (anti-tnf), como adalimumab, etanercpet, infliximab y golimumab, cuando el paciente no responde al tratamiento de primera línea. Los anti- TNFs han mostrado una mejora respecto a la afectación a nivel de piel y articulaciones, así como también para prevenir el daño estructural, pese a lo cual a la fecha no tienen incluida esta indicación de uso en el Formulario Terapéutico de Medicamentos. Objetivos. Asesorar sobre la inclusión de adalimumab en el Formulario Terapéutico de Medicamentos, para el tratamiento de la artritis psoriásica en pacientes que no han respondido a los fármacos de primera línea. Métodos. Se realizó una revisión sistemática de ensayos clínicos controlados y aleatorizados (ECAs), ensayos clínicos controlados (ECCs) y revisiones de la Cochrane, para evaluar la eficacia y seguridad de adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica. Resultados. El tratamiento con adalimumab produce mejoras significativas respecto a los grupos control para las variables ACR20 1 (RR 2 : 3,65; IC95% [2,57 5,17]), ACR50 (RR: 10,08; IC95% [4,74 21,44]) y ACR70 (RR: 15,74; IC95% [4,44 55,79]), en las 12 semanas de tratamiento, manteniéndose estos resultados hasta la semana 24. Los pacientes tratados con adalimumab presentaron un mejora significativa para las respuestas PASI50 3 (72% vs 15% y 75% vs 12%), PASI75 (49% vs 4% y 59% vs 1%) y PASI90 (30% vs 0% y 42% vs 0%) respecto al grupo control, en las semanas 12 y 24 de tratamiento respectivamente (p<0,001). En el mismo sentido, los pacientes del grupo adalimumab presentaron una mejora en la respuesta 1 Una respuesta ACR20 requiere de una mejora en al menos 20% de las articulaciones afectadas, y además una mejora de al menos 20% en 3 de los 5 ítems siguientes: evaluación global de la actividad de la enfermedad por el paciente y el médico, evaluación global por el médico, score de dolor informado por el paciente, cuestionario de evaluación del estado de salud, y tasa de sedimentación de eritrocítica o proteína C-reactiva (13). ACR50 y ACR70 se definen en forma análoga para 50% y 70% de mejora, respectivamente. 2 RR: riesgo relativo, cuando es mayor que 1 significa que aumenta el riesgo de que ocurra el evento. IC95%: intervalo de confianza de 95%. 3 Esta escala evalúa la severidad y superficie de las lesiones, siendo PASI50 una respuesta que implica una mejora del 50%. En forma análoga se definen PAI75 y PASI90. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 3

5 PsARC 4 respecto al grupo control. En cuanto a calidad de vida, el tratamiento con adalimumab produce mejoras en el componente físico de la escala SF-36 y HAQ-DI 5 hasta la semana 24 de tratamiento. En cuanto a seguridad, no se encontraron diferencias significativas para los eventos adversos serios, discontinuación del tratamiento debido a eventos adversos, reacciones en el sitio de inyección e infecciones del tracto respiratorio superior. Por otro lado, los resultados del informe IP que evaluó adalimumab para la psoriasis en placa (aproximadamente 10-20% de éstos pacientes padecen artritis psoriásica), identificó un aumento significativo en las infecciones por cualquier causa y alteraciones hepáticas. Sin embargo, un estudio de cohortes retrospectivas que incluyó pacientes no identificó diferencias significativas en infecciones severas entre los pacientes tratados con anti-tnfs respecto a los tratados con la terapia estándar. Consideraciones Farmacoeconómicas. El costo por paciente por año de tratamiento considerando únicamente la compra del medicamento es de $U [Confidencial] (USD [Confidencial]). Discusión y conclusiones. Adalimumab mejora en forma significativa el estado de salud de los pacientes con artritis psoriásica, que no han respondido al tratamiento con FARMEs de síntesis. Esto queda evidenciado por las mejoras en variables que incluyen distintos aspectos: ACR (evaluación de articulaciones periféricas, actividad de la enfermedad y parámetros paraclínicos), PASI (evalúa repercusiones a nivel de piel), PsARC (ítems similares a ACR), SF-36 (función física y calidad de vida) y HAQ-DI (ítems similares a SF-36). Respecto a la seguridad, si bien los resultados de seguridad son limitados y a corto plazo, no parece haber consideraciones adicionales a las ya conocidas para este tipo de fármacos (anti-tnfs). Por otro lado, si bien los resultados son favorables para adalimumab debe tomarse en cuenta que en nuestro país están disponibles para la misma indicación etanercept e infliximab, los cuales no se encuentran incluidos en el FTM. Por tanto sería razonable pensar que los tres fármacos deberían ser evaluados. Sin embargo, en esta instancia se recomienda realizar una evaluación económica desde la perspectiva de nuestro Sistema Nacional Integrado de Salud, que incluya únicamente adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica, pudiéndose a futuro ampliar dicha evaluación a los restantes anti-tnfs. 4 Evalúa las articulaciones inflamadas y con dolor, actividad global de la enfermedad evaluada por el médico y evaluación global por el paciente. 5 Estas escalas evalúan la calidad de vida del paciente, considerando aspectos como su estado general, función física, entre otros. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 4

