Cáncer de próstata la visión del oncólogo radioterapeuta

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1 Aviso Farmanuario la visión del oncólogo radioterapeuta Dr. Alejandro Santini Blasco* Dra. Maribel Bruna** *Oncólogo Radioterapeuta, Jefe del Servicio de Radioterapia del INC Instituto Nacional del Cáncer, Sede Metropolitana Sur. Departamento de Braquiterapia HDR, Fundación Arturo López Pérez. Santiago de Chile, Chile. **Becaria de Radioterapia, INC, Instituto Nacional del Cáncer, Santiago de Chile La elección del tratamiento primario del cáncer de próstata localizado es aún motivo de controversia. Sin embargo, no debería tratarse un paciente sin la opinión de los dos especialistas vinculados al mismo, o sea el Urólogo y el Oncólogo Radioterapeuta, siendo ideal que el tratamiento se decida en un comité multidisciplinario. Los pacientes deben participar en la elección del tratamiento a seguir; por lo tanto deben ser informados clara y extensamente de los riesgos, ventajas y desventajas de cada uno de los procedimientos. Introducción El cáncer de la próstata es en la actualidad el cáncer masculino más frecuente y la segunda causa de mortalidad oncológica en los hombres en Uruguay. (1) En la medida de que la expectativa de vida aumenta, el riesgo de padecer un cáncer en la próstata aumenta en forma significativa. Si bien su incidencia ha ido aumentando en los últimos 10 años, la mortalidad se ha mantenido estable. Esto se debe probablemente a un significativo aumento de los diagnósticos de cáncer en etapas más tempranas, en base a estudios de rutina y a una mejoría en nuestras armas terapéuticas (cirugía, radioterapia y tratamientos sistémicos). Este panorama epidemiológico, de aumento de la incidencia, conjuntamente con el hecho de que hay también un mejor control de otras enfermedades prevalentes, hace que en la actualidad nos encontremos enfrente de pacientes de mediana o elevada edad, sin otras patologías, con diagnóstico de cáncer de próstata y en donde debemos no solamente controlar la enfermedad, sino ofrecer un tratamiento que conserve una calidad de vida aceptable. En este trabajo nos referiremos en forma exclusiva al tratamiento de los pacientes con cáncer de próstata localizado, donde las opciones de tratamiento local son variadas: Conducta expectante, Prostatectomía radical (PR), Radioterapia externa (RTE) o Braquiterapia (BT). Un aspecto relevante, respecto al tratamiento de estos pacientes, y que se da fundamentalmente en los países de América Latina, es el hecho que en la gran mayoría de los casos el tratamiento primario es decidido por el Cirujano Urólogo, y en pocas oportunidades el paciente escucha la opinión del Oncólogo Radioterapeuta, que muchas veces puede no ser similar a la del primero. Casi nunca el paciente solicita una consulta con el Oncólogo Radioterapeuta por su cuenta, sino que es derivado a él por otro especialista. Es por este motivo que pretendemos desarrollar la visión del Oncólogo radioterapeuta respecto al tema, así como analizar los aspectos más generales del tratamiento radiante, sus resultados y sus complicaciones. Elección del tratamiento primario En todos los capítulos de la oncología la elección del tratamiento inicial es uno de los puntos más relevantes. Esta afirmación es de mayor importancia aún en el cáncer de próstata, donde hay diferentes opciones de tratamiento y cuando la suma de dos tratamientos (cirugía seguida de radioterapia) implica una suma de efectos indeseables pero no una mejoría de los resultados. Es por este motivo, que debemos entender que en aquel paciente donde existan factores pronósticos que nos hagan sospechar que necesitará RT postoperatoria, no se debe someter a cirugía. Noviembre 2010 en Medicina 61

