Módulo 5. SANTIAGO PALACIOS Director del Instituto Palacios de Salud y Medicina de la Mujer

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1 EVIDENCIA PLATAFORMA E-LEARNING DE SALUD VAGINAL ATROFIA VULVOVAGINAL Módulo 5 Tratamiento sistémico: SERMs Situaciones clínicas SANTIAGO PALACIOS Director del Instituto Palacios de Salud y Medicina de la Mujer Presidente de la Fundación Española de la Mujer y la Salud (FEMYS)

2 OBJETIVO La terapia de estrógeno vaginal con la menor dosis efectiva se recomienda generalmente para el tratamiento de la atrofia vulvar y vaginal (AVV), pero no todas las mujeres son candidatas. Los moduladores de los receptores de estrógeno (SERM) tienen como objetivo obtener efectos positivos específicos sobre tejidos diana con efectos negativos o neutros sobre otros tejidos. Esta revisión compara los efectos vaginales de los SERM actualmente en el mercado. MÉTODOS Artículos relevantes en idioma Inglés y Español, publicados entre 1980 y 2014 que se han identificado a través de la base de datos PubMed (cadena de búsqueda "[modulador selectivo del receptor de estrógeno o SERM] Y [vulvar o vaginal] y atrofia"). RESULTADOS Los perfiles de actividad de los SERM en diversos tejidos son distintos. El tamoxifeno no tiene efectos vaginales positivos específicos, pero han reportado efectos ginecológicos adversos. El raloxifeno no mejora la AVV pero puede ser utilizado de forma segura en combinación con estrógeno vaginal. El bazedoxifeno no tiene eficacia demostrada para la AVV pero, en combinación con estrógenos equinos conjugados orales, mejora los signos y síntomas de AVV. Los SERM con efectos vaginales positivos (como la mejora en el índice de maduración vaginal, disminución del ph vaginal, y la mejora en los signos y síntomas de VVA) en mujeres postmenopáusicas sintomáticas incluyen lasofoxifeno (no está comercializado) y ospemifeno, que fue aprobado recientemente para el tratamiento de la dispareunia en EEUU y para la AVV en la UE. CONCLUSIONES Los SERM que son efectivos sobre la AVV pueden proporcionar una alternativa a la terapia vaginal o sistémica de estrógenos. INTRODUCCIÓN Durante y después de la menopausia, las mujeres pueden experimentar atrofia vulvar y vaginal (AVV) atribuible a la disminución de los niveles de estrógeno, con los consiguientes cambios fisiológicos asociados en vulva, vagina, y mucosa (1). La vagina es el órgano con mayor concentración de receptores estrogénicos del organismo y es un indicador biológico accesible y sensible de los niveles séricos de dichas hormonas en la mujer (2). La pérdida de la producción ovárica de estrógenos asociada con la transición menopáusica se refleja en la fisiología vaginal, produciendo una disfunción vulvovaginal que se concreta en: alteración de la maduración epitelial, con disminución del índice de células superficiales y, por tanto, de la producción de glucógeno; disminución de lactobacilos vaginales, al disminuir su sustrato; aumento del ph, al verse reducida la producción de ácido láctico bacteriano; disminución del aflujo vascular y consecuente reducción de las secreciones de la vagina (menos trasudado). Todo ello aboca al cortejo sintomático propio de la atrofia vulvo-vaginal (1). La atrofia vulvo-vaginal es responsable de la aparición de síntomas que afectan a la calidad de vida, como son la sequedad vaginal y/o dispareunia, y afecta al 40% de las mujeres postmenopáusicas españolas (3). La dispa- Módulo 5_EVIDENCIA 2

3 reunia afecta a un 10-15% de las mujeres sexualmente activas en la edad reproductiva y aumenta hasta un 45% en mujeres mayores de 50 años (4). Además, se produce pérdida de los pliegues rugosos vaginales y adelgazamiento de la mucosa, debido a la reducción del soporte de colágeno del epitelio vaginal, dado que la renovación de este disminuye al faltar los estrógenos. Estos cambios pueden ser importantes en la génesis del prolapso vaginal (5). Teniendo en cuenta el papel de la pérdida de estrógenos en la AVV, tratamientos con estrógenos tanto de forma sistémica o por vía local son los recomendados por las sociedades científicas (5-8). Los tratamientos estrogénicos revierten los cambios fisiológicos asociados con la AVV. Ante síntomas, solo locales, moderados o severos, la recomendación es utilizar estrógenos locales; cuando los síntomas de AVV coexisten con síntomas vasomotores, se recomienda la terapia hormonal sistémica a la dosis más baja de estrógeno y durante el menor tiempo para cumplir objetivos terapéuticos (5-8). Pero la terapia hormonal, incluso local, tiene sus contraindicaciones. Tras cualquier cáncer ginecológico o cáncer hormonodependiente, son preferibles, de inicio, las terapias no-hormonales (8). Por otra parte, en general, las preocupaciones sobre los posibles efectos estimulantes del estrógeno sistémico en mama y endometrio así como otros efectos negativos del tratamiento hormonal a largo plazo pueden ser una barrera para su uso (9). Otro punto importante es que la adherencia a los medicamentos prescritos para condiciones a largo plazo es a menudo pobre (10) y, en la AVV, esto se ve agravado por la insatisfacción con las opciones de tratamiento disponibles (11). De hecho, aproximadamente un tercio de las mujeres que participaron en el estudio CLOSER (encuesta en internet a mujeres europeas), había usado lubricantes y cremas hidratantes para tratar los síntomas de AVV, pero había suspendido su tratamiento (11). La vía vaginal de administración limitó la aceptabilidad del tratamiento en el 39% de las mujeres, y entre los que expresaron una preferencia por la administración del tratamiento, el 55% dijeron que preferirían un producto oral (11). Con el fin de mejorar la adherencia del paciente, la satisfacción y calidad de vida se considera que hay una necesidad insatisfecha actual en Europa para conocer las opciones de tratamiento que, además de aliviar los síntomas y el tratamiento de la enfermedad subyacente, se demuestre que son fáciles de usar y convenientes para la administración a largo plazo (11,12). Por lo tanto, la búsqueda de una alternativa a la terapia estrogénica, tanto sistémica como local, así como a los tratamientos locales no hormonales se ha visto necesaria. Desde hace treinta años se están utilizando moduladores selectivos de los receptores estrogénicos que han hecho posible obviar muchos de los efectos secundarios de los estrógenos. La posibilidad de que pudieran utilizarse con el objetivo terapéutico del tratamiento de la atrofia vulvo-vaginal ha sido estudiada. Fruto de ello, es la aparición del primer SERM con indicación específica en dispareunia y atrofia vulvo vaginal en casos de pacientes que no son candidatas a la terapia estrogénica. El objetivo de este módulo es comparar brevemente las farmacologías de diferentes SERM y proporcionar una revisión detallada de los datos clínicos disponibles sobre sus efectos vaginales. Se han analizado los artículos relevantes en idioma Inglés, publicados entre 1985 y 2014, se identificaron inicialmente a través de una búsqueda de base de datos PubMed con la cadena de búsqueda "(modulador selectivo del receptor de estrógeno o SERM) Y (vulvar, vaginal o vulvo-vaginal) y atrofia." Por otra parte, se ha hecho una revisión específica de cada SERM de forma individual. La palabra SERM, procede de las siglas en Inglés de Selective Estrogens Receptor Modulator, son compuestos con una estructura molecular diferente a los esteroides. Ellos comparten con los esteroides su unión selectiva a los receptores de estrógeno (ER), y que produce un efecto agonista o antagonista estrogénico dependiendo de la célula diana y el medio ambiente hormonal. Se han desarrollado con el objetivo de poder producir efectos positivos específicos sobre unos tejidos diana, pero con efectos negativos o neutros mínimos sobre otros tejidos. Módulo 5_EVIDENCIA 3