6 INTRODUCCIÓN La artritis psoriásica es una enfermedad inflamatoria crónica de filiación inmunológica, la cual presenta una afectación significativa de calidad de vida de los pacientes, principalmente cuando la actividad de la artritis es de moderada a severa (1) (2). Si bien debe considerarse que existe un subdiagnóstico importante, aproximadamente un 3% de la población de Estados Unidos padece psoriasis en placa, de los cuales un 17% presentan actividad de la enfermedad moderada a severa (3). Dentro de estos pacientes, se estima que un 6-39% manifiestan además artritis psoriásica, porcentaje que varía según la población evaluada y el método utilizado (4) (5). Específicamente, un estudio poblacional europeo informó una prevalencia de 30% de artritis psoriásica en pacientes con psoriasis en placa (6). No existen estudios epidemiológicos en población uruguaya, por lo que si consideramos una prevalencia de 3% para psoriasis en placa y que de éstos pacientes un 30% podrían además tener artritis psoriásica, la población teórica con esta patología en nuestro país sería de aproximadamente sujetos. Sin embargo, la falta de datos a nivel nacional hace que esta estimación pueda diferir significativamente de la realidad. Además, generalmente se ha informado para este tipo de patologías un subdiagnóstico importante. Las repercusiones para los pacientes con artritis psoriásica tienen un amplio espectro, tanto a nivel dérmico como musculo esquelético las cuales repercuten en las actividades diarias del individuo, su vida laboral y social, generando una calidad de vida inferior a otras enfermedades crónicas comunes (7), pudiéndose producir en algunos casos deformidades y daño en las articulaciones (8). Incluso la percepción del paciente respecto a la afectación física y mental puede ser superior respecto a enfermedades como cáncer, artritis, hipertensión, enfermedades cardíacas, diabetes y depresión (9) (10). El tratamiento de la artritis psoriásica en primera línea está constituido por analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) en la menor dosis y tiempo posible, si bien la evidencia que sustenta su eficacia es limitada. El efecto se produce en la reducción de síntomas a nivel de las articulaciones, sin efecto sobre la lesiones en la piel (11). Si bien el inicio del tratamiento con fármacos modificadores de la enfermedad (FARMEs) de síntesis no está totalmente claro, los pacientes con enfermedad activa a pesar del uso de AINEs y con mal pronóstico deberían iniciar tratamiento con éstos fármacos, siendo el metotrexato el de primera elección. Otros FARMEs de síntesis que pueden ser utilizados son sulfasalazina, leflunomida y ciclosporina A. Con un nivel de evidencia más bajo, han sido publicados resultados de eficacia en implicancias en articulaciones para las sales de oro y azatioprina. Sin embargo, es importante notar que los FARMEs parecen no ser eficaces para tratar la entesitis e implicancias axiales. Además, ningún FARME de síntesis demostró eficacia en reducir el Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 5

7 daño estructural. Adicionalmente, la terapia concomitante con inyección de glucocorticoides en enfermedad localizada puede producir mejoras. Sin embargo, si bien los corticoides sistémicos en ciertos casos pueden ser una opción terapéutica, su uso puede resultar en eventos adversos de importancia, generar una exacerbación de las manifestaciones cutáneas (11) o conducir a una psoriasis pustulosa, potencialmente mortal. Generalmente, cuando un paciente no muestra una respuesta al tratamiento con FARMEs de síntesis durante 3-6 meses o presenta intolerancia, se recomienda iniciar tratamiento con inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (anti-tnf), como adalimumab, etanercpet, infliximab o golimumab. Estos fármacos son producidos mediante biotecnología, y por distintos mecanismos de acción comparten el mismo blanco molecular. Los anti- TNF han demostrado ser eficaces respecto a la afectación a nivel de piel y articulaciones, así como también para prevenir el daño evaluado mediante radiografía. Además, han demostrado mejorar la entesitis y la afección axial. Dado que hasta el momento no se han reportado ensayos clínicos controlados que comparen eficacia de los anti-tnfs entre ellos, no es posible conocer con buen nivel de evidencia la superioridad de uno respecto a otro (11). En el Formulario Terapéutico de Medicamentos están incluidos los AINEs y FARMEs de síntesis para la artritis psoriásica, pero no los anti-tnfs. Esto deja una necesidad clínica insatisfecha, ya que no hay ningún fármaco que logre disminuir y prevenir el daño estructural, entesitis e implicancias axiales, lo cual genera una afectación significativa en el estado de salud y calidad de vida de los pacientes que padecen artritis psoriásica. Descripción de la tecnología evaluada Fármaco Adalimumab Nombre comercial Humira Forma farmacéutica Presentación Vía de administración Laboratorio Indicaciones terapéuticas Solución inyectable i) 1-2 jeringas prellenadas. ii) jeringas prellenadas en dispensador. Subcutánea ABBOTT LABORATORIES URUGUAY S.A. Tratamiento de artritis psoriásica en monoterapia o en combinación con FARMEs. Nº de registro Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 6