2 Una correcta evaluación clínica, es fundamental para decidir el tratamiento primario y todos aquellos pacientes con un cáncer de próstata, localizado y con una expectativa de vida prolongada pueden ser tratados con radioterapia curativa, excepto aquellos pacientes con contraindicación para la radioterapia, como podrían ser los que ya fueron irradiados en la pelvis o con patologías inflamatorias pelviana o intestinales que impidan entregar una dosis suficiente. A pesar de una enorme cantidad de publicaciones al respecto, la elección del tratamiento primario del cáncer de próstata localizado es aún motivo de controversia. Sin embargo, no debería tratarse un paciente sin la opinión de los dos especialistas vinculados al mismo, o sea el Urólogo y el Oncólogo Radioterapeuta, siendo ideal que el tratamiento se decida en un comité multidisciplinario. La primer pregunta que nos debemos plantear cuando nos enfrentamos a un paciente con cáncer de próstata es: Será necesario tratarlo, o se puede manejar en forma expectante? (2) En forma general podríamos decir que un paciente con una expectativa de vida mayor de 10 años, siempre debería ser tratado con criterio curativo, dado que en este tiempo existe gran posibilidad de una progresión de la enfermedad. También seria razonable considerar un tratamiento curativo en aquellos pacientes con una expectativa de vida más pobre (<5 años) y con un cáncer pobremente diferenciado. (3) Manejo expectante en el cáncer de próstata El primer desafío en el tratamiento del cáncer de próstata localizado es separar aquellos pacientes con una enfermedad clínicamente relevante, de aquellos en quienes el cáncer de la próstata no afectará la sobrevida global, es decir, diferenciar el tigre de un simpático gatito. (2) En estos últimos se podría plantear una conducta expectante. Debemos diferenciar dos formas distintas de conducta expectante, una primera denominada en la literatura angloparlante watchful waiting (WW) de una segunda, denominada active survelliance (AS). En la primera se posterga el tratamiento hasta que la enfermedad se haga sintomática y en ese caso, el tratamiento es con carácter paliativo. En la segunda, la espera es activa, es decir, en caso de una progresión, se inicia un tratamiento con criterio curativo. Una de las primeras publicaciones referentes a WW es la del Grupo Escandinavo para el Estudio del Cáncer de Próstata. (4) En estos pacientes, y con un seguimiento de 8.2 años, la cirugía radical demostró un beneficio, tanto en la mortalidad específica (HR 0.56, intervalo de confianza 95% entre 0.36 y 0.88) como en la sobrevida total (HR 0.74, intervalo de confianza 95% entre 0.56 y 0.99). Esto se tradujo en una sobrevida a 5 años de 73% versus 68% (p = 0.04). Sin embargo, como dicen Van As y colaboradores, aún existen por lo menos dos razones para plantear una conducta WW en estos pacientes: (2) Los pacientes deben balancear un ligero aumento en la sobrevida con un tratamiento radical, pero con el riesgo de efectos indeseables no menores en forma inmediata (5% de aumento de la sobrevida a 10 años, versus 70-90% de disfunción eréctil y 28% de aumento de los síntomas urinarios). El trabajo escandinavo se basó en pacientes diagnosticados con síntomas urinarios y no aquellos donde el diagnóstico se hizo solamente por una elevación del PSA. En el otro extremo, el concepto de AS fue descrito por primera vez por Choo y colaboradores. (5) Estos autores estudiaron 299 pacientes con T1-2a, score de Gleason menor a 7 (3 + 4) y PSA (antígeno prostático específico) menor de 15. Estos pacientes se siguieron controlando en forma estricta, con PSA y examen digital cada 3 meses durante 2 años y posteriormente cada 6 meses, si el PSA era estable. Entre 10 y 12 biopsias se repetían al año y luego cada tres años, hasta la edad de 80. Un tratamiento radical se planteaba cuando el tiempo de duplicación del PSA era menos de 3 años o si la repetición de la biopsia mostraba un score mayor a 7 (4 + 3). Con un seguimiento de 5 años, 198 (66%) pacientes se mantenían aún en seguimiento expectante y 101 (34%) se sometieron a tratamiento curativo. A 8 años de seguimiento, solamente 2 pacientes fallecieron por cáncer de próstata. Resultados similares fueron publicados por el grupo del Royal Marsden Hospital de Londres más recientemente (6) y en la actualidad hay varios en curso, entre ellos el PIVOT (7) y el ProtecT. (8). En las tablas 1, 2 y 3 se resumen cuales serían las indicaciones y las características de un AS (modificadas de Van As y col. (2) ) Comparación de Radioterapia (RTE) versus Prostatectomía Radical (PR) No existe un trabajo adecuado que compare estas dos formas de tratamiento. Por tal motivo, existe una gran limitación