Dr. Luis Danckers Clínica San Pablo Clínica Centenario INPPARES

Transcripción

1 Dr. Luis Danckers Clínica San Pablo Clínica Centenario INPPARES

2 Dr. Luis Danckers Ginecólogo & Obstetra Clínica San Pablo, Clínica Centenario, INPPARES. Lima, Perú Menopause Practitioner of the North American Menopause Society (NAMS) Latin American Expert in Climateric and Menopause, Latin American Federation of Climateric and Menopause Societies ( FLASCYM ) Miembro Regional del World School for Study of Menopause de la International Menopause Society Miembro del Board de la Sociedad Peruana de Obstetricia y Ginecología Conferencista para Bayer, MSD, Eli Lilly, Biopass, TEVA, GS&K, Roche Investigador para MSD

3 Prevención y Tratamiento de la Osteoporosis Farmacoterapia (antiresortivos y anabólicos) Factores secundarios (drogas y enfermedades) Cambios de estilo de vida (nutrición, actividad física, y prevención de caídas) Prevención y Tratamiento de Osteoporosis US Department of Health and Human Services. Bone Health and Osteoporosis: A Report of the Surgeon General. US Dept of Health and Human Services, Office of the Surgeon General; 2004.

4 Metacarpal Bone Mineral Content (mg/mm) En Ooforectomía 3 años post-ooforectomía 6 años post-ooforectomía Años Blue area represents placebo-treated population of oophorectomized women. Lindsay R, et al. Lancet. 1976;1:

5 Precursor (Osteoblasto) Cytokines IL-1, TNF-a IL-6, TGF-b,... Precursor (Osteoclasto) Estrógenos apoptosis apoptosis TNF-α TGF-β + Cytokines RANK-L osteoblasto osteoclasto 5

6 % cambio desde la basal n:875 6 Columna Cadera CEE: MPA: MP: cic: cont: meses estrógeno equino conjugado acetato medroxiprogesterona progesterona micronizada ciclico continuo meses Placebo CEE-MP-cic CEE-MPA-cont CEE-MPA-cic CEE PEPI Trial, JAMA, 1996;276;

7 Estrógenos: Women s Health Iniciative. Datos de Fracturas 5.2 years average follow-up Writing Group for the Women s Health Initiative. JAMA. 2002; 288 (3):

8 Diferencia % vs. placebo Enfermedad Cardiovascular TEV ACV Ca de Mama Cáncer Intestinal Fractura Vertebral Fractura Cadera 6700 women with 5.2 years of follow-up Desventajas +112% +29% +41% +26% -37% -34% -34% Ventajas Manson JE at al, N Engl J Med, 2003;349:

9 millions Total Prescription Hersh et al, Jama 2004

10 The expected, theoretical prevention of total factures is calculated for the age group years according to the HRT users either in the year 2001 (gray bars) and year 2003 (white bars) in the USA. The likely number of extra fractures expected from the drop in HRT use is given Gambacciani et al., CLIMACTERIC 2007;10:

11 0,7 0,6 0,5 Fx. Cadera + 46% p<.001 % 0,4 0,3 0,2 0,1 0 90/ 27,342 TRH uso 325/ 53,573 TRH detenido Richard M. Dell, MD Denise F. Green, RNP Steve Schelun, MD, Kaiser Permanente Bellflower Medical Center, American Academy of Orthopedic Suregeons, 2006

12 The women using HRT as of July 2002 were followed up through December 2008, thus giving data from 80,955 postmenopausal women and 532,686 person-years of observation HRT discontinuation was associated with a 55% increased risk for hip fracture alone (95% confidence interval (CI) ) Hip fracture risk increased as early as 2 years after cessation of HRT (hazard ratio 1.52; 95% CI ) Karim R, Dell RM, Greene DF, Mack WJ, Gallagher JC, Hodis HN. Hip fracture in postmenopausal women after cessation of hormone therapy: results from a prospective study in a large health management organization. Menopause 2011 Jul 19 Epub ahead of print

13 775,4 743,6 563,5 160,0 220, Fina cortesía Dr. Gambaciani *precio medio asociación E-P **precio medio Atorvastina