8 OBJETIVOS Objetivo general Asesorar sobre la inclusión de adalimumab en el Formulario Terapéutico de Medicamentos (FTM), para el tratamiento de la artritis psoriásica. Objetivo específico Evaluar la eficacia y seguridad de adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica, en pacientes que no han respondido al tratamiento con fármacos modificadores de la enfermedad de síntesis. METODOLOGÍA Estrategia Se realizó una revisión sistemática de ensayos clínicos controlados y aleatorizados (ECAs), ensayos clínicos controlados (ECCs) y revisiones de la Cochrane, para evaluar la eficacia y seguridad de adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica. En caso que fuera identificada una revisión sistemática de la Cochrane que cumpliera con los criterios de inclusión, la misma fue actualizada. El protocolo de la revisión de describe a continuación (12). Tipo de estudios ECAs y ECCs que evalúen la eficacia y seguridad de adalimumab en monoterapia o en combinación con FARME de síntesis, en comparación con placebo o FARME de síntesis. Población Pacientes con diagnóstico de artritis psoriásica sin restricción de edad ni comorbilidades, que no hayan respondido o sean intolerantes a al menos un FARME de síntesis. Intervención Adalimumab 40 mg cada dos semanas o cada semana, en monoterapia o en combinación con otros FARMEs de síntesis, sin restricciones para otros tratamientos concomitantes. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 7

9 Variables de eficacia y seguridad Eficacia. Evaluación de articulaciones periféricas, evaluación de afectación de la piel, dolor, evaluación global del paciente, función física (HAQ Disease Index, SF-36), calidad de vida (SF-36, DLQI, EQ-5D, PsAQoL, y otras clínicamente validadas), evaluación radiológica (método Sharp modificado). Seguridad. Eventos adversos totales, eventos adversos severos, abandono de tratamiento debido a eventos adversos, infecciones, infecciones serias, reacciones a la infusión. La evaluación de articulaciones periféricas será considerada en las escalas de: i) American College of Rheumatology response criteria (ACR20, ACR50 y ACR70); ii) Psoriatic Arthritis Response Criteria (PsARC), Disease Activity Score (DAS28). Una respuesta ACR20 requiere de una mejora en al menos 20% de las articulaciones afectadas, y además una mejora de al menos 20% en 3 de los 5 ítems siguientes: evaluación global de la actividad de la enfermedad por el paciente y el médico, evaluación global por el médico, score de dolor informado por el paciente, cuestionario de evaluación del estado de salud, y tasa de sedimentación de eritrocítica o proteína C-reactiva (13). ACR50 y ACR70 se definen en forma análoga para 50% y 70% de mejora, respectivamente. La PsARC score evalúa las articulaciones inflamadas y con dolor, actividad global de la enfermedad evaluada por el médico y evaluación global por el paciente (ambas en escala de 0 a 5). La respuesta es definida por una reducción mayor o igual a 30% en las articulaciones inflamadas y/o con dolor, y una reducción de un punto en la evaluación de la enfermedad por el paciente o por el médico. Una respuesta global se define como una mejora en dos de los cuatro ítems, uno de los cuales tiene que ser de articulaciones, sin empeorar en ninguno de los ítems (14). El score DAS incluye el conteo de las articulaciones inflamadas y con dolor utilizando el Ritchie Articular Index (RAI), tasa de sedimentación eritrocítica y estado de salud general (15). DAS28 es una escala DAS modificada para conteo de 28 articulaciones. Esta variable permite evaluar la actividad de la enfermedad en una escala continua, definiéndose distintos niveles de respuesta o falta de respuesta. Para las repercusiones a nivel de piel se consideró el Psoriasis Area Severity Index (PASI) (16). Esta escala evalúa la severidad y superficie de las lesiones, siendo PASI50 una respuesta que implica una mejora del 50%. En forma análoga se definen PASI75 y PASI90. Método de búsqueda Se realizó una búsqueda en PubMed con los términos adalimumab, psoriatic y arthritis, acotados a título y resumen. Los límites y los detalles de búsqueda fueron los siguientes: (("adalimumab"[supplementary Concept] OR "adalimumab"[all Fields]) AND ("arthritis, psoriatic"[mesh Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 8