4 Inicialmente fueron conocidos como antiestrógenos y desarrollados para el tratamiento de cáncer de mama. En la actualidad los tres SERMs mejor conocidos son el tamoxifeno, el raloxifeno y bazedoxifeno, que se están utilizando hoy en día en la prevención y el tratamiento de cáncer de mama, el primero, y para el tratamiento de la osteoporosis los dos últimos. Por lo tanto, el objetivo principal para el desarrollo farmacológico de los SERM es aumentar la relación beneficio/riesgo en comparación con la terapia estrogénica en la prevención y tratamiento de varias enfermedades altamente prevalentes, crónicas en el periodo postmenopáusico que están relacionadas con este estado de deficiencia estrogénica. El tamoxifeno, un fármaco que se introdujo hace más de 40 años para el tratamiento del cáncer de mama hormono-dependiente, se ha considerado un antiestrógeno durante décadas debido a su acción de bloqueo sobre la unión de los estrógenos endógenos al receptor de estrógeno (ER) de las células mamarias neoplásicas. Sin embargo, varios estudios sugieren que el tamoxifeno pueden tener una acción protectora en el tejido óseo (agonista estrógeno) (13). El raloxifeno es el primer SERM aprobado para prevenir y tratar la osteoporosis (14). Además, el raloxifeno es tan eficaz como el tamoxifeno para reducir el riesgo de cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas (15) y no afecta significativamente el riesgo de enfermedades cardiovasculares (16). El bazedoxifeno ha demostrado su eficacia en la reducción de fracturas vertebrales y, en un grupo de alto riesgo, de las no vertebrales (17). Finalmente, recientemente ha sido aprobado en Europa el primer SERM, el ospemifeno para el tratamiento de las pacientes con atrofia vulvo-vaginal y que no son candidatas a tratamiento estrogénico (Fig. 1)(18) Tamoxifeno Raloxifeno Lasofoxifeno Bazedoxifeno Ospemifeno N O HO S O O OH N HO O N HO N N O OH 4 A 3 O B O OH 4 C 3 2 Figura 1. Evolución en el desarrollo de los SERMs Palacios S, Brincat M, Erel CT, Gambacciani M, Lambrinoudaki I, Moen MH, Schenck-Gustafsson K, Tremollieres F, Vujovic S, Rees M, Rozenberg S. EMAS clinical guide: selective estrogen receptor modulators for postmenopausal osteoporosis. Maturitas Feb;71(2):194-8 Esta clase de medicamentos tiene un enorme potencial en la prevención primaria y secundaria de varios tipos de tumores dependientes de estrógenos, la osteoporosis postmenopáusica, y cardiovascular y en la atrofia vulvovaginal. CLASIFICACIÓN Hay una extensa lista de compuestos que se pueden considerar SERMs para los que hay resultados disponibles ya sea en modelos celulares in vitro o in vivo de los animales y en experimentos humanos. Aproximadamente hay 70 moléculas con un perfil farmacológico-serm como fueron descritos en una revisión reciente (19). En la tabla Módulo 5_EVIDENCIA 4

5 IA se proporciona un resumen de los principales grupos SERM clasificados según la estructura química (20). Aunque también podrían dividirse por generaciones (tabla IB)(21). Ciertos fitoestrógenos, tales como la genisteína y la daidzeína, también parecen tener un perfil farmacológico de tipo SERM. Actualmente hay tres clases químicas principales de SERMs aprobado para uso clínico: derivados trifeniletileno, como el tamoxifeno, ospemifeno y clomifeno, usados para tratar y prevenir el cáncer de mama y para la AVV, y clomifeno para inducir la ovulación; el benzotiofeno, como el raloxifeno, indicado para el tratamiento y prevención de la osteoporosis. Y las índoles como el Bazedoxifeno para el tratamiento de mujeres con riesgo de fractura por osteoporosis (tabla II). CLASE Trifeniletilenos Benzotiofenos Indoles Naftalenos Benzopiranos EJEMPLOS Tamoxifeno Clomifeno Droloxifeno Fispemifeno GW-5638 Idoxifeno MDL-103,323 Miproxifeno Ospemifeno Toremifeno Raloxifeno Arzoxifeno LY Bazedoxifeno Pipendoxifeno Lasofoxifeno Trioxifeno EM-800 Acolbifeno Levormeloxifeno Ormeloxifeno NNC y derivados SP Tabla IA. Clasificación de los SERMs GENERACIÓN PRODUCTO CLASE 1º Clomifeno Tamoxifeno Trifeniletileno Trifeniletileno 2º Raloxifeno Benziotifeno 3º Bazedoxifeno Lasofoxifeno Ospemifeno TSEC Bazedoxifeno + Estrógenos conjugados Indole Naftaleno Trifeniletileno Indole + Estrógeno Tabla IB. Clasificación de los SERMs Módulo 5_EVIDENCIA 5

6 POSITIVOS O NEUTROS NEGATIVOS Agonistas estrogénicos en hueso Antagonistas o neutros en mama Efectos positivos o neutros cardiovasculares Ligero aumento de tromboembolismo venoso Tabla II. Efectos de clase de los SERMs MECANISMO DE ACCIÓN Para ello hay que recordar cómo actúan los estrógenos. Tras la unión de la hormona al receptor se forma un complejo hormona-receptor que, a su vez, se une a otro complejo de las mismas características para formar homodímeros, que adquieren una configuración espacial única y que se unen al ADN con gran afinidad y a diferentes cofactores y estimulan o inhiben la transcripción de genes por medio de las regiones AF-1 y AF-2. La región del ADN a la que se unen los dominios de activación o factores de activación de la transcripción AF-1 y AF-2 se denomina elemento de respuesta a estrógenos (ERE), siendo una zona específica y que, gracias a la estructura espacial concebida por el complejo hormona-receptor y su unión a esa zona del ADN, hace que se unan una serie de cofactores específicos, y que activen o repriman una serie de genes (22). Para explicar que la respuesta inducida por los SERM, tras su unión al receptor, pueda ser similar o diferente a la que inducen los propios estrógenos, debe de comprenderse la configuración espacial del complejo SERM-receptor. Así, tras su unión al receptor, el SERM condiciona una configuración anómala del complejo hormona-receptor que hace que se sitúe en otra zona del ADN diferente del ERE y se una a otro tipo de cofactor, con lo que conlleva otro tipo de mensaje y expresión genética. Eso hace que cada SERM sea único (23-24). (Fig 2). Ligando 1 (Estrógeno 1) + RE + Ligando 2 (SERM) Receptor activo Receptor activo + Proteina adaptadora ERE ER-SERM Expresión Génica Respuesta Biológica 1 Expresión Génica Respuesta Biológica 2 Figura 2. Mecanismo de acción de los SERMs Módulo 5_EVIDENCIA 6

