Autorizado por Secretaría de Salud el 24 de enero 2011 con vencimiento 24 de enero 2016 INFORMACION PARA PRESCRIBIR AMPLIA

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1 Autorizado por Secretaría de Salud el 24 de enero 2011 con vencimiento 24 de enero 2016 INFORMACION PARA PRESCRIBIR AMPLIA 1. Nombre Comercial: COMENTER 2. Nombre Genérico: MIRTAZAPINA 3. Forma Farmacéutica y Formulación: Tabletas. Cada Tableta contiene: Mirtazapina. 15 mg y 30 mg Excipiente cbp 1 Tableta 4. Indicación Terapéutica: Antidepresivo tetracíclico. Trastorno depresivo grave. 5. Farmacocinética y Farmacodinamia: Como ocurre con otros antidepresivos se desconoce el mecanismo de acción exacto de mirtazapina. Los estudios preclínicos sugieren que la mirtazapina incrementa la actividad noradrenérgica y serotoninérgica a nivel central y se ha demostrado que la misma actúa como un antagonista en los autoreceptores y heteroreceptores inhibidores adrenérgicos presinápticos alfa a nivel central. Esta acción provocaría un aumento de la actividad noradrenérgica y serotoninérgica a nivel de SNC. 1

2 La mirtazapina es un potente antagonista de los receptores 5-HT2 y 5-HT3 y con poca afinidad por los receptores 5-HT 1-A y 5HT 1B. La mirtazapina es un potente antagonista de los receptores de histamina (H1), esta propiedad explica su acción sedante tan importante y con un moderado efecto antagonista adrenérgico (alfa 1) a nivel periférico, actividad que explica la ocasional hipotensión ortostática que puede producirse con su uso. Mirtazapina es un antagonista moderado de los receptores muscarínicos, una propiedad que podría explicar la presencia relativamente baja de efectos colaterales anticolinérgicos. Farmacocinética: Después de una administración oral, mirtazapina es absorbida rápida y completamente (con una biodisponibilidad por vía oral aproximada del 50% por la pérdida que ocurre a nivel de la pared intestinal y por su metabolismo hepático de primer paso), tiene una vida media de entre horas, la concentración plasmática máxima se alcanza en un tiempo de 2 horas. No se ha demostrado ninguna alteración sobre la absorción de la droga con la ingesta de alimentos solo un pequeño retraso en el inicio de su absorción, pero no requiere un ajuste de la dosis. El índice metabólico de Mirtazapina es amplio después de una administración oral. Las principales vías de biotransformación son la demetilación y oxidoreducción, seguida de una conjugación con glucurónido. Datos in vitro de microsomas hepáticos humanos señalan que el citocromo 2D6 y 1A2 están comprometidos en la formación del metabolito 8-hidroxi de la mirtazapina mientras que el citocromo 2D6 y 1A2 están comprometidos en la formación del metabolito 8-hidroxi de mirtazapina, mientras que citocromo 3A es considerado el responsable de la formación del metabolito N-desmetil y N- óxido. Su eliminación principal es por vía urinaria 75% y 15% en heces. Varios metabolitos no conjugados poseen actividad farmacológica pero están presentes en plasma en niveles muy bajos. Los niveles en el plasma guardan una relación lineal con la dosis, en un rango de dosis de 15 a 80 mg. La vida media de eliminación de mirtazapina después de una administración oral oscila en aproximadamente horas entre los subgrupos etarios y por género, las mujeres de todas las edades muestran una hemivida de eliminación significativamente mayor que en el varón; una vida media promedio de 37 horas para mujeres vs. 26 horas para hombres. Los niveles plasmáticos en equilibrio dinámico de mirtazapina son 2