14 Los SERMs son moléculas que se unen a los receptores estrogénicos (RE-α y RE-β) 1 Los SERMs son moléculas con función mixta, tiene efecto agonista o antagonista de estrógenos dependiendo del tejido donde actuen 2 ANTAGONISTA AGONISTA 1.- Komm BS. Endocrinology. 2005; 146: Komm BS. Ann N Y Acad Sci. 2001; 949:

15 Los receptores de Estrógenos (REα y Reβ), se expresan en varios tejidos Diana: - Cerebro - Útero - Hueso - Vagina - Mama - Ovario, etc. Pelletier G. J Clin Endocrinnol Metab. 2000; 85:

16 Trifeniletilenos: Tamoxifeno, Clomifeno, Droloxifeno, Toremifeno, Ospemifeno, Idoxifeno, MDL 103,323 Benzotiofenos: Raloxifeno, Arzofoxifeno, LY Tetrahidronaftilenos: Lasofoxifeno, Nafoxidine, Tiroxifeno Indoles: Basedoxifeno, Pipendoxifeno Benzopirenos: Levormeloxifeno, Ormeloxifeno, EM-800, Bryant H. Rev Endocr Metab Dis 2002; 3: t

17 17 b Estradiol y algunos SERM s OH O O N N O N O HO Estradiol HO S Raloxifeno OH Tamoxifeno Cl Clomifeno O O N OH HO S OH Lasofoxifeno Bazedoxifeno HO (CH 2 ) 9 SOC 5 H 4 F Arzoxifeno 7 ICI 182,780

18 Mecanismo de Acción SERMS Elemento de dominio del SERM Receptor Estrogénico RESPUESTA RNAm Riggs BL. N Engl J Med 2003; 348:

19 Mecanismo de Acción SERMS Elemento de dominio del Raloxifeno Receptor Estrogénico Sin Estimulo Riggs BL. N Engl J Med 2003; 348:

20 Bisfosfonatos Los BPs se unen al mineral óseo y son llevados por los osteoclastos maduros a los sitios de resorción ósea Bloques SERM RANKL Los BPs causan la pérdida de la función de resorción, pero los osteoclastos incapacitados" pueden persistir Formación, función y supervivencia de bloques de osteoclastos SERM

21 Komm BS. Ann N Y Acad Sci. 2001; 949: Hall JM. Menopausal Med. 2008; 16: S1-S6m Primera generación Tamoxifeno Segunda generación Raloxifeno Tercera generación Lasofoxifeno Bazedoxifeno

22 1. Early Breas Cancer Colaborative Group. Lancet 1998;351: Ding H. et al. Cancer Treat Rev. 2007; 33(6): Usado como terapia adyuvante en carcinoma de mama. Reduce el riesgo de recurrencia de cáncer de mama en 18%, 25% y 42% después de 1, 2 y 5 años de tratamiento 1. Previene pérdida de masa ósea mientras se usa, se pierde su efecto rápidamente al suspenderlo 2. Problema de hiperplasia endometrial.

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24 % de Mujeres con Fractura Vertebral Incidental Efecto de Raloxifeno sobre Nuevas Fracturas Vertebrales Clínicas a 1 Año RR 0.32* (95% IC = 0.13, 0.80) 68% Placebo N=2576 Raloxifeno 60 mg/d N=2557 Maricic M y col., Arch Intern Med, 2002, *P=.01

25 Efecto de Raloxifeno en Riesgo de Nuevas Fracturas Vertebrales en % de Mujeres con al Menos 1 Nueva Fractura Vertebral Mujeres Posmenopáusicas con Osteopenia: MORE 3 Años *Osteopenia definida como Tscore en cadera total mayor RR 0.53 (95% CI = 0.32, 0.88) Placebo Raloxifeno 60 mg/d Reducción Riesgo Absoluto 1.7% RR 0.25 (95% CI = 0.04, 0.63) Relativo: 47% Reducción Riesgo Absoluto 1.0% Relativo: 75% Radiográfica Clínica Kanis JA et al. Bone 2003;33:

26 % de mujeres con fractura vertebral incidental Efecto de Raloxifeno en mujeres con y sin Fracturas Vertebrales Previas MORE 3 Años RR 0.45 (95% IC = 0.29, 0.71) Sin Fx. prevalentes 55% RR 0.70 (95% IC = 0.56, 0.86) 30% Con Fx. prevalentes Placebo Raloxifeno 60 mg/d Ettinger et al. JAMA 1999; 282:

27 Cambio Porcentual Promedio a Partir de la Basal Efecto de Raloxifeno Sobre los Marcadores Bioquímicos de Remodelado Óseo Estudio MORE - 3 Años Osteocalcina Colágena Tipo 1 Relación Telopéptido-C / Creatinina * * * Meses Placebo Raloxifeno 60 mg/d * * * Meses Ettinger y col. JAMA 1999; 282(7): * * * P<0.001 vs placebo

28 Eventos Adversos Reportados Durante MORE y CORE 8 años Número (%) Placebo Raloxifeno p-value (n=1286) (n=2725) S. Vasomotores 1 89 (6.9) 342 (12.6) <0.001 Calambres M.I (11.8) 407 (14.9) Edema periferico (9.3) 288 (10.6) Sint Urogenitales 2 75 (5.8) 135 (5) Martino S, et al. J. Natl. Cancer Inst. 2004;96(23): Martino S Curr Med Res Opin 21; , 2005

29 Raloxifeno Incidencia de Cáncer Invasivo de Mama 8 Años MORE / CORE (N=7705) Incidencia Acumulativa (%) 4.0 Placebo 4.2 / 1000 Mujeres-años 3.0 HR 0.34 (95% CI = 0.22, 0.50) p < % Martino S et al. J Natl Cancer Inst 2004;96(23): Años en Estudio Raloxifeno 1.4 / 1000 Mujeres-años * Mujeres del grupo de raloxifeno recibieron rlx 60 o 120 mg/d en MORE y rlx 60 mg/d en CORE

30 Conclusiones CORE CORE Durante 4 años del estudio CORE, comparado con placebo, raloxifeno: Redujo incidencia de cáncer invasivo de mama en 59% Redujo la incidencia de cáncer invasivo de mama ER (+) en 66% MORE + CORE Durante 8 años de MORE + CORE, comparado con placebo, raloxifeno: Redujo la incidencia de cáncer invasivo de mama en 66% Redujo la incidencia de cáncer invasivo de mama ER (+) en 76% No incrementó la hemorragia vaginal o cáncer endometrial Incremento VTE 2x (NS)

31 El número de cáncer invasivo de mama en el grupo Tamoxifeno (163 casos de 9,726) versus el grupo Raloxifeno (168 casos de 9,745) fue estadísticamente equivalente. Es conocido que Tamoxifeno reduce el riesgo de cáncer de mama en un 50%, el estudio STAR muestra que Raloxifeno produce resultados similares Vogel et al, JAMA, 2006; 295: Fisher B, et al. J Natl Cancer Inst 1998; 90:

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33 Ospemifeno Atrofia vaginal (2011) Arzoxifeno Lasofoxifeno Bazedoxifeno Mama y Osteoporosis permiso retirado Osteoporosis fracturas previas (EMEA) 2010 Osteoporosis fracturas previas (EMEA) 2010 Bazedoxifeno + Premarin Síntomas Climatéricos 2011

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35 Arzoxifeno Efecto agonista y antagonista del receptor estrogénico N HCl O O Antagonista en mama y endometrio HO S HCl LY OCH 3 Agonista en huesos y lípidos 2 ensayos que van para osteoporosis

36 Arzoxifeno Lilly anunció en Agosto 2009 que los resultados preliminares de cinco años demostraron los resultados primarios de reducción de fractura vertebral y cáncer de mama. Sin embargo falló en los resultados secundarios de reducción de fracturas no vertebrales, eventos cardiovascular y mejoramiento de la función cognitiva Basados en estos resultados Lilly descontinuar el desarrollo de la droga y no buscará la aprobación regulatoria N HCl HO O S O HCl LY OCH 3

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38 Lasofoxifeno en Mujeres Post Menopáusicas Osteoporóticas Cummings SR. et al. N Engl J Med. 2010; 362:

39 Lasofoxifeno en Mujeres Post Menopáusicas Osteoporóticas Cummings SR. et al. N Engl J Med. 2010; 362:

40 Prevención en pérdida ósea en mujer PM. Eficacia demostrada en tratar atrofia vaginal Perfil de seguridad similar a RLX. Conclusión: Lasofoxifeno es el primer SERM que demuestra efecto en hueso y vagina en la mujer PM

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42 Bazedoxifeno y Reducción del Riesgo de Nuevas Fracturas en Mujeres Post Menopáusicas Osteoporóticas: 3 años DMO columna lumbar DMO cadera n: 6847 Sliverman SL. et al. J Bone and Miner Res 2008; 23:

43 Bazedoxifeno y Reducción del Riesgo de Nuevas Fracturas en Mujeres Post Menopáusicas Osteoporóticas: 3 años Nuevas Fracturas Vertebrales n: 6847 Silverman SL. et al. J Bone and Miner Res 2008; 23:

44 Bazedoxifeno y Reducción del Riesgo de Nuevas Fracturas en Mujeres Post Menopáusicas Osteoporóticas: 3 años Fracturas no Vertebrales n: 6847 Silverman SL. et al. J Bone and Miner Res 2008; 23:

45 Bazedoxifeno y Reducción del Riesgo de Nuevas Fracturas en Mujeres Post Menopáusicas Osteoporóticas: 3 años Fracturas no Vertebrales en Pacientes con Alto Riesgo de Fracturas Silverman SL. et al. J Bone and Miner Res 2008; 23:

46 Bazedoxifeno/ECC (TSEC) Efectos en Hueso Cambios en DMO columna lumbar Lobo RA. Et al: Fertil Steril 2009; 92:

47 20 mg de BZA/ 0,45 mg de CE (n =1.585) 20 mg de BZA/ 0,625 mg de CE (n =1.583) Placebo (n =1.241) Cáncer de endometrio, n Tasa de incidencia cada 1000 años-mujer (IC del 95%) Riesgo relativo (IC del 95%) 0,4 (0,0, 2,4) 0,0 (0,0, 1,5) 0,0 (0,0, 1,7) 0,9 (0,2, 4,8) 0,7 (0,1, 3,7) Cáncer de ovario, n Tasa de incidencia cada 1000 años-mujer (IC del 95%) Riesgo relativo (IC del 95%) 0,0 (0,0, 1,5) 0,0 (0,0, 1,5) 0,0 (0,0, 1,7) 0,7 (0,1, 3,8) 0,7 (0,1, 3,7) BZA: bazedoxifeno; CE: estrógenos conjugados; IC: intervalo de confianza. * Incluye datos acumulados (hasta 2 años) de SMART-1, SMART-2, SMART-3, SMART-4 y SMART-5.

48 EA, n (%) 20 mg de BZA/ 0,45 mg de CE (n =1.585) 20 mg de BZA/ 0,625 mg de CE (n =1.583) Placebo (n =1.241) Cualquier EA relacionado con las 19 (1,2) 12 (0,8) 13 (1,0) mamas Quiste en la mama 7 (0,4) 2 (0,1) 4 (0,3) Masa tumoral en la mama Enfermedad fibroquística de mama 2 (0,1) 3 (0,2) 4 (0,3) 2 (0,1) 1 (0,1) 1 (0,1) EA: evento adverso; BZA: bazedoxifeno; CE: estrógenos conjugados. *Incluye datos acumulados (hasta 2 años) de SMART-1, SMART-2, SMART-3, SMART-4 y SMART-5. Clasificaciones en función del diccionario médico para actividades reguladoras (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA). No incluye cáncer.

49 20 mg de BZA/ 0,45 mg de CE (n =1.585) 20 mg de BZA/ 0,625 mg de CE (n =1.583) Placebo (n =1.241) Eventos Tasa de incidencia cada 1000 años-mujer (IC del 95%) Riesgo relativo (IC del 95%) 1,0 (0,0, 3,2) 0,0 (0,0, 1,5) 1,4 (0,0, 4,2) 1,1 (0,3, 3,8) 0,4 (0,1, 2,0) BZA: bazedoxifeno; CE: estrógenos conjugados; IC: intervalo de confianza. * Incluye datos acumulados (hasta 2 años) de SMART-1, SMART-2, SMART-3, SMART-4 y SMART-5.

50 Porcentaje de sujetos 12,0 10,0 BZA 20 mg/ce 0,45 mg BZA 20 mg/ce 0,625 mg Placebo 8,0 6,0 4,0 2,0 0,0 SMART-1 SMART-2 (dolor en las mamas) (dolor en las mamas) SMART-5 (mastalgia) BZA: bazedoxifeno; CE: estrógenos conjugados. *Definido como 1 día de dolor en las mamas/mastalgia durante ciclos de 4 semanas. Población con intención de tratar modificada. Se muestran como datos acumulados en la semana final del ciclo de 4 semanas.