7 SERMs PRINCIPALES TRIFENILETILENOS 1. Tamoxifeno El tamoxifeno, un derivado trifeniletileno, ha sido utilizado durante más de 40 años. La experiencia clínica acumulada en más de 10 millones de mujeres/año es una prueba de su efecto beneficioso en el tratamiento del cáncer de mama y en la prevención primaria de las mujeres con alto riesgo de desarrollar la enfermedad (25-27). Es importante destacar que el tratamiento con un SERM de primera generación como el tamoxifeno es eficaz en todos los subgrupos de cáncer de mama, excepto en los tumores ER-negativos de las mujeres premenopáusicas, y no es sorprendente teniendo en cuenta su mecanismo de acción. El tamoxifeno ha sido ampliamente utilizado en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama invasivo asociado a la cirugía y a la quimioterapia. Ha demostrado ser eficaz en la prevención de nuevos tumores contralaterales y recurrencias locales o periféricas (28,29). Después de 1, 2 y 5 años de tratamiento adyuvante, las recidivas se redujeron en un 21, 19 y 47% y la mortalidad en un 12, 17 y 26%, respectivamente. El estudio más relevante para la prevención primaria es el Breast Cancer Prevention Trial (BCPT, NSABP-P1) (25). Las mujeres se asignaron al azar para recibir ya sea tamoxifeno (6.681) o placebo (6.707) por 5 años. Sin embargo, el ensayo se detuvo prematuramente debido a que los hallazgos proporcionaron una fuerte evidencia de una reducción en el cáncer de mama con la terapia con tamoxifeno. La administración de tamoxifeno fue eficaz en la reducción en un 69% de la tasa anual de tumores RE(+), tanto invasivos como in situ, pero no fue efectivo en la reducción de la recurrencia de los tumores RE(-). Existe un efecto agonista estrogénico parcial del tamoxifeno en el útero, este efecto ha causado preocupación ya que aumenta la incidencia de la patología endometrial y de cáncer de endometrio. La probabilidad, en la población general, de una mujer de desarrollar cáncer de endometrio es baja, variando de 12 casos por cada mujeres a los 40 años a 84 casos por cada mujeres a los 60 años (30). El tamoxifeno aumenta el riesgo de cáncer de endometrio en la mayoría de los estudios. Los riesgos relativos (RR) parecen variar entre 1,3 (31) 6,4 (25) para las dosis de 20 y 40 mg/día. En el Breast Cancer Prevention Trial, la reducción en el riesgo de cáncer de mama con tamoxifeno fue acompañado por un aumento en la incidencia de cáncer endometrial invasivo (media RR = 2,53). El aumento del riesgo se observó principalmente entre las mujeres de 50 años con un RR = 4,01, mientras que entre los de 49 años estos RR fue de 1,21 (25). Un metaanálisis de 55 ensayos en mujeres demostró que el riesgo de recurrencia del cáncer de mama se redujo significativamente en un 18%, 25% y 42% después de 1, 2 o 5 años, respectivamente, de la terapia adyuvante con tamoxifeno en comparación con ningún tratamiento (32). Ding y Field (2007) examinaron el efecto del tamoxifeno en la salud ósea en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama temprano y encontraron que la densidad mineral ósea (DMO) se conserva en la columna y la cadera, pero no la muñeca (33). Si bien no hay evidencia de que el tamoxifeno reduce el riesgo de fractura, la incidencia de fracturas es menor en el tamoxifeno en comparación con los usuarios de inhibidores de la aromatasa (34). El tamoxifeno no está indicado para la prevención o tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica. En las usuarias de tamoxifeno el riesgo de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar es del doble que en la población general. Este incremento, sin embargo, no presupone una mayor mortalidad en el conjunto de los ensayos aleatorios de tamoxifeno como tratamiento adyuvante para el cáncer de mama precoz (32). Módulo 5_EVIDENCIA 7

8 2. Clomifeno El clomifeno, que puede ser considerado el primer SERM para uso clínico, es también un derivado de trifeniletileno, pero se ha utilizado desde 1967 exclusivamente para inducción de la ovulación (35), y ninguna investigación para su uso clínico se ha llevado a cabo en mujeres postmenopáusicas. Aunque existen datos en ratas que demuestran que tiene el mismo efecto positivo sobre los huesos que los estrógenos (36). 3. Ospemifeno El ospemifeno es de la familia de los trifeniletilenos y un metabolito biológicamente activo del toremifeno (desamino-hidroxi-toremifeno) (Fig. 1) y, que demostró en ratas castradas, prevención de la pérdida de la masa ósea y de la pérdida de la resistencia ósea y reducir los niveles de colesterol, sin aumento de peso del utero (37). Además, actúa como un antagonista potente estrógeno en líneas celulares de cáncer de mama RE-positivo (38). El ospemifeno reduce en gran medida la incidencia de los carcinomas mamarios en comparación con los ratones control y fue similar al tamoxifeno en tumores de mama inducidos con dimetilbenzantraceno (DMBA) (39). El ospemifeno, a la dosis de 90 mg/día, fue más estrogénico que el raloxifeno, como se muestra por los cambios en los niveles séricos de hormona estimulante del folículo y de unión a globulina trasportadora de hormonas sexuales. Ni el ospemifeno ni el raloxifeno estimularon el endometrio, pero en contraste con el raloxifeno, el ospemifeno tuvo un claro efecto estrogénico en la vagina (40). Razón por la que se desarrolló un amplio programa clínico (ver más adelante) sobre su efecto en la atrofia vulvo-vaginal. 4. Toremifeno El toremifeno ha estado en uso clínico durante 8 años para el tratamiento de cáncer de mama sensible a hormonas y para el tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano. La incidencia de cáncer endometrial secundario fue inferior con toremifeno que con el tamoxifeno y es similar al raloxifeno. El riesgo de accidente cerebrovascular, embolia pulmonar, y cataratas puede ser menor con toremifeno que con el tamoxifeno y el riesgo de embolismo pulmonar y trombosis venosa profunda más baja que con raloxifeno (41, 42). Tras 5 años de seguimiento, el toremifeno 60 mg/día no tiene efectos negativos sustanciales en la DMO en mujeres pre o postmenopáusicas y puede ejercer una influencia favorable en los lípidos (43). BENZOTIOFENOS 1. Raloxifeno El raloxifeno fue diseñado inicialmente como un medicamento para tratar el cáncer de mama, pero su desarrollo clínico se centró después en la prevención y tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica, convirtiéndose en el primer SERM aprobado para prevenir y tratar esta enfermedad metabólica ósea (44). El raloxifeno también ha sido investigado para la prevención primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular en mujeres postmenopáusicas (16) y en la prevención del cáncer de mama en mujeres de alto riesgo (45). Después de tamoxifeno, raloxifeno es el SERM con más información disponible de sus efectos farmacológicos en las mujeres postmenopáusicas, debido al tamaño de su programa clínico (más de mujeres incluidas en los ensayos de fase III) y por el hecho de que, desde su comercialización en 1998 se estima que 1 millón de pacientes/año han sido tratados con el fármaco. La investigación inicial en los modelos de la osteoporosis experimental en ratas castradas demostró que raloxifeno induce un efecto antirresortivo ósea similar a los estrógenos, pero sin inducir la proliferación endometrial (46). En el mismo modelo animal, que tiene un efecto sobre el metabolismo lipídico muy similar a los estrógenos (46,47), el raloxifeno, además, in vivo e in vitro sobre el cáncer de mama RE-positivos han mostrado que inhibe el crecimiento y la proliferación tumoral (48). Módulo 5_EVIDENCIA 8

