El cribado neonatal de la hiperplasia suprarrenal congénita. Aplicabilidad en Galicia

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1 colección avaliación de tecnoloxías colección avaliación de tecnoloxías colección avaliación de tecnoloxías INF2004/03 SERIE INFORMES El cribado neonatal de la hiperplasia suprarrenal congénita. Aplicabilidad en Galicia

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3 El cribado neonatal de la hiperplasia suprarrenal congénita. Aplicabilidad en Galicia INF2004/03 Santiago de Compostela, octubre de 2004 Dirección y coordinación Antonio V. Martínez Calvo Autoras Mª Teresa Rey Liste Ángela L. García Caeiro Documentación Teresa Mejuto Martí

4 Para citar este informe: Rey Liste MT; García Caeiro AL. Cribado neonatal de la hiperplasia suprarrenal congénita. Aplicabilidad en Galicia. Santiago de Compostela: Servicio Galego de Saúde, Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia, avalia-t; Serie Avaliación de Tecnoloxías. Informes; INF2004/03. Este informe ha sido sometido a un proceso de revisión externa. La Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia, agradece al Dr. José María Martinón Sánchez, del Servicio de Pediatría del Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela y Presidente de la Sociedad de Pediatría de Galicia y al Dr. Ramón Vizoso Villares, del Servicio de Programas Poboacionais de Cribado de la Dirección Xeral de Saúde Pública, su colaboración desinteresada y los comentarios aportados. El presente informe es propiedad de la Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia, quedando prohibida su reproducción, almacenamiento o transmisión, sin el permiso de esta agencia. Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia, avalia-t Subdirección Xeral de Planificación Sanitaria e Aseguramento Servicio Galego de Saúde C/ San Lázaro s/n Santiago de Compostela Teléfono: Fax: Dirección electrónica: Correo electrónico: avalia-t@sergas.es Depósito legal: C

5 Índice ÍNDICE RESUMEN 5 1. INTRODUCCIÓN La hiperplasia suprarrenal congénita HSC por déficit de 21-OH Epidemiología de la enfermedad El cribado poblacional El cribado neonatal El cribado neonatal de la HSC OBJETIVOS METODOLOGÍA Búsqueda bibliográfica Criterios de selección de los estudios Según el diseño del estudio Según la población de estudio Según la patología Según el idioma Según la medición de resultados Según el año de publicación Selección de los artículos Extracción y análisis de los datos Síntesis de los estudios Valoración de la calidad RESULTADOS Resultado de la búsqueda Revisiones sistemáticas Estudios primarios incluidos en esta revisión Estudios que aportan resultados de efectividad de programas de cribado Factores que pueden influir en la elección de los puntos de corte Puntos de corte Otros resultados de interés Costes del cribado DISCUSIÓN Sobre la metodología de esta revisión Búsqueda bibliográfica Selección, lectura crítica y valoración de los artículos Sobre el diseño de los estudios Sobre la tecnología Efectividad del cribado Prueba de cribado Puntos de corte y factores que les afectan Costes Análisis del cribado de la HSC desde los criterios de Wilson y Jungner OTROS ASPECTOS Repercusiones sobre la salud de la población Repercusiones organizativas sobre el sistema sanitario Aspectos éticos 62 1

6 avalia-t 6.4. Aspectos legales Aspectos sociales APLICABILIDAD EN GALICIA CONCLUSIONES RECOMENDACIONES BIBLIOGRAFÍA 75 GLOSARIO 81 ANEXOS Tablas de evidencia Niveles de calidad de los estudios* Fuentes documentales revisadas Estrategia de búsqueda Artículos incluidos en la revisión Legislación 113 2

7 Abreviaturas Lista de abreviaturas 3β-HSD: 3 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa. 11β-OH: 11 beta hidroxilasa. 17α-OH: 17 alfa hidroxilasa. 17-OHP: 17-hidroxiprogesterona. 21-OH: 21 hidroxilasa. ACTH: hormona adrenocorticotropa. CMBD: Conjunto Mínimo Básico de Datos. EE.UU.: Estados Unidos de América. FIA: fluoroinmunoanálisis. g: gramos. HSC: hiperplasia suprarrenal congénita. m 2 : metro cuadrado. mg: miligramos. n: tamaño muestral*. ng/ml: nanogramos por mililitro. nmol/l: nanomoles por litro. RIA: radioinmunoensayo. SEQC: Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular. STAR: steroidogenic acute regulatory protein. UE: Unión Europea. VPP: valor predictivo positivo. µg/l: microgramos por litro. *Utilizado sólo en apéndices 3

8 avalia-t Nota aclaratoria: aunque las autoras de este informe consideran que en los casos de cribados neonatales de metabolopatías congénitas el término más apropiado para la medida de la frecuencia de la enfermedad es el de prevalencia, en este documento se respeta literalmente la terminología (incidencia/prevalencia) utilizada por los distintos autores en los artículos originales. 4