10 Terms] OR ("arthritis"[all Fields] AND "psoriatic"[all Fields]) OR "psoriatic arthritis"[all Fields] OR ("psoriatic"[all Fields] AND "arthritis"[all Fields]))) AND ((adalimumab[title/abstract] AND psoriatic[title/abstract]) AND arthritis[title/abstract]) AND (Clinical Trial[ptyp] OR Randomized Controlled Trial[ptyp] OR Clinical Trial, Phase I[ptyp] OR Clinical Trial, Phase III[ptyp] OR Clinical Trial, Phase II[ptyp] OR Clinical Trial, Phase IV[ptyp] OR Controlled Clinical Trial[ptyp]). La fecha de búsqueda fue 8 de noviembre de Se realizó una búsqueda en Clinicaltrials.gov el 15 de noviembre de 2012, utilizando la herramienta advance serach e introduciendo psoriatic arthritis en condition, adalimumab en intervention y se limitó a estudios completos. Utilizando los mismos términos se realizó una búsqueda en la base de ensayos clínicos de la Cochrane, utilizando los mismos términos de búsqueda. La búsqueda de revisiones sistemáticas se realizó en The Cochrane Library accediendo por la Biblioteca Virtual en Salud ( utilizando los términos de búsqueda anteriormente definidos. Análisis y extracción de datos Cada estudio fue revisado en forma independiente por dos revisores, para determinar si cumple con los criterios de inclusión pre-establecidos. Las discordancias fueron resueltas mediante discusión entre los revisores. La extracción de los datos fue realizada por un revisor mediante la confección de un formulario el cual fue verificado por otro revisor independiente respecto a los datos originales. Las contradicciones en los datos fueron resueltas por consenso entre ambos revisores, verificando respecto a los datos originales. Los datos fueron analizados por intención de tratar. Las variables dicotómicas fueron reportadas como riesgo relativo (RR) con su respectivo intervalo de confianza de 95% (IC95%) mediante el método de Mantel-Haenszel. Se utilizó el modelo de efecto fijo para realizar el meta-análisis cuando el valor de I 2 fue 50%, y modelo de efecto variable cuando el I 2 >50%. El análisis estadístico se realizó con el software RevMan 5.1.2, utilizando los criterios especificados en el Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Versión (disponible en: Evaluación de la calidad y niveles de evidencia Para determinar el riesgo de potenciales sesgos en los ECAs se siguieron las recomendaciones de la Cochrane Collaboration Recommendations for Assessing Risk of Bias, considerando particularmente el enmascaramiento y la asignación del tratamiento (17). Para la clasificación del nivel de evidencia de Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 9

11 los estudios se utilizó la escala del Center for Evidence-Based Medicine (CEBM) de Oxford actualizado en Marzo 2011 (18). RESULTADOS Revisiones sistemáticas No fueron encontradas revisiones sistemáticas de la Cochrane que evaluaran la eficacia y seguridad de adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica. Fue encontrado un protocolo de revisión diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de los anti-tnf para el tratamiento de la artritis psoriásica (12). Ensayos clínicos incluidos La búsqueda en PubMed identificó 29 publicaciones de las cuales fueron seleccionadas siete. Las principales razones de exclusión fueron: ensayos no controlados, variables de eficacia no comprendidas en las definidas anteriormente y subanálsis de estudios que no era de interés para esta evaluación. Específicamente no se incluyó el estudio CHAMPION, dado que únicamente el 20% de los pacientes reclutados presentaban artritis psoriásica. El estudio REVEAL no fue incluido dado que reclutó un 28% de pacientes con artritis psoriásica (19). Sin embargo, un subanálisis del estudio de Menter et al (20) que contempla los resultados por comorbilidades fue incluido (21). Fueron incluidos en la revisión los estudios de Genovese et al (22) y Mease et al (23). La búsqueda en Clinicaltrials.gov identificó 16 estudios de los cuales dos cumplieron con los criterios de inclusión. El estudio NCT fue identificado como el estudio de Mease et al (23), si bien la publicación no lo informa correctamente. De igual forma el estudio de Genovese et al (22) fue identificado como NCT La búsqueda en la base de ensayos clínicos de la Cochrane no identificó nuevos ensayos. Las características y resultados de los estudios incluidos se muestran en la tabla 1 del Anexo de este documento. Si bien no está exenta de observaciones, la evaluación del riesgo de sesgo en los estudios incluidos muestra resultados aceptables, siendo la evidencia de buena calidad (Tabla 2, anexo). Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 10