9 El estudio MORE en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis ha demostrado que el raloxifeno reduce los marcadores de recambio óseo en un 25-35% después de 1 año de tratamiento y reduce el riesgo relativo de la incidencia de nuevas fracturas vertebrales en un 30 a 50% después de 3 años de tratamiento (49). De acuerdo con un meta análisis que incluyó siete estudios clínicos, RLX usando dosis de 60 mg o 120/150mg diario, reduce el riesgo de fractura vertebral en un 40% (RR, 0,60; IC del 95%, 0,49-0,74) y 49% (RR, 0,51; 95% CI, 0,41 a 0,64), respectivamente (50). La tasa de cáncer de mama invasivo RE-positivos, un objetivo secundario en el estudio MORE, mostró una reducción del 84% después de 4 años de seguimiento (51); por otra parte, durante los siguientes 4 años de seguimiento, el cáncer de mama invasivo RE-positivos, objetivo principal del estudio, se redujo en un 66%. Durante 8 años, la incidencia de cáncer de mama invasivo y RE-positivo de cáncer de mama en ambos ensayos se redujeron en un 66% y 76%, respectivamente, en el grupo de raloxifeno en comparación con el grupo placebo (52). Estos efectos no se han asociado con efectos nocivos sobre el endometrio (53) o el piso pélvico (54). Con el fin de comparar los efectos relativos y la seguridad del raloxifeno y del tamoxifeno y el riesgo de desarrollar cáncer de mama invasivo y otros resultados de la enfermedad, se llevó a cabo el estudio STAR. Es un ensayo doble ciego aleatorizado prospectivo clínico realizado en mujeres postmenopáusicas de edad media 58,5 años y con un mayor riesgo de cáncer de mama 5 años (media de riesgo 4,03%). Los resultados de STAR muestran que el raloxifeno y el tamoxifeno son igualmente eficaces para reducir el riesgo de cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas. Esto significa que el tamoxifeno y el raloxifeno pueden reducir el riesgo de cáncer de mama a la mitad en 5 años. Hubo 36 casos de cáncer de útero con tamoxifeno y 23 con raloxifeno (RR, 0,62). No se encontraron diferencias en otros tipos de cáncer ni en episodios de cardiopatía isquémica o de accidente cerebrovascular. Los eventos de tromboembolismo ocurrieron con menos frecuencia en el grupo de raloxifeno (RR, 0,70). El número de fracturas osteoporóticas en los grupos fueron similares. Hubo menos cataratas (RR, 0,79) en las mujeres que tomaron raloxifeno. No hubo diferencia en el número total de muertes ni en la causa de las muertes (15). El efecto del raloxifeno, sobre la enfermedad coronaria (EC) ha sido analizado en el estudio RUTH mujeres postmenopáusicas con enfermedad coronaria o múltiples factores de riesgo de enfermedad coronaria fueron asignadas a 60 mg de raloxifeno o placebo. En comparación con el placebo, el raloxifeno no tuvo efecto significativo en el riesgo de eventos coronarios primarios (RR, 0,95) y redujo el riesgo de cáncer de mama invasivo (RR, 0,56). El raloxifeno se asoció con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular fatal (RR, 1,49) y el tromboembolismo venoso (RR, 1,44). El raloxifeno reduce el riesgo de fracturas vertebrales clínicas (razón de riesgo, 0,65). El raloxifeno no afectó significativamente el riesgo de enfermedades del corazón. Los beneficios de raloxifeno en la reducción de los riesgos de cáncer de mama invasivo y fracturas vertebrales deben sopesarse frente a los mayores riesgos de tromboembolismo venoso y accidente cerebrovascular fatal (16). Por todo lo anterior, el raloxifeno está indicado para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas en los Estados Unidos y Europa (44). En los Estados Unidos también está indicado para la reducción del riesgo de cáncer de mama invasivo en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis y en mujeres en alto riesgo de cáncer de mama invasivo (44). 2. Arzoxifeno El Arzoxifeno, un potente benzotiofeno similar a raloxifeno, ha demostrado una potencia antagonista 10 veces mayor que el raloxifeno en células MCF-7 de cáncer de mama y las líneas celulares de cáncer de endometrio (55). En modelos preclínicos, el arzoxifeno ejerce un efecto antagonista de los estrógenos en la mama y el endometrio. Tanto en ratas ovariectomizadas como en ratas con ovarios, el arzoxifeno no aumenta el peso uterino (56). El arzoxifeno ha mostrado efectos esqueléticos similares a raloxifeno en modelos experimentales de osteoporosis (57, 58). En la Fase II con diferentes dosis de arzoxifeno en mujeres tamoxifeno-sensibles y resistentes a ta- Módulo 5_EVIDENCIA 9