de la medicina basada en la evidencia sobre este tema. (9) El único trabajo randomizado fue publicado en 1982 y tiene enormes sesgos en su método. (10) Si bien se planteó inicialmente como un trabajo randomizado, en definitiva fue un trabajo retrospectivo, no hubo una Etapa clínica T1 a T2a. Indicaciones de AS Gleason menor o igual a 7 (3 + 4). PSA menor de 15. Menos de 50% de las biopsias positivas (mínimo 10 scores). Densidad de PSA menor de 0.25 ng/ml/ml. Tabla 1 definición de falla bioquímica, no se estandarizó el estudio patológico y por todos estos motivos, este trabajo fue descartado de las recomendaciones del NIH. (10) Los trabajos más recientes, si bien no son randomizados, no muestran una diferencia significativa entre radioterapia y prostatectomía. (11-13) Uno de los trabajos más importantes recolectó los datos de 6 centros de referencia en EUA e incluyó casi 7000 pacientes tratados durante un periodo de 10 años, entre 1989 y (12) Aunque hubo algunas discrepancias en la evaluación de los resultados, no se vieron diferencias en la sobrevida libre de recaída bioquímica a los 5 años entre los diferentes tratamientos, cuando se clasificaron los pacientes por factores de riesgo. Esto nos muestra que no se ha demostrado una ventaja de un tratamiento respecto del otro para los pacientes con cáncer de próstata en etapas precoces. Sin embargo, la situación es diferente en pacientes con tumores más avanzados (clínicamente T3 o T4), en ellos, los resultados de la PR sola son desalentadores. Dos grandes series quirúrgicas muestran los resultados en estos pacientes. (14, 15) Estos autores comprueban una extensión extracapsular entre el 36 y 41% de los casos, compromiso ganglionar en el 42% y solo entre el 9 y 2% se trataban de una etapa T2 patológica, es decir la etapificación del tumor primario es el primer factor pronóstico (T). En estos pacientes, cuando son operados, el 70% necesitan un tratamiento RT postoperatorio. Es por lo tanto, de suma importancia contar con estudios previos, y una imagenología adecuada a fin de intentar Figura 1 Monitoreo PSA y examen digital cada 3 meses por 2 años. Repetir biopsia al año y luego cada 2. Tabla 2 PSA y examen digital cada 6 meses después de 2 años. RMN de un paciente estadificado como T2c clínicamente, pero que se comprobó extensión hacia las vesículas seminales (Flechas). Fue sometido a Radioterapia Externa. detectar previamente aquellos pacientes con una enfermedad más avanzada. El porcentaje de scores positivos en la biopsia transrectal, también se ha utilizado como factor pronóstico y se correlaciona positivamente con el riesgo de extensión extraprostática y de recaída bioquímica luego de la cirugía. En un estudio con más de 100 pacientes, Freedland y colaboradores encontraron que este porcentaje se podía clasificar en tres niveles, menor de 34% (bajo riesgo), de 34 a 50% (riesgo intermedio) y más de 50% (alto riesgo). (33) Esto se correlaciona claramente con el volumen tumoral como se desprende del trabajo de Nelson y colaboradores, quien demuestra que el 70% de los pacientes con más del 50% de las biopsias positivas tienen un T3 en los estudios patológicos definitivos. (34) En las figuras 1 y 2, se aprecian dos casos de pacientes, con una enfermedad clínicamente T1, pero con otros factores de riesgo, PSA de 15 ng/ml uno y 70% de las biopsias positivas el segundo. La RMN mostró una extensión extracapsular en uno y compromiso de las vesículas seminales en el segundo, por ese motivo fueron sometidos a tratamiento de RTE. Otro factor de riesgo importante a la hora de decidir el tratamiento primario es el score de Gleason (SG). El riesgo de compromiso extracapsular se incrementa en los pacientes con tumores con Gleason elevado. Vinod Nargund, del Saint Bartholomew Hospital de Londres, encuentra un compromiso capsular en el 62% de los Figura 2 Tabla 3 Indicaciones de tratamiento curativo Velocidad de aumento de PSA mayor de 1 ng/ml/año. Gleason mayor a 7 (4+3), o más del 50% de las muestras comprometidas. Paciente con diagnóstico de T2, la RMN muestra extensión extracapsular (Flecha). Se trató con RT. 62 Noviembre 2010 en Medicina Noviembre 2010 en Medicina 63