12 Resultados de eficacia El tratamiento con adalimumab produce mejoras significativas respecto a los grupos control para las variables ACR20 (RR 6 : 3,65; IC95% [2,57 5,17]), ACR50 (RR: 10,08; IC95% [4,74 21,44]) y ACR70 (RR: 15,74; IC95% [4,44 55,79]), en las 12 semanas de tratamiento. Si se considera como remisión lograr una respuesta ACR70, sería necesario tratar a 6 pacientes con adalimumab para lograr una remisión adicional respecto al tratamiento control. Los resultados de eficacia anteriores se mantienen hasta la semana 24 de tratamiento (23). El estudio de Mease et al. (23) mostró que los pacientes tratados con adalimumab presentaron un mejora significativa para las respuestas PASI50 (72% vs 15% y 75% vs 12%), PASI75 (49% vs 4% y 59% vs 1%) y PASI90 (30% vs 0% y 42% vs 0%) respecto al grupo control, en las semanas 12 y 24 de tratamiento respectivamente (p<0,001). Realizando el meta-análisis considerando los resultados del estudio de Mease et al. (23) y del subanálisis de Kimball et al. (21), para la variable PASI75, los resultados son estadísticamente significativos favorables a adalimumab en las semanas 12 y (RR: 18,84; IC95% [8,29 42,82] y RR: 16,22; IC95% [7,94 33,15], respectivamente) (figuras 4 y 5, anexo). Respecto a la respuesta PsARC, los pacientes tratados con adalimumab presentaron una mayor respuesta respecto a los grupos control a las 12 semanas de tratamiento (RR: 2,33; IC95% [1,80 3,01] (figura 6, anexo). Los resultados son similares y continúan siendo significativos hasta la semana 24 (23). Calidad de vida El resultado del meta-análisis para la escala SF-36 PCS (componente físico) a las semanas de tratamiento, muestra resultados a favor de los pacientes tratados con adalimumab respecto a los grupos control, con una diferencia media respecto a los valores iniciales de 5,61 (IC95% [3,00 8,21]). Sin embargo, si bien ambos estudios tienen valores iniciales similares, las reducciones difieren y el meta-análisis resulta con una heterogeneidad significativa (I 2 = 72%) (figura 7, anexo). Estos resultados se mantienen hasta la semana 24 de tratamiento (p<0,001) (23). Para el componente mental de la escala SF-36, no se encontraron diferencias significativas (22) (23). En la escala HAQ-DI, la reducción fue significativamente mayor para los pacientes tratados con adalimumab respecto a los grupos control, con una reducción media de -0,27 (IC95% [-0,36-0,18]) (figura 8, anexo). Estos resultados se mantienen hasta la semana 24 de tratamiento (23). 6 RR: riesgo relativo, cuando es mayor que 1 significa que aumenta el riesgo de que ocurra el evento. IC95%: intervalo de confianza de 95%. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 11

13 Resultados de seguridad No se encontraron diferencias significativas para los eventos adversos serios (OR: 0,73; IC95% [0,31 1,70]), discontinuación del tratamiento debido a eventos adversos (OR: 1,05; IC95% [0,37 2,98]), reacciones en el sitio de inyección (OR: 1,53; IC95% [0,69 3,41]) e infecciones del tracto respiratorio superior (OR: 0,97; IC95% [0,55 1,72]) (figuras 9-12). Por otro lado, los resultados del informe IP que evaluó adalimumab para la psoriasis en placa (patología que frecuentemente se manifiesta asociada a la artritis psoriásica), identificó un aumento significativo en las infecciones por cualquier causa (OR: 1,30; IC95% [1,02 1,66]) y alteraciones hepáticas (OR: 3,94; IC95% [1,26 12,33]) (24). Por otro lado, un estudio de cohortes retrospectivas que incluyó pacientes con artritis reumatoidea, síndrome de intestino irritable, psoriasis, artritis psoriásica o espondilitis anquilosante, evaluó como variable principal infecciones severas en pacientes tratados con anti-tnfs o tratamiento estándar. No fueron identificadas diferencias significativas en las infecciones severas entre ambos tipos de tratamientos para ningún subgrupo de pacientes. Por otro lado, en pacientes con artritis reumatoidea el tratamiento con infliximab fue asociado a un aumento significativo de las infecciones severas respecto a etanercept (hazard ratio ajustado, 1.26 [ ]) y adalimumab (hazard ratio ajustado, 1.23 [ ]) (25). Evaluaciones de tecnologías Una informe del National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) del Reino Unido publicada en agosto del 2010, evaluó la eficacia, seguridad y costo-efectividad de adalimumab, etanercept e infliximab para el tratamiento de la artritis psoriásica (26). Esta evaluación identificó 2 ensayos controlados por cada fármaco, incluyendo para adalimumab los mismos ensayos considerados en este informe. Los resultados de eficacia y seguridad para adalimumab son prácticamente iguales a los obtenidos en este informe. Sin embargo, la evaluación del NICE realiza una comparación indirecta entre los tres anti-tnf dado que no existen ensayos que los comparen cabeza a cabeza. Los resultados de las comparaciones indirectas muestran que infliximab presenta una mayor probabilidad de lograr una respuesta PsARC, HAQ, PASI y ACR, respecto a adalimumab y etanercept. Por otro lado, etanercept resultó ser superior respecto a adalimumab para las variables PsARC y ACR. Dado que estos resultados fueron obtenidos mediantes comparaciones indirectas, el Comité del NICE concluyó en base a opiniones de expertos, que la eficacia de los tres anti-tnf en la práctica clínica es similar. Respecto a la evaluación económica de los tres medicamentos, la evaluación realizada por el grupo asesor del NICE concluye que la alternativa más costo-efectiva es etanercept con un cociente de USD 7 7 USD: dólares americanos. 1,00 = USD 1,60. QALY: año de vida ajustado por calidad, equivalente a un año de vida en perfecto estado de salud. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 12