10 moxifeno con cáncer de mama avanzado o metastásico, mostraron resultados positivos en la reducción del tiempo de progresión de la enfermedad (59) y en las tasas de respuesta (60). Sin embargo, los datos de los estudios pivotales, aunque mostraron una disminución de las fracturas vertebrales y del cáncer de mama en esta población (61,62), no demostraron tener más potencia que el raloxifeno y sí más efectos secundarios ginecológicos que el grupo placebo (63), estos datos hicieron que la compañía decidiera no presentarlo a registro. INDOLES 1. Bazedoxifeno El bazedoxifeno es uno de los más recientes SERMs con la indicación para la prevención y tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica. En los modelos pre-clínicos, el bazedoxifeno aumenta la densidad mineral ósea y la resistencia ósea en ratas. El bazedoxifeno no estimuló la proliferación de células MCF-7, pero inhibió la proliferación inducida por el 17βestradiol. En un modelo de útero de ratas inmaduras, bazedoxifeno se asoció con menos aumento de peso uterino que el etinil-estradiol o raloxifeno (64-66). En Fases clínicas I y II, los datos revelan que bazedoxifeno es seguro, muy bien tolerado y eficaz. Después de la terapia de solo 3 meses en 494 mujeres postmenopáusicas, el bazedoxifeno (a dosis tan bajas como 5 mg/día) mostraron efectos sobre los marcadores de recambio óseo y LDL-colesterol comparables a los observados con raloxifeno. No existieron aumentos de los sofocos o grosor endometrial (67). El bazedoxifeno se evaluó en dos estudios de fase III. En un ensayo de prevención de 2 años en mujeres postmenopáusicas sanas con normal o baja densidad mineral ósea (DMO). Las pacientes recibieron dosis diarias de BZA de 10, 20, 40 mg o 60 mg de RLX o placebo, y todas tomaron 600 mg de calcio elemental al día (68). Las tres dosis de BZA y RLX fueron igualmente eficaces en la conservación de la DMO en la cadera, la columna lumbar, trocánter femoral y el cuello femoral. En un plazo de seis meses, las tres dosis de BZA ya habían demostrado una significativa reducción de la pérdida de DMO en comparación con el placebo. Las diferencias en el porcentaje medio de la DMO en la columna lumbar con respecto al valor basal a los 24 meses con 10, 20 y 40 mg BZA, frente a placebo, fueron 1,08 ± 0,28%, 1,41 ± 0,28% y 1,49 ± 0,28%, respectivamente (con una significación estadística de p<0,001 para todos ellos). Se realizó un estudio pivotal de fase III para evaluar la eficacia y seguridad de BZA en la prevención de fracturas en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis (55 a 85 años de edad) (69). Los participantes recibieron tratamiento diario de BZA 20 mg (n=1.886) o 40 mg (n= 1.872), RLX 60 mg (n= 1.849) o placebo (n= 1.885), así como un suplemento diario de mg de calcio y 400 a 800 UI de vitamina D. Entre sujetos en la población por intención de tratar, la incidencia de nuevas fracturas vertebrales fue significativamente menor (p<0,05) con bazedoxifeno 20 mg (2,3%), bazedoxifeno 40 mg (2,5 %), y raloxifeno 60 mg (2,3%) en comparación con placebo (4,1%), con reducciones del riesgo relativo de 42%, 37% y 42%, respectivamente. El efecto del tratamiento fue similar entre los sujetos con o sin fractura vertebral prevalente (p = 0,89). La incidencia de fracturas no vertebrales con bazedoxifeno o raloxifeno no fue significativamente diferente del placebo. En un análisis post hoc de un subgrupo de mujeres con riesgo de fractura más elevado (cuello femoral T-score 3,0 y/o 1 moderada o grave fractura vertebral o múltiples fracturas vertebrales leves; n = 1.772), bazedoxifeno 20 mg mostró una reducción del 50% y 44% en el riesgo de fractura no vertebral en relación con el placebo (p = 0,02) y el raloxifeno 60 mg (p = 0,05), respectivamente. Módulo 5_EVIDENCIA 10

11 Al estudio de tres años se le hizo una extensión de 2 años, que incluyó un total de mujeres dando datos de 5 años (70). El brazo de raloxifeno se suspendió después de 3 años; los sujetos que recibieron bazedoxifeno 40 mg fueron pasados a bazedoxifeno 20 mg después de 4 años. A los 5 años, la incidencia de nuevas fracturas vertebrales en la población por intención de tratar fue significativamente menor con bazedoxifeno 20 mg (4,5%) y 40/20 mg (3,9%) en comparación con placebo (6,8%; p <0,05), con reducciones del riesgo relativo de 35% y 40%, respectivamente. La incidencia de fracturas no vertebrales fue similar entre los grupos. En un subgrupo de mujeres de alto riesgo (n=1.324; cuello femoral T-score - 3,0 y/o fractura vertebral 1 moderada o grave o 2 leves), bazedoxifeno 20 mg demostró un riesgo reducido de fractura no vertebral frente placebo (37%; p = 0,06); datos combinados para bazedoxifeno 20 y 40/20 mg alcanzaron significación estadística (reducción del 34%; p<0,05). Se ha realizado una nueva extensión, existiendo en la actualidad datos de eficacia sobre fractura vertebral a 7 años (71). Un nuevo enfoque a la terapia hormonal es la combinación de un estrógeno con un SERM y esta combinación se llama "Tissue Estrógeno Selectivo Complex (TSEC)". La razón es disminuir los sofocos, prevenir y tratar la atrofia vulvo-vaginal, y prevenir la pérdida de masa ósea, sin estimular la mama o el endometrio. El BZA en combinación con estrógenos conjugados (CE) en dosis de 0,45 o 0,625 mg disminuye significativamente los síntomas vasomotores (72), mejora los síntomas vaginales (72) y aumenta la densidad mineral ósea en la columna lumbar y la cadera (72). Es evidente que este es un tratamiento prometedor para ambos síntomas vasomotores y AAV y la prevención de la osteoporosis. En cuanto a los datos de seguridad del bazedoxifeno, el número de trastornos cardíacos reportados y eventos cerebrovasculares era igualmente baja entre todos los grupos de tratamiento hasta siete años (69,70). Si bien, aunque la embolia pulmonar y trombosis venosa de la retina se incrementó en los grupos de tratamiento en comparación con el placebo, esto no fue estadísticamente significativo (73-75). Sin embargo, el riesgo de trombosis venosa profunda se incrementó significativamente después de 3 años (RR 8 (IC 1,01-64,25)) (73-75). Después de 3, 5 y 7 años, no hubo diferencias en la incidencia de cáncer de mama entre los diferentes grupos (73-75). El BZA ha demostrado un perfil favorable sobre el endometrio de más de 5 años de tratamiento (74). En comparación con el placebo, no existió aumento en el grosor endometrial, ni en la incidencia de hiperplasia endometrial o cáncer de endometrio (74). Tampoco hubo diferencia significativa en la incidencia de sangrado vaginal, cáncer de útero o quistes ováricos entre los grupos hasta siete años (73-75). Los únicos efectos adversos, que aumentaron respecto al grupo placebo, fueron los sofocos (p<0,001) y los calambres en las piernas (p<0,01). La mayoría de las reacciones adversas que se produjeron durante los ensayos clínicos fueron de leves a moderados y no dio lugar a la suspensión del tratamiento (73-75). NAFTALENOS 1. Lasofoxifeno El principal representante de este grupo de SERM es el lasofoxifeno. Este compuesto se une selectivamente a ambos receptores de estrógeno (alfa y beta) con una alta afinidad y una concentración inhibitoria mediana que es similar a la observada con estradiol y superiores a los reportados para otros SERMs (raloxifeno y tamoxifeno) (76). El lasofoxifeno tiene una biodisponibilidad oral notablemente mejorada con respecto a otros SERMs debido al aumento de la resistencia a la glucuronidación de la pared intestinal. En los modelos preclínicos de la osteoporosis postmenopáusica, el lasofoxifeno inhibía el recambio óseo y disminuía la pérdida de hueso (77). En animales, el lasofoxifeno no modificaba el grosor endometrial, el área glandular del endometrio ni basal del epitelio luminal, respecto a animales de control (77,78). Se han realizado dos ensayos clínicos fase III: la prevención de la osteoporosis y capacidad hipolipemiante (estudio OPAL) y la evaluación postmenopáusica de la reducción del riesgo fractura (estudio PEARL). En el estudio Módulo 5_EVIDENCIA 11