3 alcanzados en un plazo de cinco días, con una acumulación de alrededor del 50% (proporción de acumulación = 1,5). COMENTER mirtazapina es combinada aproximadamente en un 85% con proteínas plasmáticas en un margen de concentración de 0,01 a 10 mg/ml. 6. Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la mirtazapina COMENTER componentes del producto y menores de 18 años. o a cualquiera de los 7. Precauciones Generales: Mielosupresión (leucocitopenia) Granulocitopenia y leucositosis pueden aparecer en 4-6 semanas al igual que con otros antidepresores, las cuales son reversibles. Se deberá vigilar la aparición de síntomas como fiebre, dolor de garganta, estomatitis u otros signos de infección; si se presentan tales síntomas deberá suspenderse el tratamiento y realizarse un hemograma. Inhibidores MAO: En pacientes que reciben otros antidepresivos en combinación con un inhibidor de monoamino oxidasa (MAO) y en pacientes que han suspendido recientemente un fármaco antidepresivo y después iniciado con un inhibidor de la MAO, hay informes de reacciones adversas serias, en ocasiones fatales. También se reportó náusea, vómito, rubor, vértigo, temblor, mioclono, rigidez, diaforesis, hipertermia, inestabilidad neuro-vegetativa con oscilación rápida de los signos vitales, convulsiones y cambios del estado de conciencia desde agitación hasta coma. Se recomienda que mirtazapina, COMENTER no sea usada en combinación con un inhibidor MAO. Es necesario un periodo de al menos 14 días para usar COMENTER luego de suspender un inhibidor MAO o viceversa. Somnolencia: Se ha reportado somnolencia en un 54% de los pacientes tratados con COMENTER, mirtazapina. Se debe advertir a los pacientes extremar sus precauciones cuando realicen actividades que requieran mucha atención 3

4 hasta que puedan determinar el efecto del fármaco sobre su propio desempeño psicomotor. Mareo: En reportes de estudios controlados se informó de mareo en un 7% de los pacientes tratados con Mirtazapina, COMENTER. Colesterol / Triglicéridos: En estudios controlados, se observó aumento del colesterol sin ayuno / = 20% por arriba del límite superior normal en el 15% de los pacientes tratados con mirtazapina, comparado con el 7% del grupo placebo y 8% con amitriptilina. Mirtazapina, COMENTER, debe ser usada con sumo cuidado en pacientes con insuficiencia hepática y renal. Activación de manía / hipomanía: En un 0,2% de pacientes tratados con mirtazapina COMENTER se observaron conductas maníacas/hipomaníacas, si bien el porcentaje no es significativo mirtazapina debe prescribirse con sumo cuidado en pacientes con antecedentes de manía. Convulsiones: Mirtazapina debe indicarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones. Tendencia suicida: La conducta suicida es una característica de la depresión y puede persistir hasta que se produzca una remisión significativa. Como en cualquier paciente que es tratado con antidepresivos, los pacientes de alto riesgo deben ser estrechamente vigilados durante la terapia inicial con el fármaco, su prescripción debe ser en cantidades mínimas, reduciendo el riesgo de una sobredosis. Pacientes ancianos: Después de la administración de mirtazapina 20 mg/día durante 7 días a sujetos de diferentes edades (rango 25/74), la excreción renal de mirtazapina estaba reducida en los ancianos comparada con sujetos más jóvenes. 4

5 8. Precauciones y restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: Aunque los estudios en animales no han mostrado ningún efecto teratogénico con trascendencia toxicológica, no se ha establecido la seguridad en el humano. Se utilizará durante la gestación únicamente si la necesidad es capital. Lactancia: Aunque los experimentos en animales muestran que mirtazapina COMENTER se elimina en cantidades muy pequeñas por la leche, el uso en mujeres en periodo de lactancia no es aconsejable. En caso que el médico considere la prescripción de este fármaco durante este periodo se recomienda suspender la lactancia. 9. Reacciones Secundarias y Adversas: Los eventos adversos observados más comúnmente con el uso de mirtazapina con una incidencia del 5% ó mayor. Reacción Adversa Mirtazapina (n=453) Placebo (n=361) Somnolencia: 54% 18% Aumento del apetito: 17% 2% Aumento ponderal: 12% 2% Mareo 7% 3% Eventos adversos que ocurren con una incidencia del 1% ó más entre pacientes tratados con mirtazapina. INCIDENCIA DE REACCIONES ADVERSAS >/= 1% Reacción Adversa Mirtazapina (n=453) Placebo (n=361) Estado General Astenia 8% 5% Síndrome de influenza 5% 3% Dolor dorsal 2% 1% Sistema Digestivo Sequedad de boca 25% 15% Aumento del apetito 17% 2% Constipación 13% 7% Trastornos metabólicos y nutricionales Aumento ponderal 12% 2% Edema periférico 2% 1% Edema 1% 0% 5