51 Porcentaje de sujetos Tasas de amenorrea acumulada SMART-1 BZA 20 mg/ce 0,45 mg BZA 20 mg/ce 0,625 mg Placebo Cicl o SMART: estrógenos selectivos, menopausia y respuesta al tratamiento; BZA: bazedoxifeno; CE: estrógenos conjugados.

52 Efectos beneficiosos Sistema esquelético: Conservación del hueso o DMO fracturas Lípidos: LDL, HDL, Colesterol Total Sistema Nervioso Central: Sint. Vasomotores Sin efectos secundarios Aparato Reproductor: - Sin efectos adversos sobre endometrio - amenorrea o sin efecto TEV: - o efecto neutro Mama: - Sin efectos adversos Komm BS. Ann N Y Acad Sci. 2001; 949: Hall JM. Menopausal Med. 2008; 16: S1, S3-S6

53 Selectividad Tisular Ósea de los SERMS Basada en Estudios In Vivo Pérdida de DMO ANTAGONISTA AGONISTA Se mantiene DMO Tamoxifeno 1 Estrógenos en referencia 1-3 Bazedoxifeno 2-4 Raloxifeno 1, 2, 4, 5 Lasofoxifeno 5 1. Sato M, et al. FASEB J. 1996;10: Komm BS, et al. Endocrinology. 2005;146: Kharode Y, et al. Endocrinology. 2008;149: Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949: Armamento-Villareal R, et al.j Bone Miner Res. 2005;20:

54 Selectividad Tisular Ósea de los SERMS Basada en Estudios In Vivo No aumenta el peso fresco uterino ANTAGONISTA AGONISTA Aumenta el peso fresco uterino Bazedoxifeno 1-4 Raloxifeno 1-6 Lasofoxifeno 1,3,4 Tamoxifeno 6,7 Estrógenos en referencia Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949: Komm BS, et al. Endocrinology. 2005;146: Crabtree JS, et al. Mol Cell Endocrinol. 2008;287: Peano BJ, et al. Endocrinology.2009;150: Qu Q, et al. Endocrinology.2000;141: Stygar D, et al. Reprod Biol Endocrinol. 2003;1: Carthew P, et al. Toxicol Sci. 1999;48:

55 Selectividad Tisular Ósea de los SERMS Basada en Estudios In Vivo Inhibe la proliferación de células cancerígenas mamarias ANTAGONISTA AGONISTA Estimula la proliferación de células cancerígenas mamarias Bazedoxifeno 1-3 Raloxifeno 3-4 Tamoxifeno 4 Estrógenos en referencia 5-7 Lasofoxifeno 3 1. Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949: Komm BS, et al. Endocrinology. 2005;146: Chang KCN, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010;118: Nuttall ME, et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2000;279:C1550-C1557.

56 Cummings SR et al, N Engl J Med. 2010; 362:

57 Objetivo Estrógeno Estrógeno/ Progestina BAZEDOXI FENO TSEC Bisfosfonatos Hueso Pecho Útero Bochorno Vagina Neutral Positivo Negativo

58 Es probable que la (TRH) o SERM sea la opción más rentables en mujeres menores de 70 años, donde el tratamiento se pueda justificar Es probable que el Bisfosfonatos, Denosumab sean las opciones más rentables en mujeres mayores de 70 años La PTH puede estar indicada en casos de muy alto riesgo de fractura

59 70 años WHI (1) Ranelato de estroncio (3) Freedom Denosumab (5) Bazedoxifeno (2) FIT Alendronato (4) 1. Cauley J et al 2008;23: Silverman SL, et al. J Bone Miner Res Meunier PJ et al. N Engl J Med. 2004;29;350(5): Black DM, et al. Lancet. 1996;348: Cummings Sr et al. N Engl Med 2009; 361(8):756-65

60 Riesgo PTH Bisfosfonatos Ranelato de estroncio? Denosumab TRH SERMs TSEC Edad Palacios S. Drugs of Today 2011, 47(3):

61 El Continuum de la Osteoporosis Teriparatide ET/EPT SERMS Columna sana Columna cifótica Menopausia Presenta síntomas vasomotores Postmenopáusica Mayor riesgo de fractura vertebral que de cualquier otro tipo de fractura Calcitonina 75+ Cifosis En riesgo de fractura de cadera

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