12 OPAL, se incluyeron mujeres postmenopáusicas no osteoporóticas de años de edad y fueron asignadas al azar a lasofoxifeno 0,0025, 0,25. o 0,5 mg/día, o placebo durante 2 años. A los 2 años, la DMO lumbar aumentó en 1,5, 2, 3, y 2,3% con lasofoxifeno 0,025, 0,25, 0,5, respectivamente, vs una disminución de 0,7% en las usuarias de placebo. La atrofia vaginal (evaluado por el ph vaginal o por un aumento en los porcentajes de células vaginales intermedias y superficiales) mejoró después de uno y dos años de tratamiento, en todas las dosis de lasofoxifeno, en comparación con el placebo (79,80). El estudio PEARL es el ensayo pivotal aleatorizado de mujeres entre años, con una puntuación T- score en DMO de -2.5 o menos en el cuello femoral o la columna vertebral. Se aleatorizó para recibir una dosis diaria de lasofoxifeno (0,25 mg o 0,5 mg) o placebo durante 5 años. Lasofoxifeno a una dosis de 0,5 mg por día, en comparación con el placebo, se asoció con un menor riesgo de fractura vertebral (13,1 vs. 22,4 casos casos por personas-año; RR: 0,58; 95% intervalo de confianza [IC]: 0,47 a 0,70), de fractura no vertebral (18,7 vs. 24,5 casos por personas-año; RR, 0,76; IC del 95%, 0,64 a 0,91), de cáncer de mama RE-positivo (0,3 vs. 1,7 casos por personas-año; RR, 0,19; IC del 95%, 0,07-0,56), de eventos de enfermedad coronaria (5,1 vs. 7,5 casos por personas-año; RR, 0,68; IC del 95%, 0,50-0,93), y de los accidentes cerebrovasculares (2.5 vs. 3.9 casos por personas-año; razón de riesgo, 0,64; IC del 95%, 0,41-0,99). El lasofoxifeno a una dosis de 0,25 mg por día, en comparación con el placebo, se asoció con un menor riesgo de fractura vertebral (16,0 vs. 22,4 casos por personas-año; RR, 0,69; IC del 95%: 0,57 a 0,83) y de accidentes cerebrovasculares (2,4 frente a 3,9 casos por personas-año; razón de riesgo, 0,61; IC del 95%, 0,39-0,96) (81,82). Sin embargo, tanto las dosis más bajas como las más altas de losofoxifeno en comparación con el placebo, se asociaron con un aumento de los eventos tromboembólicos venosos (3,8 y 2,9 casos vs. 1,4 casos por personas-año; RR, 2,67 [IC 95%, 1,55-4,58] y 2,06 [IC 95%, 1,17-3,60], respectivamente). El cáncer de endometrio se produjo en tres mujeres en el grupo de placebo, dos mujeres en el grupo de dosis baja de lasofoxifeno, y dos mujeres en el grupo de dosis alta de lasofoxifeno. Las tasas de muerte por personas-año fueron del 5,1 en el grupo placebo, 7,0 en el grupo de dosis baja de lasofoxifeno, y 5,7 en el grupo de dosis alta de lasofoxifeno (81). El lasofoxifeno aumentó sofocos y calambres en las piernas con ambas dosis (0,25 y 0,5 mg) (p<0,001 y p<0,001) (81). Aunque fue sometido y aceptado para el tratamiento de la osteoporosis por las autoridades sanitarias europeas, este producto nunca fue lanzado al mercado. SERMs Y SUS EFECTOS SOBRE LA ATROFIA VULVO VAGINAL (AVV) Actualmente, los SERMs han demostrado efectos variables sobre la vagina. Existen SERMs con efectos vaginales neutros sobre la AVV como son el tamoxifeno, el arzoxifeno y el bazedoxifeno y, por ello, ninguno tiene indicación para la AVV. El raloxifeno tiene un mínimo efecto beneficioso directo sobre la vagina. El bazedoxifeno utilizado solo no parece tener efectos beneficiosos sobre el tejido vaginal, sino que la combinación de bazedoxifeno con estrógenos ha demostrado eficacia en el tratamiento de VVA (83-85). La clave parece ser la fuerza de efecto antiestrogénico de este SERM en el útero cuando se combina con el estrógeno. Otro SERM investigado ha sido el arzoxifeno, se ha asociado con efectos urogenitales adversos (86). Analizaremos en detalle los estudios y resultados. EL TAMOXIFENO Los estudios han sugerido que el tamoxifeno tiene tanto un efecto agonista estrógeno como antagonista sobre el epitelio vaginal (87). Así Vargas et al encuentran que el tratamiento a largo plazo con tamoxifeno puede tener efectos estrogénicos sobre el epitelio vaginal (88). Sin embargo, también se han observado efectos vaginales adversos durante el tratamiento con tamoxifeno, incluyendo dispareunia y sequedad vaginal (88, 89). En un estudio de 3 años que evaluó las mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama antes y después del uso de la terapia Módulo 5_EVIDENCIA 12