14 28.800/QALY comparado con cuidados paliativos. Este mismo costo incremental por QALY de infliximab respecto a etanercept fue de USD Adalimumab presenta dominancia extendida respecto a etanercept y cuidados paliativos. Estos resultados fueron además publicados por Rodgers et al (27). Finalmente la evaluación del NICE termina concluyendo que dada la opinión de expertos que informa que los 3 anti-tnfs tienen similar eficacia y seguridad, debería indicarse el de menor costo de tratamiento (26). CONSIDERACIONES FARMACOECONÓMICAS Según informa el laboratorio en el expediente, el costo de la presentación de dos jeringas precargadas conteniendo 40 mg cada una es de $U [Confidencial] sin impuestos. Considerando una posología de 40 mg cada dos semanas, un paciente requiere de 26 dosis anuales, por lo que el costo del tratamiento por ese mismo periodo es de $U [Confidencial] (USD 8 [Confidencial]). DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES Adalimumab mejora en forma significativa el estado de salud de los pacientes con artritis psoriásica, que no han respondido al tratamiento con FARMEs de síntesis. Esto queda evidenciado por las mejoras en variables que incluyen distintos aspectos: ACR (evaluación de articulaciones periféricas, actividad de la enfermedad y parámetros paraclínicos), PASI (evalúa repercusiones a nivel de piel), PsARC (ítems similares a ACR), SF-36 (función física y calidad de vida) y HAQ-DI (ítems similares a SF-36). Respecto a seguridad, si bien los resultados son limitados y a corto plazo, no parece haber consideraciones adicionales a las ya conocidas para este tipo de fármacos (anti-tnfs). Considerando además, que los pacientes que no responden a la farmacoterapia con FARMEs de síntesis no cuentan con alternativas terapéuticas disponibles, el tratamiento con adalimumab puede ser un aporte terapéutico significativo en el estado de salud de esta población. Por otro lado, si bien los resultados son favorables para adalimumab, debe tomarse en cuenta que en nuestro país también se comercializan etanercept e infliximab, los cuales también tienen la indicación de uso para artritis psoriásica. Si bien estos dos últimos no se encuentran incluidos en el FTM, son alternativas terapéuticas disponibles en nuestro país y por tanto es razonable pensar que los tres fármacos deberían también ser evaluados. Esta necesidad queda fundamentada por los resultados del grupo evaluador de la Universidad de York (26) (27), el cual concluyó que existen diferencias en eficacia y costo-efectividad entre los tres anti-tnf, siendo adalimumab la menos favorable. En este 8 1 USD = $U 20. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 13

15 sentido, es necesario realizar una evaluación económica desde la perspectiva de nuestro Sistema Nacional Integrado de Salud, que incluya adalimumab, etanercept e infliximab para el tratamiento de la artritis psoriásica incluyendo los costos derivados de las diferentes vías de administración y sus posibles implicancias en la práctica clínica real, y así decidir la inclusión de nuevos fármacos haciendo el mejor uso posible de los recursos en salud. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 14