9 Resumen RESUMEN 1. Introducción: el término hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) engloba a un grupo de enfermedades autosómicas recesivas, que comportan un trastorno en la esteroidogénesis suprarrenal y que son debidas a deficiencias en cualquiera de los enzimas que intervienen en el paso de colesterol a cortisol, siendo el déficit de 21-OH la forma más frecuente. El diagnóstico neonatal de la enfermedad se puede hacer por la clínica y mediante pruebas de laboratorio. La prueba de cribado neonatal de la HSC se basa en la determinación de la 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) en sangre total, en papel de filtro, generalmente a partir del tercer día de vida. 2. Objetivos: con este informe se trata de: a) aportar información sobre el estado de conocimiento actual acerca de la eficacia/efectividad del cribado neonatal de la hiperplasia suprarrenal congénita y b) analizar diversos factores que pueden determinar la puesta en marcha del cribado en la población gallega. El objetivo final es ayudar a la toma de decisiones acerca de la inclusión de la hiperplasia suprarrenal congénita dentro del Programa Galego para a Detección Precoz de Enfermidades Endocrinas e Metabólicas en Período Neonatal. 3. Métodos: se ha llevado a cabo una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos, entre las que se encuentran: Medline, Embase, HTA (Health Technology Assessment), DARE (Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness), NHS EED (Economic Evaluation Database del National Health Service), colaboración COCHRANE, NRR (National Research Register del Department of Health del Reino Unido), HSRPROJ (Health Services Research Projects in Progress de la National Library of Medicine de EE.UU.) y NTIS (National Technical Information Service del U.S. Department of Commerce). La selección de los artículos se realizó por dos revisoras de forma independiente, de acuerdo con unos criterios previamente establecidos en función de los objetivos. 4. Resultados: del resultado de la búsqueda bibliográfica se seleccionaron 17 artículos originales, dos revisiones sistemáticas y dos estudios de costes. Todos los estudios primarios seleccionados son de tipo observacional (siete con grupo control y 10 sin él). Los artículos analizados ponen de manifiesto que el programa de cribado neonatal de la HSC consigue detectar a tiempo a la mayor parte de los niños a riesgo de presentar una crisis de pérdida salina, con la consiguiente instauración de un tratamiento precoz y, en consecuencia, la prevención de la aparición de estas crisis. En los dos estudios que comparan la edad al diagnóstico en un grupo de niños cribados frente a un grupo no cribado se aprecia que el cribado permite un claro adelanto de la fecha de diagnóstico. En algunos pacientes se pueden detectar las formas clásicas de la enfermedad a través del examen clínico, pero en un 50 60% de los niños enfermos la única posibilidad de diagnóstico precoz es el programa de cribado neonatal. La sensibilidad del cribado oscila entre el 83% y el 97%, la especificidad se acerca al 100% y el valor predictivo positivo es muy variable, situándose siempre por debajo del 50%. El ajuste de los puntos de 5

10 avalia-t corte de los niveles de 17-OHP con respecto a distintos factores permitió reducir el número de falsos positivos y por tanto el índice de repetición de la prueba de cribado. 5. Discusión: la mayor parte de los artículos describen los resultados de programas de cribado puestos en marcha en diferentes países o regiones. Algunos de ellos son estudios piloto cuyo objetivo era evaluar los beneficios del cribado y aportar las bases para decidir si la HSC debe ser añadida al programa de cribado neonatal existente. Los resultados muestran que el cribado neonatal de la HSC disminuye la morbi/mortalidad infantil, por tanto es un aspecto clave disponer de los resultados de la prueba de cribado a tiempo. Si no se consigue un diagnóstico y una instauración del tratamiento antes de la aparición de una crisis de pérdida salina, el cribado no sería efectivo. No existe acuerdo sobre el punto de corte de los niveles de 17- OHP que definen un resultado de la prueba de cribado como normal/anormal. 6. Conclusiones y recomendaciones: el cribado de la HSC permite adelantar el momento del diagnóstico de la enfermedad y en consecuencia el inicio del tratamiento. Para la organización de un programa de cribado neonatal es necesaria la protocolización clara de todos y cada uno de sus componentes, persisten discrepancias acerca de cual es el protocolo más adecuado para el desarrollo del programa de cribado neonatal de la HSC. En la Comunidad Autónoma de Galicia, en el momento actual, no estaría recomendada la puesta en marcha de un programa de cribado neonatal de la HSC sin la realización previa de un estudio piloto que permitiría conocer la prevalencia de la enfermedad en nuestro medio, el ajuste de los puntos de corte para disminuir el número de resultados erróneos con sus consecuencias y el coste-efectividad de la prestación, entre otros aspectos. 6

11 Introducción 1. INTRODUCCIÓN 1.1. La hiperplasia suprarrenal congénita El término hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) engloba a un grupo de enfermedades autosómicas recesivas, que comportan un trastorno en la esteroidogénesis suprarrenal y que son debidas a deficiencias en cualquiera de los enzimas que intervienen en el paso de colesterol a cortisol (1). El déficit de cortisol consecuente incrementa la producción de hormona adrenocorticotropa (ACTH) mediante un mecanismo de retroalimentación negativa y, secundariamente, produce una hiperestimulación de la corteza adrenal, aumentando el tamaño de las glándulas suprarrenales y provocando la elevación de los esteroides previos al bloqueo enzimático (2, 3). En la siguiente figura se detallan las vías de síntesis de los glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenos, con los enzimas implicados (2). Figura 1: Esteroidogénesis suprarrenal Tomada de Labarta et al (2) (STAR: steroidogenic acute regulatory protein, 17α-OH: 17 alfa hidroxilasa, 3β-HSD: 3 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa, 21-OH: 21 hidroxilasa, 11β-OH: 11 beta hidroxilasa). 7

12 avalia-t El resultado del bloqueo enzimático es una alteración global o parcial de la síntesis de glucocorticoides, mineralocorticoides y/o andrógenos que puede manifestarse como un grupo heterogéneo de cuadros clínicos en el período neonatal, en la infancia e incluso en la adolescencia o en la edad adulta. Se han descrito 5 déficits enzimáticos implicados en el desencadenamiento de la HSC, en todos ellos la característica común es la inhibición de la síntesis de cortisol. Los enzimas que pueden verse afectados son (2): STAR (steroidogenic acute regulatory protein): proteína esencial para el transporte del colesterol al interior de la mitocondria y su posterior transformación en pregnenolona. 17 alfa hidroxilasa (17α-OH). 3 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-HSD). 21 hidroxilasa (21-OH). 11 beta hidroxilasa (11β-OH). En la siguiente tabla se resumen las variantes fundamentales de HSC según el déficit enzimático: Tabla 1: Variantes de HSC 21-OH Déficit Cortisol Aldosterona Grado de virilización de la mujer Ausencia de virilización en el varón Principal esteroide secretado Parcial Normal hidroxiprogesterona Grave hidroxiprogesterona 11β-OH desoxicortisol y 11- desoxicorticosterona 3β-HSD Dehidroepiandrosterona 17α-OH Corticosterona y 11- desoxicorticosterona Enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol Colesterol (?) Modificada de Wilson y Griffin (4). El déficit de 21-OH es la forma más frecuente, representando entre el 90 y el 95% de los casos de HSC (1-2, 5-8), debido a ello y salvo aquellos casos en los que se especifiquen otros tipos de deficiencia, en este informe nos estaremos refiriendo al déficit de 21-OH cuando hablemos únicamente de HSC. 8