3 Tabla 4 Grupos de riesgo según D Amico y colaboradores. (22) Figura 3 Figura 4 Figura 5 Grupo de riesgo Definición Bajo Intermedio * <T2a y PSA <10 ng/ml y SG 6 o menos T2b o PSA entre 10 y 20 ng/ml o SG =7 Alto >T2c o PSA más de 20 o SG 8 o más * Algunos autores hacen una distinción entre el riesgo intermedio favorable o desfavorable si tienen más del 50% de las biopsias positivas o la velocidad de aumento del PSA es mayor a 2 ng/ml/año. pacientes con tumores score de Gleason 7 y del 85% en score 8 a 10. El porcentaje de ganglios comprometidos fue de 48 y 59% respectivamente. (16) Por último, el tercer factor pronóstico mayor, es el valor del PSA previo a la cirugía. Hay varios trabajos que nos muestran que pacientes con PSA mayores de 10 ng/ ml, frecuentemente tienen una enfermedad avanzada, tal como invasión capsular, compromiso de órganos adyacentes o de los ganglios pelvianos. Uno de los trabajos más importantes es el publicado por Partin y colaboradores. (17) Este autor demostró en pacientes con PSA mayor de 10 ng/ml que solamente el 29% tenían una enfermedad órgano confinada (<T2c), que el 46% tenían extensión extra prostática (T3a), 13% extensión a las vesículas seminales (T3b) y 11% ganglios comprometidos (N1). En base a estos datos anteriormente analizados, varios autores han desarrollado herramientas para facilitar la decisión de un determinado tratamiento, los nomogramas. Estos nomogramas no pretenden sustituir al mejor criterio médico y a la relación médico paciente, sino que son meros instrumentos para facilitar una determinada elección terapéutica. Son modelos multivariados, basados en los datos clínicos y patológicos en el momento de la presentación, que son calibrados y validados para poder determinar un pronóstico aproximado. Se han desarrollado varios de ellos, y existen publicaciones donde se desarrollan extensamente. (18, 19) Uno de los más empleados es el que surge de los trabajos originales de Partin y colaboradores, y que fue revisado recientemente. (20) Otro de los más importantes es el del grupo de Kattan y col. (21) Existen también herramientas en Internet que permiten evaluar estos riesgos, para pacientes irradiados, u operados, como las que se encuentran en la página del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York ( Una forma, también, muy sencilla y frecuente de clasificar según los factores de riesgo es la establecida por D Amico y colaboradores y que se detalla en la tabla 4. En suma podríamos decir que raramente un paciente con un cáncer de próstata localizado (<T2c), con un Gleason igual o mayor de 7, y con un PSA mayor de 10 ng/ml, debería someterse a una PR dado que, el riesgo de tener que realizar radioterapia postoperatoria, es extremadamente elevado. La PR estaría indicada, por lo tanto, en los pacientes de bajo riesgo de acuerdo a D Amico. Una recomendación similar es la hecha recientemente por la European Society for Medical Oncology (ESMO). (23) Resultados de la radioterapia externa exclusiva En la tabla 5 se desarrollan los resultados a largo plazo de la radioterapia externa reportados por Patterns of Care Resultados de radioterapia externa a largo plazo reportados por POC*, RTOG** (24, 25, 26, 27) y otras series importantes de EUA N Recurrencia Local Reconstrucción en tres dimensiones de los órganos pelvianos importantes en la planificación de radioterapia externa 3DCRT. Sobrevida libre de enfermedad (%) Sobrevida Total (%) Tabla 5 5 a 10 a 15 a 5 a 10 a 15 a 5 a 10 a 15 a T1 Nx T2 Nx T3 Nx Bems eyes view herramienta que permite ver el campo de tratamiento y vincularlo con las estructuras anatómicas importantes en el tratamiento. (POC), Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) y otras series importantes. Es muy importante destacar que estos resultados, que se publicaron a finales de los '80 y principios de los '90 (los pacientes fueron tratados entre 10 y 15 años antes), fueron previos a la era PSA, y que los tratamientos fueron todos con RT exclusiva, sin tratamiento antiandrogénico, y con técnicas hoy consideradas obsoletas. El empleo de PSA como marcador de diagnóstico, pronóstico y seguimiento de los pacientes con cáncer de próstata, cambió en forma significativa el análisis de los resultados del tratamiento; en la actualidad, el