16 BIBLIOGRAFÍA 1. Krueger G, Koo J, Lebwohl M, Menter A, Stern RS, Rolstad T. The impact of psoriasis on quality of life: results of a 1998 National Psoriasis Foundation patient-membership survey. Arch Dermatol Mar;137(3): Finlay AY, Coles EC. The effect of severe psoriasis on the quality of life of 369 patients. Br J Dermatol Feb;132(2): Kurd SK, Gelfand JM. The prevalence of previously diagnosed and undiagnosed psoriasis in US adults: results from NHANES J Am Acad Dermatol Feb;60(2): Shbeeb M, Uramoto KM, Gibson LE, O'Fallon WM, Gabriel SE. The epidemiology of psoriatic arthritis in Olmsted County, Minnesota, USA, J Rheumatol May;27(5): Leonard DG, O'Duffy JD, Rogers RS. Prospective analysis of psoriatic arthritis in patients hospitalized for psoriasis. Mayo Clin Proc Aug;53(8): Dubertret L, Mrowietz U, Ranki A, van de Kerkhof PC, Chimenti S, Lotti T, et al. European patient perspectives on the impact of psoriasis: the EUROPSO patient membership survey. Br J Dermatol Oct;155(4): Taylor WJ. Impact of psoriatic arthritis on the patient: through the lens of the WHO International Classification of Functioning, Health, and Disability. Curr Rheumatol Rep Aug;14(4): Gladman DD. Early psoriatic arthritis. Rheum Dis Clin North Am May;38(2): Rapp SR, Feldman SR, Exum ML, Fleischer AB Jr, Reboussin DM. Psoriasis causes as much disability as other major medical diseases. J Am Acad Dermatol Sep;41(3 Pt 1): Stern RS, Nijsten T, Feldman SR, Margolis DJ, Rolstad T. Psoriasis is common, carries a substantial burden even when not extensive, and is associated with widespread treatment dissatisfaction. J Investig Dermatol Symp Proc Mar;9(2): Gossec L, Smolen JS, Gaujoux-Viala C, Ash Z, Marzo-Ortega H, van der Heijde D, et al. European League Against Rheumatism recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies. Ann Rheum Dis Jan;71(1): Golicki D, Macioch T, Niewada M, Jakubczyk M, et al. TNF-alpha inhibitors for psoriatic arthritis (Protocol for a C ochrane Review). The Cochrane Library, Issue 10, Felson DT, Anderson JJ, Boers M, Bombardier C, Furst D, Goldsmith C, Katz LM, Lightfoot R Jr, Paulus H, Strand V, et al. American College of Rheumatology. Preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum Jun;38(6): Clegg DO, Reda DJ, Mejias E, Cannon GW, Weisman MH, Taylor T, et al. Comparison of sulfasalazine and placebo in the treatment of psoriatic arthritis. A Department of Veterans Affairs Cooperative Study. Arthritis Rheum Dec;39(12): van Gestel AM, Prevoo ML, van 't Hof MA, van Rijswijk MH, van de Putte LB, van Riel PL. Development and validation of the European League Against Rheumatism response criteria for rheumatoid arthritis. Comparison with the preliminary American College of Rheumatology and the World Health Organization/International League Against Rheumatism. Arthritis Rheum Jan;39(1): Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 15

17 16. Langley RG, Ellis CN. Evaluating psoriasis with Psoriasis Area and Severity Index, Psoriasis Global Assessment, and Lattice System Physician's Global Assessment. J Am Acad Dermatol Oct;51(4): Higgins JPT, Green S. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. The Cochrane Collaboration s.l. : 2011, Versión (updated March 2011). Available from Phillips B, Ball C, Sackett D, Badenoch D, Straus S, Haynes B, Dawes M. Levels of evidence. Center for Evidence Based Medicine, Versión en inglés: Versión en español: Menter A, Tyring SK, Gordon K, Kimball AB, Leonardi CL, Langley RG, et al. Adalimumab therapy for moderate to severe psoriasis: A randomized, controlled phase III trial. J Am Acad Dermatol Jan;58(1): Menter A, Tyring SK, Gordon K, Kimball AB, Leonardi CL, Langley RG, et al. Adalimumab therapy for moderate to severe psoriasis: A randomized, controlled phase III trial. J Am Acad Dermatol Jan;58(1): Kimball AB, Bensimon AG, Guerin A, Yu AP, Wu EQ, Okun MM, et al. Efficacy and safety of adalimumab among patients with moderate to severe psoriasis with co-morbidities: Subanalysis of results from a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial. Am J Clin Dermatol Feb 1;12(1): Genovese MC, Mease PJ, Thomson GT, Kivitz AJ, Perdok RJ, Weinberg MA, et al. Safety and efficacy of adalimumab in treatment of patients with psoriatic arthritis who had failed disease modifying antirheumatic drug therapy. J Rheumatol May;34(5): Mease PJ, Gladman DD, Ritchlin CT, Ruderman EM, Steinfeld SD, Choy EH, et al. Adalimumab for the treatment of patients with moderately to severely active psoriatic arthritis: results of a doubleblind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum Oct;52(10): González-Vacarezza N, Alemán A, Díaz Berenguer A, Pérez Galán A. Adalimumab y Ustekinumab para el Tratamiento de la Psoriasis Crónica. Grupo de Evaluación de Tecnologías, División Evaluación Sanitaria, Ministerio de Salud Pública, Uruguay. Marzo IP Grijalva CG, Chen L, Delzell E, Baddley JW, Beukelman T, Winthrop KL, et al. Initiation of tumor necrosis factor-α antagonists and the risk of hospitalization for infection in patients with autoimmune diseases. JAMA Dec 7;306(21): National Institute of Health and Clinical Excellence (NICE). Etanercept, infliximab and adalimumab for the treatment of psoriatic arthritis. NICE technology appraisal guidance 199. August Rodgers M, Epstein D, Bojke L, Yang H, Craig D, Fonseca T, et al. Etanercept, infliximab and adalimumab for the treatment of psoriatic arthritis: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess Feb;15(10):i-xxi, Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 16