13 Introducción HSC por déficit de 21-OH La síntesis del enzima deficitario (21-OH) está codificada por el gen CYP21 localizado en el brazo corto del cromosoma 6, dentro del locus de los antígenos del sistema HLA (9). El déficit de este enzima causa un bloqueo en la producción de cortisol y aldosterona, aumentando por tanto los niveles de 17- hidroxiprogesterona (17-OHP), que se moviliza hacia la vía que conduce a la formación de andrógenos (10). a) Clínicamente la HSC por déficit de 21-OH se manifiesta de tres formas distintas, en relación con el grado de insuficiencia enzimático: Clásica con pérdida salina Representa la forma más severa de presentación y la más frecuente de entre las formas clásicas (75% de los afectados). Se manifiesta en el período neonatal en forma de pérdida salina secundaria a un hipoaldosteronismo y se acompaña de pseudohermafroditismo femenino en la niña (5). Las formas leves no presentan hiponatremia, los niveles de renina están aumentados y la aldosterona está normal o elevada (5). Por el contrario, las formas graves suelen debutar en las primeras semanas de vida con anorexia, vómitos, pérdida de peso y síntomas y signos de deshidratación. En la analítica se aprecia una hiponatremia con cifras elevadas de potasio y de nitrógeno no proteico. La ausencia de tratamiento puede producir el fallecimiento del recién nacido (5). Clásica virilizante simple Es la forma moderada-severa de la enfermedad. Se manifiesta en el período neonatal en forma de pseudohermafroditismo femenino sin pérdida salina en la niña. Constituye la causa más frecuente de genitales externos ambiguos en la mujer, los genitales internos son normales. En cuanto al lactante varón, el aspecto suele ser normal en el momento del nacimiento, pero en los primeros meses o años de vida es frecuente que aparezcan signos de precocidad sexual (5). En ambos sexos, la rápida maduración somática conlleva la fusión epifisaria precoz y por tanto una talla baja en los adultos (4). El defecto enzimático suele ser parcial y la secreción de cortisol es normal en la mitad de los afectados (4). 9

14 avalia-t Forma no clásica o de aparición tardía Es la forma más leve de la enfermedad. Existen pacientes completamente asintomáticos. Las niñas afectadas presentan genitales normales al nacer y en ambos sexos se produce un desarrollo precoz del vello pubiano y axilar (5). El diagnóstico suele ser tardío y se basa en la aparición de signos clínicos de hiperandrogenismo suprarrenal: pubarquia precoz, oligomenorrea, hirsutismo en la adolescencia, etc. Se puede hablar también de una forma críptica que sería aquella que no da ninguna sintomatología clínica y se diagnostica al estudiar algún familiar afectado. b) El diagnóstico neonatal de la HSC por déficit de 21-OH se basa fundamentalmente en la sintomatología clínica y en las pruebas de laboratorio. Diagnóstico clínico Se realiza principalmente por la aparición de los síntomas y signos clínicos anteriormente mencionados. Teniendo en cuenta que una de las formas más frecuentes de presentación de la HSC por déficit de 21-OH es el pseudohermafroditismo femenino y que el grado de virilización de los genitales externos es variable (va desde una discreta hipertrofia de clítoris hasta unos genitales externos completamente masculinos), es importante clasificar este grado de masculinización de cara al tratamiento. La clasificación de Prader (figura 2, página siguiente) establece cinco grados de virilización. 10

15 Introducción Figura 2: Tipos de virilización (Clasificación de Prader) Tomada de: Gracia Bouthelier R (11). 11

16 avalia-t Diagnóstico de laboratorio Además de por la clínica, el diagnóstico neonatal del déficit de 21-OH se realiza midiendo principalmente los niveles sanguíneos de 17-OHP, que suelen estar elevados en la mayor parte de los afectados (12). Es necesario tener en cuenta que durante los dos o tres primeros días de vida las cifras de este metabolito están elevadas también en los recién nacidos sanos de forma similar a los afectados por la enfermedad. Al tercer día, sin embargo, los niveles disminuyen en los niños sanos pero no en los enfermos. Los niños prematuros sanos suelen tener niveles altos de 17-OHP incluso después del tercer día de vida. c) El tratamiento postnatal de la HSC se sustenta en los siguientes pilares: Frenar la hipersecreción de ACTH y el hiperandrogenismo concomitante: el tratamiento a partir del nacimiento, se realiza con hidrocortisona (10-20 mg/m 2 /día repartidos en dos o tres dosis) de forma continuada y durante toda la vida del paciente (5, 8), esto corrige la fisiopatología subyacente del trastorno, el déficit de cortisol (2). Se recomienda aumentar la dosis en los períodos de estrés o cuando disminuya la ingesta de sal (5). La monitorización de los niveles de 17-OHP y de androstenodiona constituyen los mejores parámetros para controlar la eficacia de este tratamiento (6, 8). Evitar la pérdida salina: en los casos de déficit grave de 21-OH asociado con pérdidas salinas o elevación de la actividad plasmática de la renina, está indicado el tratamiento con mineralocorticoides (4, 7, 10). En estos pacientes es útil la vigilancia de la renina plasmática para controlar el tratamiento sustitutivo. Corrección quirúrgica: la corrección quirúrgica de los genitales externos debe efectuarse lo antes posible, ya que los enfermos correctamente tratados, son fértiles. Debe tenerse en cuenta que si el diagnóstico se realiza después de los tres años de edad, la asignación de sexo sólo se debe modificar después de valorar cuidadosamente las características psicosexuales del paciente (4). Apoyo psicológico para los pacientes afectados y sus familias. El pronóstico de la enfermedad siempre que no se suspenda la medicación y se efectúen controles periódicos para el seguimiento clínico y el ajuste de dosis es muy favorable, pudiendo llevar una vida normal (5). 12