control del nivel de PSA es el mejor marcador de progresión de la enfermedad. (28) Surge entonces el término de recaída bioquímica, la ASTRO (American Society of Therapeutic Radiology and Oncolgy) convino una definición de consenso para ésta luego de un tratamiento con RT; que consiste en tres ascensos consecutivos del PSA luego del nadir y el momento del fallo es el punto medio entre el nadir y el primer aumento. En la actualidad esta definición es la más empleada en la práctica clínica y la sobrevida libre de recaída bioquímica es un end point habitualmente empleado. CLAEH INSTITUCIONAL Histograma Dosis volumen (HDV) herramienta de los sistemas de planificación de tratamiento que permite evaluar la dosis que recibe tanto el órgano a tratar, como los órganos adyacentes. En este sentido Hanks y colaboradores en un estudio que incluyó 120 pacientes seguidos durante 12 años tratados con RT, encontró una sobrevida libre de recaída bioquímica en un 72% para T1, 54% para T2 y 28% para T3, 64% para los pacientes con score de Gleason menos de 7, 18% para 7 y 0% para los (29) Por su lado, Shipley y colaboradores publican un gran trabajo que agrupa varias instituciones, incluyendo a 1765 pacientes, y que fueron tratados con radioterapia externa con dosis de 69.4Gy. (30) Ese autor obtiene una sobrevida libre de recaída bioquímica del 81%, 68%, 51% y 31% para aquellos pacientes con valores de PSA de menos de 10 ng/ml, de 10 a 20, de 20 a 30 y más de 30, respectivamente. Estado actual del tratamiento radiante del cáncer de próstata En la actualidad, la técnica de tratamiento de radioterapia externa Standard, para el cáncer de próstata es el tratamiento conformado en tres dimensiones (3D-CRT). (31) 64 Noviembre 2010 en Medicina Noviembre 2010 en Medicina 65

4 Esta forma de tratamiento ha sustituido a las técnicas convencionales y ha permitido aumentar la dosis entregada mejorando los resultados. Requiere de un scanner del área de tratamiento y un sofisticado software de planificación terapéutica (TPS). En forma general, el proceso básico consiste primero, en la obtención de un scanner con el paciente inmovilizado en la posición de tratamiento. Posteriormente, la próstata, las vesículas seminales, los territorios ganglionares y los órganos más relevantes (recto, vejiga, cabezas femorales, etc.) son delimitados y reconstruidos en tres dimensiones. (Ver Figura 3) Esto permite obtener una imagen digital en tres dimensiones, idéntica al paciente, que se puede observar de diferentes ángulos y trabajar con ella a fin de elaborar un plan de tratamiento preciso. Estos TPS permiten además utilizar lo que se llama beam s eye view o DRR (radiografías reconstruidas digitalmente) y de esta manera optimizar los tamaños y las formas de los campos. (Ver Figura 4) Existen además, otras herramientas, como los histogramas dosis volumen, que facilitan el análisis de las dosis en cada una de las estructuras de relevancia, como se puede ver en la figura 5. Todos estos avances han permitido evolucionar a tratamientos más sofisticados, y de esta manera poder aumentar la dosis total de radiación sin sobrepasar la dosis de tolerancia de los tejidos normales, denominado habitualmente como escalada de dosis. Varios trabajos randomizados han demostrado una superioridad de los resultados cuando aumentamos la dosis, entre ellos el grupo del M D Anderson. (32, 35) Estos autores recomiendan diferentes dosis de acuerdo a los factores de riesgo da cada paciente. Esta misma conclusión surge de las recomendaciones del colegio Americano de Radiología (ACR). (37) Así mismo y en forma general, Pisansky de la Clínica Mayo recomienda los siguientes principios para la radioterapia en el cáncer de próstata, que son las recomendaciones de la NCCN (National Comprehensive Cancer Network): (47) Deben ser empleadas técnicas de Radioterapia 3D- CRT o IMRT. Una dosis de 70 a 75Gy en 35 a 41 fracciones a la próstata, con o sin la inclusión de las vesículas seminales (durante parte del tratamiento); son apropiadas para pacientes con bajo riesgo, mientras que para aquellos con riesgo intermedio o alto, la dosis debe ser de 75 a 80Gy, a fin de lograr un aumento en la sobrevida libre de recaída bioquímica. Los pacientes con alto