18 Eficacia y seguridad de adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica. ANEXO Principales características y resultados de los estudios incluidos. Tabla 1. Principales características y resultados de los ensayos clínicos incluidos. Otros resultados de eficacia se informan en el meta-análisis Referencia Método Pacientes Intervención Resultados ACR Genovese et al (21). Ensayo controlado, aleatorizado y doble ciego. Pacientes 18 años, con PsA moderada a severa, con respuesta inadecuada a FARMEs y sin tratamiento previo con anti-tnf. 1. ADA subcutáneo 40 mg cada 2 semanas. 2. Placebo subcutáneo cada 2 semanas. Duración de tratamiento 12 semanas. Respuesta ACR semana ACR20: 39% ADA vs 16% placebo (p = 0,012). - ACR50: 25% ADA vs 2% placebo (p = 0,001). - ACR70: 14% ADA vs 0% placebo (p = 0,013). Mease et al (22). Kimball et al (20). Ensayo controlado, aleatorizado y doble ciego. Ensayo controlado, aleatorizado y doble ciego. Pacientes 18 años, con PsA moderada a severa, con respuesta inadecuada o intolerantes a AINEs y sin tratamiento previo con anti-tnf. Pacientes 18 años, con psoriasis en placa 9 moderada a severa, con antecedentes de tratamiento con FARMEs de síntesis y biológicos. 1. ADA subcutáneo 40 mg cada 2 semanas ± MTX. 2. Placebo subcutáneo cada 2 semanas ± MTX. 1. ADA subcutáneo 80 mg en semana 0, y 40 mg cada 2 semanas. 2. Placebo subcutáneo en la misma frecuencia. Duración de tratamiento 15 semanas. Respuesta ACR semana ACR20: 58% ADA vs 14% placebo (p>0,001). - ACR50: 36% ADA vs 4% placebo (p>0,001). - ACR70: 20% ADA vs 1% placebo (p>0,001). Respuesta ACR semana ACR20: 57% ADA vs 15% placebo (p>0,001). - ACR50: 39% ADA vs 6% placebo (p>0,001). - ACR70: 23% ADA vs 1% placebo (p>0,001). No informa resultados para las variables ACR. 9 Fueron considerados únicamente los resultados del subgrupo de pacientes que presentaban artritis psoriásica. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 17

19 Eficacia y seguridad de adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica. Evaluación de la calidad de los estudios. Tabla 2. Evaluación del riesgo de potenciales sesgos en los ensayos incluidos. Referencia Kimball et al (21) Fue la secuencia de aleatorización generada adecuadamente? Fue la secuencia de aleatorización adecuadamente encubierta? Fue el conocimiento de las asignaciones adecuadamente cegado en el estudio? Fueron adecuadamente explicadas las pérdidas del seguimiento? Está el estudio libre de reporte selectivo de desenlaces? Está el estudio libre de otros sesgos? Si Si Si Si Si Si Genovese et al (22) Mease et al (23) Si Si Si Si Si No 10 No especifica No especifica Si Si Si Si Resultados de eficacia. Figura 1. Resultados para ACR20 a las 12 semanas de tratamiento. Figura 2. Resultados para ACR50 a las 12 semanas de tratamiento. 10 El estudio de Genovese et al (22) presentó una diferencia no significativa en la duración media de la psoriasis entre los pacientes asignados a las ramas de tratamiento, con una media de 13,8 años para el grupo placebo y de 18,0 años para adalimumab. Además, los pacientes de la rama placebo estaban recibiendo en mayor proporción (18,4%) corticoides orales respecto a la rama de adalimumab (7,8%). En cuanto a la actividad de la enfermedad, los pacientes de la rama adalimumab presentaron una tendencia a menor severidad considerando los ítems de evaluación de la variable ACR (excepto el número de articulaciones inflamadas), con valores medios 10% menores respecto al grupo placebo. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 18

20 Eficacia y seguridad de adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica. Figura 3. Resultados para ACR70 a las 12 semanas de tratamiento. Figura 4. Resultados para PASI75 a las 12 semanas de tratamiento. Figura 5. Resultados para PASI75 a las semanas de tratamiento. Figura 6. Resultados para PsARC a las 12 semanas de tratamiento. Figura 7. Resultados para SF-36 a las semanas de tratamiento. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 19

21 Eficacia y seguridad de adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica. Figura 8. Resultados para HAQ-DI a las 12 semanas de tratamiento. Resultados de eficacia. Figura 9. Resultados para eventos adversos serios. Figura 10. Resultados para abandono del tratamiento debido a eventos adversos. Figura 11. Resultados para reacciones en el sitio de inyección. Figura 12. Resultados para infecciones del tracto respiratorio superior. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 20