17 Introducción 1.2. Epidemiología de la enfermedad Las cifras publicadas de prevalencia del déficit clásico de 21-OH varían de forma importante en función de si el diagnóstico se hizo por sospecha clínica o si fue por cribado neonatal (2). Labarta et al (2) ofrecen cifras de la frecuencia del déficit clásico, obtenidas a partir de algunos trabajos realizados retrospectivamente en diferentes países y que incluían pacientes diagnosticados por la clínica. La frecuencia de la enfermedad determinada de esta manera osciló entre 1/ y 1/ nacimientos. Estos autores señalan que la incidencia mundial de la HSC por déficit de 21-OH determinada por los programas de cribado es del orden de 1/ nacidos vivos, de los que aproximadamente el 75% pertenecían al fenotipo con pérdida salina. La American Academy of Pediatrics estima que la prevalencia de las formas clásicas de HSC por déficit de 21-OH se encuentra aproximadamente entre 1/ y 1/ nacimientos (13). La frecuencia exacta de la forma no clásica de la enfermedad es desconocida, en algunas poblaciones como los judíos Ashkenazi puede ocurrir en más del 3% de los individuos (9, 13). Para Labarta et al (2) la frecuencia de la forma no clásica en la población general sería aproximadamente de 0,1%. La frecuencia de portadores o heterocigotos simples depende de las zonas geográficas y oscila entre el 1 y el 2% de la población general (2). En Europa, la incidencia de la enfermedad detectada mediante el cribado neonatal varía según los distintos países conforme se refleja en la siguiente tabla: País Tabla 2: Incidencia de HSC en algunos países europeos detectada mediante cribado neonatal durante el año 2000 Recién nacidos cribados para HSC Casos HSC Incidencia Bélgica /9.725 Francia / Alemania / España / Italia / Suecia / Suiza /9.981 Modificada de Zabransky (14). 13

18 avalia-t En España existen algunos centros que incluyen la detección de la HSC: Badajoz, Madrid, Talavera de la Reina y Zaragoza, lo que representa una cobertura del 23,8% de los recién nacidos españoles. En Murcia se ofertó hasta el año 1997 (15). En el País Vasco dejó de realizarse en abril de 1995 a. En el período se analizaron en España recién nacidos para la detección de la HSC, encontrándose 22 casos de enfermedad, por lo que la incidencia fue de 1/ (15). En la tabla 3 se presenta el número de recién nacidos analizados para la HSC por déficit de 21-OH y los casos de la enfermedad detectados en España durante los años Año Tabla 3: Número de recién nacidos analizados y casos detectados de HSC en España, en el período Número de recién nacidos analizados para HSC Nº de casos de HSC detectados Total Tomada de Dulín et al (15). Los datos de la tabla anterior se traducen en una prevalencia en el periodo citado de 6,2 niños enfermos por cada niños cribados (1 niño detectado por cada niños cribados). En Galicia, según la información contenida en el CMBD b (Conjunto Mínimo Básico de Datos), en los últimos cinco años ( ) se han producido 18 episodios de hospitalización (en 15 pacientes) cuyo diagnóstico principal fue el de trastornos adrenogenitales c (código de la CIE-9-MC). De esos 15 a Esta interrupción se llevó a cabo tras la realización de evaluaciones coste/beneficio, según consta en el documento publicado en el año 2002 por el Servicio Central de Publicaciones del Gobierno Vasco con motivo del vigésimo aniversario del Programa de Cribado Neonatal de la Comunidad Autónoma de País Vasco. b Información aportada por el Servicio de Análise de Sistemas de Información. Subdirección Xeral de Información Sanitaria. Secretaría Xeral del Servicio Galego de Saúde (Sergas). Recogemos la información procedente de los hospitales del Sergas y Policlínica Vigo S.A. (Povisa). c El dígito incluye: hiperplasia suprarrenal congénita (clásica), hiperplasia suprarrenal parcial (no clásica), macrogenitosomía precoz masculina, precocidad sexual masculina con hiperplasia suprarrenal, pseudohermafroditismo suprarrenal femenino, síndromes adrenogenitales, sean virilizantes o feminizantes, sean adquiridos o asociados con hiperplasia suprarrenal congénita como consecuencia de deficiencias enzimáticas congénitas en la síntesis de hormonas, síndrome de Achard Thiers y virilización (femenina) (suprarrenal). 14

19 Introducción pacientes seis son niños que ingresaron en el primer año de vida (tres varones y tres mujeres). La tabla 4 muestra la mortalidad por trastornos adrenogenitales en Galicia, en el periodo , según sexo y edad. Tabla 4: Mortalidad en Galicia por trastornos adrenogenitales según sexo y edad Año Causa* Sexo Total < > Hombres (CIE-9) Mujeres Hombres (CIE-9) Mujeres Hombres (CIE-9) Mujeres Hombres (CIE-9) Mujeres Hombres E-25 (CIE-10) Mujeres Hombres E-27 (CIE-10) Mujeres *CIE-9: 255: trastornos de las glándulas suprarrenales. Incluye trastornos adrenogenitales (255.2). CIE-10: E-25: trastornos adrenogenitales. E-27: otros trastornos de la glándula suprarrenal. Fuente: Sistema de Información sobre Mortalidade. Dirección Xeral de Saúde Pública (16). El estudio de cohortes realizado en el Reino Unido por Swerlow et al (17) cuyo objetivo era comparar la mortalidad (entre 1964 y 1996) en un grupo de enfermos con hiperplasia suprarrenal congénita con la de la población general, muestra que la mortalidad en la cohorte de enfermos es tres veces superior a la de la población general. La mayor parte de estas muertes ocurrieron en niños entre uno y cuatro años de edad y fundamentalmente en mujeres. Haciendo un análisis por grupos étnicos se observó una alta proporción de muertes en población del subcontinente indio. Sin embargo, los autores consideran que la mortalidad en la población enferma no india no es superior a la de la población general El cribado poblacional Se suele definir el cribado como la aplicación de procedimientos de selección (cuestionario, examen físico, tests) a poblaciones de individuos aparentemente sanos con el fin de identificar, en la fase de latencia, a los que pueden estar enfermos o que presentan un riesgo incrementado de padecer una enfermedad porque presentan un determinado factor de riesgo (18). Es importante tener en cuenta que el cribado no es una prueba diagnóstica definitiva y que los individuos que han dado positivo deben someterse a pruebas 15