riesgo, son candidatos para radioterapia a los ganglios pelvianos y al empleo de tratamiento antiandrogénico. El empleo de antiandrogénicos debe ser analizado individualmente en pacientes con riesgo intermedio. Uno de los temas aún controversiales es la necesidad o no de incluir dentro de los volúmenes de tratamiento, los territorios ganglionares pelvianos. Este punto es analizado detalladamente por Wang y col, (38) concluyendo que, debería incluirse por lo menos en aquellos pacientes con riesgo alto, según la clasificación de D Amico. En la figura 6 se esquematiza un protocolo de decisión terapéutica utilizado en varios centros de referencia y que empleamos generalmente en el Instituto Nacional del Cáncer, de Santiago de Chile. (39) Nuevos avances en radioterapia para el cáncer de próstata En los últimos años se han desarrollado diferentes avances en el tratamiento radiante del cáncer localizado de la próstata, entre ellos nos referiremos a: Radioterapia de intensidad modulada (IMRT), Tratamientos Combinados (Radioterapia y Terapia Antiandrogénica), Hipofraccionamiento, Braquiterapia. Radioterapia de Intensidad Modulada La IMRT es una forma más sofisticada de 3DCRT, donde cada haz tiene una intensidad variable, es decir, no toda la superficie de tratamiento tiene la misma fluencia de radiación; a diferencia de tratamientos convencionales donde los haces son uniformes. Esta forma de tratamiento además, emplea lo que llamamos planificación inversa, es decir el Radioterapeuta decide que dosis debe recibir un determinado volumen y cuales son las restricciones Figura 7 Equipo de Braquiterapia HDR, Flexitron. Tratamiento de un paciente con cáncer de próstata. Gentileza departamento de Braquiterapia HDR, Fundación Arturo López Pérez (Santiago de Chile). en los órganos de riesgo, mientras el sistema de planificación nos determina qué puertas de entrada y qué características tendrán los haces de tratamiento para lograr ese objetivo. Esta técnica de tratamiento permite una mejor delimitación de la dosis a nivel prostático logrando aumentar más la dosis, sin aumentar la toxicidad en los tejidos normales. Uno de los trabajos más importantes con esta Figura 6 FARMACIA LYON-PIGALLE INSTITUCIONAL Algoritmo de decisión terapéutica para cáncer de próstata localizado. * - Los pacientes con riesgo intermedio se pueden dividir en favorable o desfavorable según tengan o no uno de los siguientes factores secundarios: a) Mas del 50% de las biopsias positivas o b) velocidad de ascenso del PSA mayor a 2 ng/ml/año. ** - PR: Prostatectomía radical, RTE: Radioterapia externa, BQT: Braquiterapia 66 Noviembre 2010 en Medicina Noviembre 2010 en Medicina 67

5 técnica es el de Caholn y col., quienes entregaron dosis de hasta 86,4Gy con una toxicidad rectal aceptable. (36) En la actualidad no es considerada una técnica Standard, dado que se necesita un análisis de los resultados a largo plazo y una correcta evaluación del costo beneficio, sobre todo para los países en vías de desarrollo. Tratamiento combinado (Radioterapia y terapia antiandrogénica) En la actualidad hay información suficiente para decir que, en aquellos pacientes con riego intermedio a alto, la asociación de terapia antiandrogénica en conjunto con radioterapia mejora los resultados respecto a la radioterapia sola. (40) Se han publicado varios trabajos randomizados que confirman este beneficio (41-44) así como varias revisiones y meta análisis recientes. (45-46) En forma general, las recomendaciones del MD Anderson indican que en los tratamientos combinados, el tratamiento antiandrogénico debe ser iniciado antes de la radioterapia (dos a tres meses) y continuado durante la misma. Típicamente la adyuvancia corta es definida como aquel tratamiento hormonal que dura 4 a 6 meses después de terminada la RT, mientras la adyuvancia larga durante al menos 24 meses. (40) La mayoría de los autores recomiendan una adyuvancia corta para los pacientes con riesgo intermedio y largo para los de riesgo alto. (39) SANTINI A, BRUNA M NATURAL LIFE STRESS Hipofraccionamiento Varios trabajos recientes, tanto in vivo como clínicos, sugieren que los tratamientos hipofraccionados (menos fracciones pero con dosis mayores) pueden ser beneficiosos para