6 Sistema músculo esquelético Mialgia 2% 1% Sistema nervioso Somnolencia 54% 18% Mareo 7% 3% Sueños anormales 4% 1% Pensamientos anormales 3% 1% Temblor 2% 1% Confusión 2% 0% Sistema respiratorio Disnea 1% 0% Sistema urogenital Frecuencia urinaria 2% 1% Reacciones adversas reportadas con un porcentaje menor del 1% de los pacientes tratados con Mirtazapina: infección, cefalea, dolor costal, palpitaciones, taquicardia, hipotensión ortostática, náusea, dispepsia, diarrea, flatulencia, insomnio, miedo, disminución de la libido, hipertonía, faringitis, rinitis, sudor, ambliopía, acufenos, alteración del gusto (disgusia), cambios en el ECG. Asociadas con la suspensión del tratamiento: Los eventos más comunes (>/= 1%) asociados con la suspensión de la droga y considerados como relacionados (es decir, todos los eventos asociados con una suspensión en una proporción de por lo menos el doble de la de placebo) incluían: Somnolencia Náusea 10.5% 1.5% 10. Interacciones medicamentosas y de otro género: El tratamiento concomitante con otras drogas psicotrópicas, es cada vez más frecuente en los pacientes con trastornos depresivos graves. La farmacocinética y el metabolismo de COMENTER, Mirtazapina, pueden estar afectados por la inducción o inhibición de las encimas hepáticas biotransformadoras de fármacos. Una posible interacción entre mirtazapina y litio fue estudiada en voluntarios sanos, el resultado no reportó ninguna alteración de la farmacocinética de mirtazapina o de litio, esta combinación parece ser bien tolerada. 6

7 La administración concomitante de Cimetidina en un estudio doble ciego, controlado con placebo en voluntarios sanos, reportó un incremento de las concentraciones plasmáticas de mirtazapina, COMENTER, en estado de equilibrio dinámico con un 22% más en la Cmax y un 64% mayor en el ABC. Esta interacción es probablemente causada por la inhibición del CYP3A3/4. Mirtazapina no altera la farmacocinética de la cimetidina. La Fluoxetina afecta la concentración en plasma de la Mirtazapina, COMENTER, en su estado de equilibrio en pacientes que cambiaron de fluoxetina a mirtazapina, pero sin un periodo de reposo farmacológico, aunque esta interacción no parece ser clínicamente relevante. Paroxetina administrada concomitantemente con Mirtazapina, reportó concentraciones en plasma de ambos fármacos mayores, pero se considera que no tiene significado clínico. La adición de COMENTER, Mirtazapina, a la carbamazepina por un periodo de 3 semanas, reportó una disminución del 60% en la concentración plasmática de Mirtazapina, cuando ambos fármacos fueron administrados juntos desde el inicio del tratamiento, las concentraciones plasmáticas terapéuticas fueron alcanzadas al principio, pero fueron disminuyendo conforme progresaba el tratamiento. La interacción entre Mirtazapina, COMENTER y Amitriptilina, fue estudiada en voluntarios sanos reportándose un aumento de ambos fármacos en su concentración plasmática máxima, pero sin una relevancia clínica. La necesidad de combinar un antipsicótico (Risporidona) con un antidepresivo (Mirtazapina) se evaluó en un estudio piloto, los datos reportados sugieren que Mirtazapina tiene un efecto inhibidor leve de la isoenzima CYP involucrada en el metabolismo de ambas drogas. La ingesta de alcohol etílico una sola dosis de (60 ml) en pacientes con 8 días de tratamiento con Mirtazapina no tuvo efecto sobre la concentración del fármaco, pero si se reportó un efecto farmacológico aditivo cuando se administraron concomitantemente. 7