13 adyuvante con tamoxifeno (n = 84) o toremifeno (n = 83), se entrevistó a las mujeres sobre los síntomas ginecológicos y los posibles efectos adversos en los meses 6, 12, 24 y 36; la incidencia de los síntomas vaginales (por ejemplo, sequedad, irritación y secreción) aumentó durante el tratamiento en ambos grupos (89). Un pequeño estudio aleatorizado que comparó los frotis vaginales de las mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama que habían recibido tamoxifeno (n = 45) durante al menos 8 semanas, con los que no tenían tratamiento (n = 32) demostraron un efecto agonista de estrógenos (basado en los valores del índice cariopicnótico) de tamoxifeno en el epitelio vaginal (90). En otro estudio de mujeres con cáncer de mama (n = 57) que habían recibido tamoxifeno durante 2 a 24 meses demostraron en 34 de 49 mujeres un alto índice de maduración (91). Sin embargo, el efecto estrogénico de la variación del índice de maduración se asoció con sequedad vaginal (p = 0,046) (91). OSPEMIFENO El ospemifeno ha sido evaluado para el tratamiento de mujeres postmenopáusicas con AVV en dos estudios de fase 3 de 12 semanas, dos estudios de extensión de seguridad a largo plazo, y uno de seguridad y eficacia de 52 semanas (92-97). El primer estudio fue aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de ospemifeno (60 mg) incluyó 919 mujeres con moderada a severa AVV (ospemifeno, n = 463; placebo, n = 456) y tuvo una duración de 12 semanas (94, 97). Las mujeres fueron subdivididas en dos estratos en función de si la percepción subjetiva era más importante de dispareunia o de sequedad vaginal. Ambos estratos, dispareunia y sequedad vaginal, tenían sus propios programas de aleatorización y se analizaron como estudios independientes. 605 participantes incluyo el estudio con pacientes que presentaban dispareunia. A las 12 semanas, el ospemifeno 60 mg produjo una mejoría estadísticamente significativa frente a placebo en todos los puntos analizados: porcentajes de disminución de células parabasales (p<0,0001) y aumento de las células superficiales (p<0,0001) en el índice de maduración vaginal, reducción en el ph vaginal (p<0,0001), y mejoría en los síntomas relacionados con la AVV (p = 0,0001) (94). En la cohorte de mujeres con sequedad vaginal como síntoma más importante, ospemifeno aumentó significativamente el porcentaje de células superficiales, disminuyendo el porcentaje de células parabasales, y reduciendo el ph vaginal en comparación con el placebo en la semana 12, de manera significativa en todos los casos (p<0,0001) (97). La mejora en la sequedad vaginal como síntoma más importante no alcanzó significación estadística para el grupo ospemifeno versus placebo (p = 0,0803); sin embargo, el análisis por cumplimiento de protocolo, mostró una mejora significativa para ospemifeno frente a placebo (p = 0,0143) (97). Otro estudio de fase 3, de 12 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo evaluó la eficacia y seguridad de ospemifeno (30 o 60 mg/d) en 826 mujeres postmenopáusicas con moderada a severa AVV (ospemifeno 30 mg/d, n = 282; ospemifeno 60 mg/d, n = 276; placebo, n = 268) (92). En comparación con placebo, ospemifeno (30 y 60 mg) aumentó significativamente el porcentaje de células superficiales y disminuyó el porcentaje de células parabasales (mejoras en el índice de maduración) en las semanas 4 y 12 (p<0,001 para todas las comparaciones para ambas dosis frente a placebo).también se observó una reducción significativamente mayor en el ph vaginal en los grupos ospemifeno versus placebo en las semanas 4 y 12 (p<0,001 para ambas dosis frente a placebo). Después de 12 semanas de tratamiento, ospemifeno (30 y 60 mg) disminuyó significativamente la puntuación de los síntomas de sequedad vaginal como sus síntomas relacionados, en comparación con el placebo (p = 0,04 y p = 0,021 para el ospemifeno de 30 mg y los grupos de 60 mg, respectivamente); asimismo, ospemifeno 60 mg redujo significativamente la puntuación de los síntomas de las mujeres que informaron de dispareunia como síntoma más importante versus placebo (p = 0,023). En este estudio se había realizado una biopsia endometrial al comienzo, para descartar hiperplasia y adenocarcinoma endometrial. Al finalizar las 12 semanas del estudio de eficacia, a las pacientes se las invitó a inscribirse en un estudio de 40 semanas más de duración, estudio doble ciego de extensión de seguridad (52 semanas de tratamiento en total: ospemifeno 30 mg/d, n = 62; ospemifeno 60 mg/d, n=69; placebo, n = 49) (93). La seguridad endometrial fue evaluada por ecografía transvaginal (ETV) y biopsia. En la semana 52, se observó un aumento en el espesor medio del endometrio de 0,68 y 1,14 mm con ospemifeno 30 y 60 mg/día, respectivamente. La gran mayoría de las muestras de biopsia de endometrio eran atróficas o inactivas. Módulo 5_EVIDENCIA 13

14 Podemos concluir que es la primera alternativa no hormonal oral para la atrofia vulvo-vaginal. Es un modulador selectivo del receptor estrogénico (SERM) que ejerce selectivamente los efectos agonistas sobre el tejido vaginal. El ospemifeno 60 mg ha demostrado que reduce los síntomas de dispareunia y de sequedad vaginal significativamente en comparación con el placebo y con datos de seguridad a 52 semanas. RALOXIFENO La acumulación de datos sugieren que el raloxifeno no tiene efecto en el epitelio vaginal o uretral y no afecta al ph vaginal (40, 98, 99). En un estudio de 6 meses, prospectivo, no aleatorizado, abierto en 80 mujeres postmenopáusicas, 40 mujeres con osteoporosis en columna lumbar recibieron raloxifeno (60 mg/d), y 40 mujeres sin osteoporosis que fueron semejantes en edad y tiempo desde la menopausia, que sirvieron como grupo control (99). Después de 6 meses de tratamiento, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de raloxifeno y el grupo control con respecto a los valores del índice de maduración vaginal. El uso de raloxifeno con un estrógeno vaginal para el tratamiento de AVV se ha investigado y se ha demostrado que el raloxifeno no proporcionó ningún beneficio adicional (100, 101). Así en uno de los estudios (100) se comparó el raloxifeno 60 mg/día (n = 93) con placebo (n = 94) en mujeres postmenopáusicas con AVV que también fueron asignados al azar para recibir ya sea una crema hidratante no hormonal o crema estrógenos conjugados equinos. No se observaron diferencias significativas entre el grupo de la crema hidratante y raloxifeno y el grupo placebo con crema hidratante; el raloxifeno no tuvo un efecto beneficioso sobre ninguno de los síntomas de AVV (basado en la puntuación global de los síntomas, incluyendo la sequedad, picazón, disuria, urgencia, sangrado, y la dispareunia). De tal manera que la adición de raloxifeno no disminuyó la eficacia de estrógeno vaginal ni del hidratante vaginal, pero tampoco los mejoró. En otro estudio de 6 meses de duración (101), aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se evaluó las posibles interacciones de raloxifeno en mujeres postmenopáusicas con AVV que tenían un anillo vaginal de estradiol (todas las mujeres recibieron estrógeno vaginal, ya sea con raloxifeno 60 mg/d [n = 46] o placebo [n = 45]). Las mejoras en signos objetivos de AVV, hallazgos citológicos, ph vaginal, y valoraciones subjetivas de los síntomas se observaron en ambos grupos de tratamiento, sin diferencias significativas entre groupos. No había señales de proliferación endometrial (basado en la ecografía transvaginal [ETV] y biopsia) a los 6 meses. Por lo tanto, el raloxifeno se puede utilizar de forma segura en mujeres que reciben crema de estrógeno vaginal o el anillo liberador de estradiol para AVV sin evidencia de proliferación endometrial, pero no está asociado con ningún beneficio adicional (100, 102). El uso de raloxifeno con estrógenos sistémicos se asoció con un mayor riesgo de hiperplasia endometrial a las 52 semanas (103). En un estudio aleatorizado, doble ciego que evaluó la seguridad del raloxifeno solo (n = 62) o en combinación con estradiol 1 mg/día (n = 61) (80), el espesor endometrial medido por ETV aumentó significativamente desde el inicio hasta la semana 52 en el grupo que recibió el raloxifeno más estrógeno sistémico (p <0,01), sin cambios significativos desde el inicio en el grupo de raloxifeno solo. Hubo dos casos de hiperplasia endometrial en la biopsia (uno con atipia) en el grupo que recibió el raloxifeno más estrógeno por vía oral sistémica. Así, mientras que el uso de raloxifeno con estrógeno vaginal parece ser seguro, no se recomienda el uso de raloxifeno con estrógenos sistémicos. TSEC. BAZEDOXIFENO CON ECE Los datos sobre bazedoxifeno solo para el tratamiento de la AVV son prácticamente inexistentes. El único dato que podría mencionarse es que no se han descrito efectos secundarios especiales que estén relacionados con la atrofia vaginal (75). La combinación de bazedoxifeno y estrógenos sistémicos (TSEC) se ha estudiado específicamente en dos ensayos fase 3 (SMART 1 y 3), aleatorizados, doble ciegos, controlados con placebo en mujeres postmenopáusicas Módulo 5_EVIDENCIA 14