pacientes con cáncer de próstata. Esta forma de tratamiento tiene la ventaja principal de acortar el tiempo total de tratamiento, sin aumentar los efectos indeseables sobre los tejidos normales. Se han publicado varias revisiones (48) e incluso a nivel nacional existe una experiencia interesante. En este sentido Felix Leborgne y Jack Fowler obtienen iguales resultados (no existen diferencias significativas en el nadir de PSA y tampoco diferencias en la tolerancia aguda y tardía) comparando un tratamiento standard de 78Gy en 39 fracciones, 5 veces a la semana, con uno hipofraccionado de 60Gy en 20 fracciones 4 veces a la semana.* *Felix Leborgne comunicación personal Braquiterapia La Braquiterapia se define como aquella radioterapia en la que se coloca la fuente radioactiva en o dentro del tumor. Esta fuente puede ser colocada de manera permanente (baja tasa de dosis) o transitoria (alta tasa de dosis o HDR). Si bien en la actualidad se tiene mayor experiencia internacional con Braquiterapia de baja tasa, (49) que consiste en la colocación de semillas radioactivas en la próstata; la terapia HDR tiene ventajas importantes, como la posibilidad de poder modelar mejor la dosis, además de tener un costo menor. (50) Esta última técnica implica el uso de un robot que introduce la fuente dentro de agujas implantadas en la próstata, de tal forma de poder conformar una dosis adecuada sin casi irradiar los órganos vecinos. (Ver Figura 7) La selección de los pacientes para este tratamiento debe ser hecha cuidadosamente y sólo los pacientes con próstata pequeña y con enfermedad de bajo riesgo son candidatos ideales. Los resultados son comparables a los de la cirugía y las complicaciones fundamentalmente las vinculadas a la potencia sexual son significativamente menores. (51) Efectos adversos y calidad de vida de los pacientes tratados con RT Los efectos adversos de la radioterapia son agrupados en tres categorías: intestinales, urinarios y sexuales. Estos a su vez pueden dividirse en agudos (que ocurren durante, o poco después del tratamiento) y tardíos que suceden meses después del mismo. La distinción entre ambos es definida convencionalmente a los 90 días del tratamiento. La incidencia y la intensidad de cada uno de los efectos depende de varios factores, como son los vinculados al paciente (enfermedades coexistentes, diabetes, hipertensión, vasculopatías etc.) a las técnicas de tratamiento, (3DCRT, IMRT, Braquiterapia) y a la dosis que recibe cada uno de los órganos. Es por ello que una técnica bien depurada disminuye la frecuencia e intensidad de los (52, 53) efectos indeseables. 1. Registro Nacional de Cáncer Programa de vigilancia epidemiológica. Comisión Honoraria de Lucha Contra el Cáncer. uilayer/ve/principales_sitios_2002_2006.pdf. 2. Van As N and Parker C. Expectant management of early prostate cancer. In Urological Oncology: Nargound V, Raghan D and Sandler E ed. Springler Verlag, London Limited Khoo V and Dearnaley D. External beam radiotherapy for the treatment pf prostate cancer. In Kirby R, Partin A, Kelogg Parson J, and Fenely M. eds: Treatment methods for early and advanced prostate cancer. Informa healdcare, London Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M y col. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Eng J Med 2005:352(19): Choo R, DeBoer G, Klotz L y col. PSA doubling time of prostate carcinoma managed with watchful observation alone. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50(3): Klotz L. Active surveillance with elective delayed intervention using PSA doubling time for good risk prostate cancer. Eur Urol 2005:47(1) Wilt TJ, and Brawer MK. The Prostate Cancer Intervention Versus Observation Trial (PIVOT). 