8 La administración concomitante de diacepam no tiene una acción significativa en las concentraciones plasmáticas de ambos fármacos, pero si se reportó un efecto farmacológico mayor. 11. Alteraciones de Pruebas de Laboratorio: No se han demostrado hasta la fecha, sin embargo; ocasionalmente se ha reportado un aumento de las transaminasas hepáticas. 12. Precaución y relación con efectos de Carcinogénesis, Mutagénesis, Teratogénesis y sobre la Fertilidad: Los hallazgos reportados en estudios de seguridad a largo plazo en ratas y perros, así como estudios de toxicidad sobre la reproducción en ratas y conejos no son predictivos de una respuesta igual en el humano, COMENTER, Mirtazapina, en una serie de ensayos de mutación genética y cromosómica o de alteración del ADN no reportó alteraciones tóxicas de importancia que pudieran ser reproducibles en el humano, no se han reportado trastornos de la fertilidad en el humano. 13. Dosis y Vía de Administración: Tratamiento inicial: La dosis inicial recomendada para COMENTER es de 15 mg/día, administrada en dosis única, preferentemente por la noche antes de dormirse. En los estudios clínicos controlados que establecen la eficacia antidepresiva de mirtazapina, el rango de dosis terapéutica fue por lo general de mg/día. Si bien la relación entre dosis y respuesta antidepresiva para mirtazapina no ha sido determinada, los pacientes que no responden a la dosis inicial de 15 mg pueden beneficiarse con incrementos de dosis de hasta 45 mg/día máximo. Mirtazapina tiene una vida media de eliminación de hrs. aproximadamente; por lo tanto los ajustes de dosis no deben hacerse con intervalos menores de una a dos semanas a fin de dejar transcurrir el tiempo suficiente para evaluar la respuesta terapéutica con una dosis inicial. 8

9 Ancianos y pacientes con insuficiencia renal o hepática. La eliminación de mirtazapina en pacientes ancianos y en pacientes con insuficiencia de riñón o hígado de moderada a severa se ve disminuida. En consecuencia, el médico debe tener en cuenta que los niveles de mirtazapina, COMENTER, en plasma pueden estar elevados en estos pacientes, comparado con el nivel observado en el adulto más joven sin disfunción renal o hepática. Mantenimiento / tratamiento a largo plazo: No se dispone de evidencia en base a ensayos controlados que indiquen durante cuanto tiempo un paciente deprimido debe ser tratado con mirtazapina. Sin embargo, por lo general, esta consensado que el tratamiento farmacológico de los episodios de depresión aguda deberán continuar hasta por 6 meses o más. Se desconoce si la dosis del antidepresivo necesario para lograr la remisión, es idéntica a la dosis requerida para mantener la eutimia. Cambio de los pacientes a otro fármaco a/o desde un inhibidor de monoamino oxidasa. Por lo menos deben transcurrir 14 días entre la suspensión de un inhibidor MAO y el inicio de la terapia con mirtazapina o viceversa. 14. Sobredosificación e ingesta accidental: Manifestaciones, manejo y antídoto: El tratamiento de una sobredosis con COMENTER será de apoyo con medidas generales empleadas habitualmente con cualquier antidepresivo, No hay un antídoto específico para ser empleado, en el caso de un paciente inconsciente se deberá asegurar una buena ventilación / oxigenación manteniendo las vías áreas libres intentar una evacuación gástrica; provocando el vómito o por lavado. El uso de carbón vegetal también puede ser indicado para una sobredosis. Es importante la vigilancia cardiaca y de los signos vitales el tiempo necesario, se debe tomar en cuenta la posibilidad de la ingesta de más de un fármaco en este grupo de pacientes se deberá tener en cuenta el manejo de una sobredosis en un centro especializado para el control de intoxicados. 9

10 15. Presentaciones: Caja con 10, 30 y 100 tabletas de 15 mg. Caja con 10 y 30 tabletas de 30 mg. 16. Recomendaciones para el almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30ºC y en lugar seco. 17. Leyendas de Protección: Vía de administración: Oral. Dosis: La que el médico señale. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. En caso de que el médico considere suministrar este medicamento, se debe suspender la lactancia. 18. Nombre del Laboratorio y Dirección: Hecho en Argentina por: MONTE VERDE, S.A. Ruta Nacional 40 km 155 entre calles 7 y 8, Pocito, Prov. de San Juan, Argentina. Distribuido en México por: ASOFARMA DE MEXICO, S.A. DE C.V. Calz. México-Xochimilco No. 43, Col. San Lorenzo Huipulco, C.P , Deleg. Tlalpan, D.F. Mèxico 19. Número de Registro del Medicamento, Número de Autorización de la IPP: Reg. No. 153M2005 SSA IV IPP No CT051121/24-ENE