20 avalia-t de diagnóstico para confirmar la enfermedad y, en su caso, ser sometidos a tratamiento. Cuando la prueba de cribado se aplica a grandes poblaciones no seleccionadas, el proceso se conoce como cribado masivo o poblacional (mass screening) y en este caso se aplica a poblaciones, con restricciones geográficas, por grupo de edad y sexo, para determinar si tienen una alta o baja probabilidad de padecer una enfermedad. En los casos que la prueba de cribado se aplica a los pacientes que consultan por otros motivos no relacionados con la enfermedad a estudio, se habla de cribado oportunista (case finding). En 1968 Wilson y Jungner (19) establecieron una serie de principios, que es preciso tener en cuenta ante la disyuntiva de la puesta en marcha de un programa o intervención de cribado. Engloban las características que debe reunir la enfermedad, la prueba de cribado y el programa. A pesar de que han pasado más de 30 años, siguen siendo aceptados en la actualidad. Estos principios son: 1. La enfermedad que se trata de detectar debe ser un problema importante de salud pública, y así debe percibirlo la población que va a ser objeto de cribado. Como norma general, salvo excepciones, la enfermedad debe tener consecuencias graves tanto para el individuo como para la comunidad. Ciertas afecciones con una repercusión moderada sobre el individuo, pero con importantes consecuencias para la colectividad debido a su elevada prevalencia, también tienen completamente justificada su inclusión en un programa de cribado. 2. Debe existir un tratamiento aceptado para los pacientes en los que se identifica la enfermedad. La capacidad para tratar debidamente una enfermedad en cuanto se localice, es quizá uno de los criterios principales a los que debe ajustarse una prueba de examen colectivo. 3. Es preciso disponer de servicios de diagnóstico y tratamiento. Debe existir la posibilidad de administrar el tratamiento a todas las personas que lo requieran. Generalmente cuanto más amplio es el programa, más importancia adquiere este requisito. 4. La enfermedad debe tener una fase de latencia identificable o de síntomas incipientes. Para localizar y tratar eficazmente las enfermedades en una fase temprana, ha de existir, evidentemente, un periodo razonable en la evolución natural de la enfermedad durante el cual no están presentes los síntomas. 5. Debe disponerse de una prueba o examen apropiado. Por norma general una prueba de examen colectivo, debe de efectuarse con facilidad y rapidez, aunque tenga un mayor margen de error y no sea tan exacta como la prueba diagnóstica de referencia. 16

21 Introducción 6. La prueba debe ser aceptable para la población. La aceptabilidad está relacionada con la seguridad de la misma y con la eficacia con la que se trasmita la información a la población con respecto al programa de cribado. 7. Es necesario conocer debidamente el ciclo natural de la enfermedad, inclusive la evolución desde la fase de latencia o de síntomas incipientes. 8. Se debe de establecer una norma sobre las personas que deben tratarse como enfermos. Debe seguirse una política claramente definida respecto a los sujetos dudosos. 9. El coste del programa de localización de casos (incluido el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes diagnosticados), debe estar económicamente equilibrado en relación con los posibles gastos totales del sistema sanitario. 10. La localización de casos debe constituir un proceso continuo y no un proyecto de una sola vez. Además de los principios anteriormente citados, es necesario tener en cuenta los siguientes aspectos relacionados con la prueba de cribado (18,20): Validez: es equivalente al grado o la frecuencia con que los resultados de la prueba son confirmados por los exámenes diagnósticos posteriores. Es decir, el grado de concordancia entre los resultados del examen de cribado y los del diagnóstico clínico que da el resultado definitivo. Es preciso considerar la sensibilidad y especificidad de la prueba, ya que debe escogerse una prueba muy sensible cuando existe un grave perjuicio para el sujeto si no se detecta la enfermedad, y una muy específica cuando los resultados falsos positivos puedan causar un daño físico, emocional o financiero al paciente sometido a cribado. Fiabilidad (reproducibilidad): el resultado de una prueba de cribado es fiable cuando es estable, es decir, cuando su repetición bajo las mismas condiciones ofrece los mismos resultados. Existen cuatro fuentes de variabilidad que pueden afectar a la fiabilidad de los resultados de una prueba de cribado: variabilidad biológica (inherente a la condición que se mide), fiabilidad del instrumento de medida, variabilidad interobservador y variabilidad intraobservador. Con respecto al programa de cribado, además de los aspectos incluidos en los principios de Wilson y Jungner, se deben considerar los siguientes: Eficacia: es el beneficio de salud en los individuos realmente alcanzados por el programa. Efectividad: beneficios de salud en la población objeto del programa. 17