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Corresponde a una enteritis o rectitis leve, que en la mayoría de los casos se controla con un régimen dietético adecuado, con anti diarreicos o tratamientos tópicos rectales. Por el contrario, la toxicidad tardía puede ir desde diarrea crónica hasta rectorragia de mediana intensidad. Otros efectos tardíos más severos son excepcionales, con las técnicas actuales. (51) Trabajos recientes demuestran que con tratamientos 3DCRT y con dosis elevadas de 78-81Gy, el 90% de los pacientes no muestran toxicidad o esta es mínima y controlable, siendo la toxicidad severa (grado 3 y 4) del orden de 1%. (54) Con respecto a la toxicidad urinaria, un grupo importante de pacientes presentan sintomatología durante el tratamiento. Es frecuente la cistitis causada por la irritación de la musculatura del detrusor o la inflamación del urotelio, que se caracteriza por una urgencia miccional, disuria y poliuria. Estos síntomas sin embargo, son bien manejados con un tratamiento corto, con bloqueadores alfa adrenérgicos (tamsulozina, trazosina, doxazosina, alfuzosina, etc), analgésicos urinarios (fenazopiridina), antiespasmódicos (flavoxato) y abundante ingesta líquida. Por otra parte, estos síntomas se resuelven generalmente en unas semanas luego de finalizado el tratamiento. Las complicaciones urinarias tardías son raras, pueden ser estenosis uretral, reducción de la capacidad vesical y hematuria. Con los tratamientos actuales sólo el 5% de los pacientes tratados con 3DCRT presentan síntomas moderados a severos en forma crónica. (52) 16. Nargund V Surgical management of carcinoma of the prostate. In In Urological Oncology: Nargound V, Raghan D and Sandler E ed. Springler Verlag, London Limited Partin AW, Kattan MW, Subong EN y col. Combination of prostate-specific antigen, clinical stage, and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer. 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Ann Oncol 2009;20(suppl 4) iv76-iv Noviembre 2010 en Medicina Noviembre 2010 en Medicina 69

6 Por último, los efectos sobre la función eréctil son más difíciles de evaluar y dependen del estado previo al tratamiento. Es importante reconocer que la mayoría de los pacientes derivados a RT son portadores de otras patologías médicas, como diabetes, cardiopatía o Hipertensión arterial, que se asocian a diferentes grados de impotencia, sin embargo, según Robinson y colaboradores, entre el 50 y 86% de los pacientes mantienen su potencia sexual luego del tratamiento. (54) Por otro lado, la fisiopatología de la disfunción eréctil causada por la radioterapia, se basa en una alteración vascular, corresponde a una vasculitis a nivel de las estructuras del bulbo peneano; es por este motivo que se recomienda limitar la dosis que recibe el bulbo, y es considerado un órgano de riesgo para la radioterapia. Esta misma fisiopatología explica además una mejor respuesta con el tratamiento médico, por ejemplo sildenafil, a diferencia a la disfunción eréctil post cirugía que se debe fundamentalmente a una denervación y prácticamente no responde a dicho tratamiento. (56) Conclusión El tratamiento del cáncer localizado de próstata continúa siendo un tema muy controversial y la elección del mismo es de capital importancia no sólo para obtener una sobrevida óptima sino para que ésta sobrevida tenga una calidad aceptable. Se puede optar por una conducta expectante o activa, y en este último caso, las opciones son variadas, Cirugía, Radioterapia Externa, Braquiterapia y Terapia con Antiandrogénicos. Los pacientes deben participar en la elección del tratamiento a seguir; por lo tanto deben ser informados clara y extensamente de los riesgos, ventajas y desventajas de cada uno de los procedimientos. Es fundamental que todos los especialistas brinden su opinión para poder, de ésta manera escoger el tratamiento más adecuado caso a caso y con los menores efectos secundarios posibles; aumentando de ésta manera la sobrevida libre de enfermedad y con la mejor calidad de vida para el paciente. AZUL FM 24. Zagras GK, von- Eschenbach AC, Jhonson DE y col. Stage C adenocarcinoma of the prostate. An analysis of 551 patients treated with external beam radiation. Cancer 1987:60: Pilepich MV, Krall JM, Sause WT y col. Prognostic factors in carcinoma of the prostate, Analysisi of RTOG study Int J radiat Oncol Biol Phys 1987;13: Perez CA, Pilepich MV, Garcia D y col. Definitive radiation therapy in carcinoma of the prostate localized to the pelvis: Experience at the Mallinckrodt Institute of Radiology. NCI Monogr 1988:7; Goffinet DR, Bagshaw MA, Radiation therapy for prostate carcinoma: thirty year experience at Standford University. 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