15 con útero (83, 85). El ensayo SMART-1 fue un ensayo de 2 años que comparó bazedoxifeno (10, 20 o 40 mg/d)/cee (0,45 o 0,625 mg/d) con raloxifeno (60 mg/día) o placebo en mujeres postmenopáusicas (bazedoxifeno 10 mg/cee 0,625 mg, n = 430; bazedoxifeno 20 mg/cee 0,625 mg, n = 414; bazedoxifeno 40 mg/cee 0,625 mg, n = 417; bazedoxifeno 10 mg/cee 0,45 mg, n = 417; bazedoxifeno 20 mg/cee 0,45 mg, n=433; bazedoxifeno 40 mg/cee 0,45 mg, n = 423; raloxifeno 60 mg, n = 423; placebo, n = 427) (83). En este estudio, el bazedoxifeno 20 mg/cee (0,45 o mg) demostró significativamente mejores resultados sobre la AVV que placebo y raloxifeno, con tasas de hiperplasia endometrial (seguridad endometrial evaluados por ETV y biopsia) similar al placebo, aunque bazedoxifeno a dosis bajas de 10 mg/cee (0,45 o 0,625 mg) presentó tasas más altas de hiperplasia endometrial (104). Bazedoxifeno (10 o 20mg/d)/CEE (0,45 o 0,625 mg/día) aumentó la proporción de células superficiales e intermedias y disminución la proporción de células parabasales en comparación con el placebo a los 24 meses (p<0,001 para todas las dosis vs placebo y todas las comparaciones) (83). El aumento de dosis de bazedoxifeno se asoció con la atenuación de los beneficios estrogénicos sobre la AVV, lo que sugiere que el propio bazedoxifeno no tiene efectos vaginales positivos (es decir, dosis más altas de bazedoxifeno puede antagonizar los beneficios del estrógeno). El ensayo SMART-3, de 12 semanas de duración, fueron comparados; bazedoxifeno 20 mg/cee 0,45 mg (n = 225), bazedoxifeno 20 mg/cee 0,625 mg (n = 221), bazedoxifeno 20 mg solos (n = 110) y placebo (n = 108) en mujeres postmenopáusicas con moderada a severa AVV (85). A las 12 semanas de tratamiento, bazedoxifeno 20 mg/cee 0,625 mg o bazedoxifeno 20 mg/cee 0,45 mg aumentaron significativamente las células superficiales (p<0,01 para ambas dosis versus placebo; P<0,001 y para ambas dosis vs bazedoxifeno solo) y células intermedias (P<0,001 para ambas dosis frente a placebo o bazedoxifeno solo) y se redujo el porcentaje de las células parabasales (p<0,001 para ambas dosis frente a placebo o bazedoxifeno solo). El bazedoxifeno 20 mg/cee 0,625 mg mejoró significativamente el ph vaginal (p<0,001) y los síntomas más molestos relacionados con la AVV (sea dolor durante el coito, la sequedad vaginal o picazón/irritación; p = 0,048) en comparación con placebo. Ambos grupos de dosis de bazedoxifeno/cee experimentaron mejorías en la sequedad vaginal (p<0,05 vs placebo; p 0,001 vs bazedoxifeno solos) (85). Sin embargo, ninguno de los grupos de dosis/cee bazedoxifeno mejoró significativamente la dispareunia en comparación con el placebo. Las conclusiones de los ensayos SMART-1 y SMART-3 apoyan la eficacia de la combinación de bazedoxifeno 20 mg/cee (0,625 o 0,45 mg) en mujeres con AVV. CONCLUSIONES Existe un efecto agonista estrogénico que es beneficioso sobre el hueso y que parece ser un efecto de clase de los SERM (en las mujeres postmenopáusicas). Los SERMs evaluados parecen tener efectos antiestrogénicos o neutro en la mama; tamoxifeno, raloxifeno y lasofoxifeno han mostrado efectos antiestrogénicos en estudios clínicos; y bazedoxifeno y ospemifeno han mostrado efectos antiestrogénicos en estudios preclínicos y parecen ser neutrales en los estudios clínicos realizados hasta la fecha. La mayoría de los SERM se han asociado con un ligero aumento del riesgo de tromboembolismo venoso (TEV). Los efectos cardiovasculares y cardiometabólicos de los SERMs en los ensayos clínicos parecen ser favorables o neutral (tabla 2). Los efectos adversos del tamoxifeno, en relación con otros SERMs, sobre el endometrio están bien documentados. Tenemos, en la actualidad, una larga experiencia en los riesgos y beneficios de los SERMs. Por lo tanto, sabemos los beneficios ideales que se requieren de un SERM, como son los que sirven en la prevención y tratamiento de la osteoporosis, los que sirven en la prevención primaria y secundaria del cáncer de mama y los que pueden representar beneficios cardiovasculares añadidos. Ahora, gracias al ospemifeno podemos añadir, el tratamiento de la dispareunia y la atrofia vulvo-vaginal. También sabemos los posibles efectos secundarios que deben ser evitados, el riesgo de cáncer de endometrio, trombosis venosa y el posible aumento de los sofocos. Por lo tanto, la búsqueda de lo que queremos de un SERM es clara. A corto plazo no parece ser realista que un SERM sea capaz de cumplir con todos los requisitos. Pero cada SERM que aparece va aportando más datos de eficacia y seguridad. Módulo 5_EVIDENCIA 15