22 avalia-t Factibilidad: para que la aplicación del programa sea factible, debe ser aceptado por la población y por el personal sanitario, los costes han de ser equilibrados con relación a otros gastos del sistema de salud y deberá disponerse de los servicios suficientes y de calidad para realizar el diagnóstico definitivo de los sujetos que han dado positivo en el test y el tratamiento de los enfermos detectados mediante el cribado. Es importante determinar también el rendimiento de los casos detectados mediante el programa de cribado, constituyendo los indicadores más utilizados para ello la prevalencia detectada de la enfermedad preclínica y los valores predictivos de la prueba, especialmente el valor predictivo positivo (18,20). Así mismo, cabe señalar que la introducción de un programa de cribado requiere el compromiso de controlar la calidad del mismo y proceder a su evaluación sistemática El cribado neonatal Los programas de cribado neonatal se consideran como una actividad esencial en el contexto de la medicina preventiva, siendo su principal objetivo la identificación precoz y el tratamiento de los individuos afectados de alguna enfermedad metabólica congénita (21). El origen de los programas de cribado neonatal se sitúa en los años sesenta, cuando Guthrie descubre que la fenilcetonuria puede detectarse precozmente, midiendo los valores de fenilalanina en sangre del recién nacido, utilizando como muestra sangre impregnada en papel. La contribución fundamental de Guthrie al desarrollo e implantación de los programas de cribado neonatal fue la idea de recoger la sangre en papel de filtro, ya que su sencillez, la facilidad de su transporte y manejo en el laboratorio, hizo posible su potencial aplicación a un gran número de metabolopatías. Sin embargo, es importante tener presente que el papel de filtro tiene serios inconvenientes, porque puede proporcionar muestras heterogéneas que son problemáticas a la hora de cuantificar algunos componentes sanguíneos (21). En España el primer programa de detección precoz de metabolopatías congénitas se puso en marcha en la Universidad de Granada, en el año Con el tiempo se fueron creando nuevos centros de detección en las diferentes comunidades autónomas, hasta llegar a los 20 existentes hoy en día. Aunque los programas y estrategias difieren entre las diferentes comunidades, el objetivo común de todos ellos es la identificación lo antes posible de la alteración que da lugar a los problemas de salud. Desde el año 1987, la Comisión de Errores Metabólicos de la Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular (SEQC) coordina los 20 centros nacionales y se ocupa de aportar criterios de actuación, de realizar guías que 18

23 Introducción aseguren la garantía de calidad necesaria en los programas de cribado neonatal y de recoger los resultados anuales en materia de detección precoz neonatal (21). El informe anual elaborado por la SEQC en el año 2002 (22) sintetiza, entre otras cosas, la actividad desarrollada en España por los centros nacionales de detección precoz de metabolopatías, que a grandes rasgos se puede resumir como sigue: Todos los centros llevaban a cabo la detección precoz de hipotiroidismo congénito e hiperfenilalaninemias, con una cobertura nacional del 99,9% de los recién nacidos. Cuatro centros realizaban el cribado neonatal de la HSC, cubriendo aproximadamente el 23% de los recién nacidos. Un centro realizaba la detección precoz del déficit de biotinidasa con una cobertura del 4,5% de los recién nacidos. Dos centros incorporaron, en el transcurso del año 1999, la detección de fibrosis quística. En el año 2002, la cobertura fue del 23,1%. La calidad de los programas de cribado neonatal depende, en términos generales, de la cobertura alcanzada, de la calidad de la muestra, de la edad en el momento de la detección e inicio del tratamiento y del seguimiento de todos los casos detectados (21). Debido a la importancia de la calidad de la obtención de la muestra, los requisitos mínimos que debe cumplir para ser válida para su análisis son (21): La sangre, por capilaridad, debe impregnar de forma uniforme y completa el papel de filtro. No se deben utilizar antisépticos yodados en el tratamiento de la madre durante el parto, en la esterilización del talón del niño previo a la extracción ni en el cuidado del muñón del cordón. Es preciso secar el talón antes de pinchar, para no diluir la sangre. Tras la recogida de la muestra de sangre, se debe dejar secar el papel sobre una superficie horizontal y limpia, así como evitar su exposición al calor. El envío de la muestra al laboratorio de referencia debe ser lo más rápido posible. 19

24 avalia-t En España la estrategia de obtención de la muestra de los distintos programas de cribado neonatal varía en los 20 centros existentes, en función de la infraestructura, del entorno geográfico y de la organización de los mismos (21). El 65% de los centros realiza una sola extracción de sangre a partir del 3º día de vida del recién nacido. Esta muestra es válida para la detección precoz de hipotiroidismo congénito, fenilcetonuria y todas aquellas otras actividades que realice el centro en cuestión. El 35% restante realizan una doble extracción: la primera de sangre de cordón o capilar a partir de las 48 horas de vida del recién nacido para la detección precoz del hipotiroidismo congénito y en los casos que corresponda de la HSC; la segunda se efectúa a partir del quinto día de vida para la detección precoz de las hiperfenilalaninemias (22). Para el grupo de trabajo de la Asociación Española de Pediatría de atención primaria y del PAPPS d de la Sociedad Española de Medicina Familiar y Comunitaria (Previnfad) (10) los criterios que deben cumplirse para incluir el cribado de errores innatos del metabolismo son los siguientes: Debe tratarse de una anomalía relativamente frecuente, al menos 1: recién nacidos. Debe producir una grave anomalía metabólica. Debe ser difícil de diagnosticar clínicamente en periodo neonatal. El diagnostico clínico debe producirse tras una fase preclínica asintomática, cuando el pronóstico es malo. Debe existir un marcador bioquímico con una buena sensibilidad y especificidad, que permita discriminar los recién nacidos sanos de los enfermos durante la fase preclínica. Debe ser posible realizar un tratamiento de la enfermedad de forma precoz, que mejore sensiblemente el pronóstico de la misma. El coste del programa de prevención debe ajustarse a los criterios de evaluación económica como todo programa de salud pública El cribado neonatal de la HSC Como ya se ha dicho anteriormente, el programa de cribado neonatal de la HSC se basa en la determinación de la 17-OHP en sangre total, en papel de filtro, d Programa de Actividades Preventivas y de Promoción de la Salud. 20

25 Introducción generalmente a partir del tercer día de vida. Este método permite utilizar la misma infraestructura que el cribado del hipotiroidismo y la fenilcetonuria. Figura 2: Cronograma de la recogida de la muestra Días de vida Primero Segundo Tercero Cuarto Quinto Horas Calidad de la muestra Fuente: (23). Reducida Satisfactoria Óptima La técnica de análisis de la 17-OHP en muestras de sangre en papel de filtro fue desarrollada por Pang et al en 1977 (24). En los casos positivos se debe medir a posteriori la 17-OHP en suero para confirmar el diagnóstico (2). Los objetivos principales (2, 12) que persigue un programa de cribado neonatal del déficit de 21-OH son: a) Anticiparse a la aparición de una posible crisis de pérdida salina grave y potencialmente letal, así como prevenir la morbimortalidad derivada de la misma. b) Evitar una incorrecta asignación de sexo. c) Diagnosticar precozmente las formas virilizantes simples para evitar la hiperandrogenización durante la infancia. d) Aunque la detección de las formas no clásicas no es uno de los objetivos de este programa, en ocasiones se pueden detectar con el mismo. Para el cribado neonatal de la HSC existen fundamentalmente tres técnicas de análisis (13, 25): a) Radioinmunoensayo. b) Análisis enzimático de inmunoabsorción. c) Técnicas de inmunofluorescencia a tiempo retardado. 21

26 avalia-t En los últimos años se están desarrollando nuevas técnicas de análisis de la muestra, entre las que destacan las de biología molecular y la espectrometría de masas en tándem, que permite la detección de numerosos metabolitos en una única muestra de sangre, incrementando las posibilidades diagnósticas de algunas enfermedades como las aminoacidopatías, las acidurias orgánicas y los defectos de la betaoxidación (21). En España, los centros que realizan el despistaje de la HSC, usan las técnicas de inmunofluorescencia a tiempo retardado (DELFIA ); el punto de corte por encima del cual el resultado nos haría sospechar el padecimiento de la enfermedad, está establecido en niveles de 17-OHP en sangre iguales o superiores a 30 nmol/l, considerando patológicos los valores superiores a 60 nmol/l (2). 22

27 Objetivos 2. OBJETIVOS Aportar información sobre el estado de conocimiento actual acerca de la eficacia/efectividad del cribado neonatal de la hiperplasia suprarrenal congénita. Analizar diversos factores que pueden determinar la puesta en marcha del cribado en la población gallega. El objetivo final es ayudar a la toma de decisiones acerca de la inclusión de la hiperplasia suprarrenal congénita dentro del Programa Galego para a Detección Precoz de Enfermidades Endocrinas e Metabólicas en Período Neonatal. 23

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29 Métodos 3. METODOLOGÍA 3.1. Búsqueda bibliográfica Para intentar dar una respuesta a los objetivos de este informe, se ha llevado a cabo una búsqueda bibliográfica, en diciembre de 2003, en las principales bases de datos de literatura biomédica, entre las que se encuentran: Premedline y Medline, Embase, Lilacs (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud), IME (Índice Médico Español) y Biomed Central y las bases de datos de resúmenes de revisiones sobre efectividad de DARE (Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness) y NHS EED (NHS Economic Evaluation Database). Se consultó asimismo la base de datos de revisiones sistemáticas de la colaboración COCHRANE. Con la finalidad de identificar los proyectos de investigación en curso se revisaron las bases de datos del NRR (National Research Register del Department of Health del Reino Unido), HSRPROJ (Health Services Research Projects in Progress de la National Library of Medicine de EE.UU.) y NTIS (National Technical Information Service del U.S. Department of Commerce). Se intentó localizar también información procedente de tesis doctorales españolas en la base de datos TESEO. Todo este proceso se completó con una búsqueda general en internet (utilizando el motor de búsqueda Google e ) y con la revisión de las páginas de diferentes organizaciones, sociedades científicas etc. con el fin de localizar otra información que pudiera ser de interés. En el anexo 3 se citan todos los recursos bibliográficos consultados así como sus correspondientes direcciones electrónicas. Las estrategias de búsqueda incluyen, entre otros, los términos congenital adrenal hyperplasia y newborn screening o neonatal screening (en el anexo 4 se especifican las estrategias de búsqueda utilizadas en las principales bases de datos) Criterios de selección de los estudios La selección de los artículos se realizó de acuerdo con unos criterios previamente establecidos en función de los objetivos de esta revisión. Dichos criterios son: e 25

30 avalia-t Según el diseño del estudio Criterios de inclusión: revisiones sistemáticas, metaanálisis, ensayos clínicos, estudios de cohortes, estudios de casos y controles, estudios descriptivos. Criterios de exclusión: revisiones narrativas, cartas al director, editoriales, comentarios, estudios de un solo caso y comunicaciones a congresos Según la población de estudio Criterios de inclusión: cribado neonatal. Criterios de exclusión: cribado prenatal, cribado en adultos Según la patología Criterios de inclusión: HSC por déficit de 21-OH. Criterios de exclusión: artículos que analizan exclusivamente HSC debida a otros déficits enzimáticos Según el idioma Criterios de inclusión: estudios en castellano, inglés, francés, portugués e italiano Según la medición de resultados Criterios de inclusión: disminución de la morbilidad/mortalidad, exactitud diagnóstica del cribado (sensibilidad, especificidad y valores predictivos), índice de detección de los programas de cribado. Estudios que analizan los factores que influyen en los resultados analíticos de la prueba de cribado. Estudios de costes. Criterios de exclusión: estudios que únicamente midan la incidencia/prevalencia de la enfermedad Según el año de publicación Criterios de inclusión: artículos publicados desde enero de 1996 hasta diciembre de Selección de los artículos La selección de los artículos relevantes se hizo por dos revisoras de forma independiente mediante la lectura de los resúmenes de los artículos resultantes de la búsqueda y conforme a los criterios señalados en el apartado anterior. En los estudios en los que existía desacuerdo se procedió a una revisión conjunta de los mismos por parte de ambas revisoras. Una vez seleccionados los artículos incluidos se procedió a la revisión manual de la bibliografía citada en los mismos. 26

31 Métodos 3.4. Extracción y análisis de los datos Dos revisoras de forma independiente procedieron a la lectura crítica de los artículos y análisis y extracción de los datos. Para ello se elaboró un formulario específico Síntesis de los estudios En el anexo 1 figuran las tablas-resumen con la principal información de cada uno de los artículos primarios considerados. Los resultados fundamentales a tener en cuenta en la evaluación de un programa de cribado neonatal de la HSC se presentan en el apartado 4 (resultados) Valoración de la calidad La calidad de los estudios se ha valorado según la clasificación de la National Health and Medical Research Council (NHMRC) de Canberra (Australia) (Anexo 2). 27

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33 Resultados 4. RESULTADOS 4.1. Resultado de la búsqueda La aplicación de los criterios de inclusión/exclusión de artículos establecidos para esta revisión sistemática al resultado de las búsquedas bibliográficas, llevó a la selección de 17 artículos originales, dos revisiones sistemáticas y dos estudios de costes. En el anexo 5 figuran las referencias de todos ellos Revisiones sistemáticas En el año 1996 Seymour et al (26) publican, dentro del programa NHS R&D HTA (Health Technology Assessment), un informe cuya finalidad fue evaluar los programas de cribado neonatal de 13 enfermedades metabólicas congénitas entre ellas estaba la hiperplasia suprarrenal congénita f. Los objetivos de este estudio eran: Recopilar el conocimiento científico disponible sobre la adecuación y necesidad de varios programas de cribado neonatal existentes o posiblemente incorporables, en relación con la historia natural de esas enfermedades. Realizar una revisión sistemática con la finalidad de evaluar el cribado neonatal de ciertos errores metabólicos congénitos. Emitir recomendaciones en cuanto al desarrollo futuro y organización del cribado neonatal de determinadas metabolopatías congénitas en el Reino Unido. Para alcanzar estos objetivos emplearon la siguiente metodología: Revisión sistemática de la literatura científica, hasta junio de 1996, sobre la evaluación de los programas de cribado neonatal, estudio de las técnicas de cribado emergentes y análisis económico en relación a ciertas metabolopatías congénitas. f En el año 1998 publicaron los aspectos más importantes de esta revisión sistemática en un artículo en una revista biomédica (27). 29

34 avalia-t Envío de cuestionarios a todos los laboratorios de cribado neonatal de metabolopatías congénitas del Reino Unido, con la finalidad de obtener información sobre la situación en ese momento y acceder a fuentes de literatura gris. Visitas a algunos laboratorios del Reino Unido y Estados Unidos para evaluar las nuevas tecnologías para el cribado neonatal. Para cada una de las 13 enfermedades metabólicas se extrajeron los resultados de los artículos seleccionados y se postularon las conclusiones de acuerdo con siete de los criterios de cribado de Wilson y Jungner: 1. La enfermedad debe estar clínica y bioquímicamente bien definida. 2. Su incidencia debe ser conocida en la población del Reino Unido. 3. El trastorno se asocia con una morbilidad y/o mortalidad importantes. 4. Es preciso que esté disponible un tratamiento efectivo en cada caso. 5. Debe existir un período libre de enfermedad durante el que la intervención mejore los resultados. 6. Es necesario disponer de una prueba de cribado ética, segura, simple y robusta para cada una de estas metabolopatías. 7. El cribado debe ser coste-efectivo. Seymour et al consideran que lo ideal para que una enfermedad sea adecuada para incluir en un programa de cribado, es que cumpla todos los criterios anteriormente mencionados pero, en su opinión, de los trastornos seleccionados sólo la fenilcetonuria los cumplía, ya que únicamente en este caso existían estudios de coste-efectividad. Consideran, por tanto, que la fenilcetonuria debe ser el estándar con el que comparar las demás metabolopatías. La HSC por déficit de 21-OH cumple, para estos autores, todos los criterios excepto dos: no se dispone de estudios de coste-efectividad y en la mayoría de las niñas no existe un período libre de enfermedad antes de que se manifieste clínicamente. En la siguiente tabla se muestra en que medida el cribado de la HSC en el Reino Unido cumple los siete criterios de cribado analizados por los autores. 30

35 Resultados Tabla 5: Programa de cribado de la HSC en el Reino Unido (27) Criterios Enfermedad clínica y bioquímicamente bien definida. Hiperplasia suprarrenal congénita Φ La HSC por déficit de 21-OH es una enfermedad bien definida. Incidencia conocida. Φ Incidencia estimada: 1/ / Asociada con una importante morbi/mortalidad. Tratamiento efectivo disponible. Período libre de enfermedad en el que la intervención mejora los resultados. Prueba de cribado ética, segura, sencilla y robusta. Estudios coste-efectividad. Φ Cumple el criterio.? No cumple el criterio. Φ Deshidratación hiponatrémica, virilización. Φ Tratamiento con corticoides.? Suele manifestarse clínicamente entre los tres días de vida y las ocho semanas. Φ Determinación de 17α-OHP en muestras de sangre seca.? No se han llevado a cabo. Para Seymour et al sólo cuatro de las 13 metabolopatías estudiadas cumplieron el número suficiente de criterios de cribado como para ser consideradas adecuadas para incluir en los programas de despistaje neonatal, entre ellas estaba la HSC. De todas formas, concluyen que para cada una de estas enfermedades sería necesario la realización de estudios de efectividad del cribado, económicos y de coste-efectividad. Además del cumplimiento de los criterios de Wilson y Jungner, los autores también afirman que es necesario que la prueba de cribado de la HSC se realice de forma precoz (ejemplo, tercer día) para poder evaluar los resultados alrededor del 10º o 12º días de vida. Las conclusiones de los autores acerca del cribado neonatal de la HSC por déficit de 21-OH son que éste estaría justificado en el Reino Unido siempre que, una vez que se ponga en marcha, se constate que es coste-efectivo y se establezca un período de prueba con reevaluaciones cada cinco años. Otro informe científico fue publicado en marzo de 2002 por la National Health and Medical Research Council en Australia (28), en él se analiza, entre otros, el programa de cribado neonatal de la HSC. Para ello, hicieron una revisión crítica de la literatura científica desde el año 1993 hasta agosto de Los resultados de los estudios seleccionados llevaron a los autores a extraer las siguientes conclusiones: Existen muchos interrogantes sobre la prueba de cribado y los protocolos más adecuados para el cribado de la HSC, así como grandes variaciones en los resultados de los distintos programas. 31