Revista chilena de infectología ISSN versión impresa

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1 Revista chilena de infectología ISSN versión impresa Rev. chil. infectol. v.19 supl.1 Santiago 2002 Curriculum Como citar este artículo Panel: Nuevas alternativas en el armamento anti infeccioso que el clínico debe conocer Antibacterianos HÉLIO S., SADER 1 1 Laboratorio Especial de Microbiología Clínica -LEMC-, Universidad Federal de São Paulo. São Paulo, Brasil. ANTIBACTERIAL AGENTS Nos referiremos a nuevos antimicrobianos que están disponibles en algunos países y me limitaré a citar otros que están en fase final de desarrollo. Cuáles son los principales problemas de resistencia que justifican la investigación de nuevos antibacterianos? Streptococcus pneumoniae tiene una resistencia creciente, la resistencia de Enterococcus spp a glicopéptidos y a muchos antimicrobianos disponibles, tal vez comienza a aparecer refractariedad a glicopéptidos también en Staphylococcus aureus, entre los Gram negativos Klebsiella spp y Escherichia coli son productoras de ß lactamasas de espectro extendido, muchas enterobacterias son productoras de ß lactamasas cromosómicas inducibles y la resistencia a carbapenems emerge en Pseudomonas spp y Acinetobacter spp. La problemática es diferente si comparamos la situación en EUA o Europa, con América latina. La industria farmacéutica ha dirigido sus esfuerzos de investigación hacia los problemas que afectan al hemisferio norte. Así comenzaron en la década de los 90 a buscar alternativas contra Enterococcus spp y para algunos casos de S. aureus resistentes a glicopéptidos, y por supuesto, también para S. pneumoniae multire-sistentes. En consecuencia, los nuevos fármacos que están por entrar al mercado en Norteamérica y Europa están orientados especialmente para Gram positivos. En oposición, América latina tiene los mayores problemas con los bacilos Gram negativo antes enumerados. Los principales antimicrobianos emergentes son: Fluoroquinolonas. Son los principales que analizaremos, hay varias con actividad especialmente para Gram positivos: gatifloxacina y moxifloxacina. Streptograminas, en particular quinupristina/dalfopristina.

2 Oxazolidinonas. Perspectiva respecto a ß lactámicos. Otros antimicrobianos que están en fase final de desarrollo: cetólidos entre ellos, telitro-micina (producto de Aventis), también útil para bacterias causantes de infecciones del tracto respiratorio en la comunidad y con caracteres similares a macrólidos aunque un poco más potente. Daptomicina, también para especies Gram positivas. Everninomicinas también para Gram positivos, no son nuevo pero la industria los está evaluando nuevamente debido a los problemas que tenemos con los antimicrobianos disponibles. Nuevos glicopéptidos. Hay un nuevo glico-péptido de Eli Lilly -oritavancina- hace tiempo en evaluación, con estudios clínicos aún en marcha. Glicilciclinas. Son un nuevo grupo de anti-bacterianos, similares a tetraciclinas, aunque constituyen una clase nueva, también utilizadas para S. pneumoniae multiresistente, enterococos multiresistente y en general contra Gram positivos. Polimixinas, muy antiguas pero vigentes en situaciones puntuales. Quinolonas Posiblemente son los antibacterianos más importantes que tenemos entre las novedades. Su historia comenzó con el ácido nalidíxico que era utilizado solamente para infecciones urinarias, después se obtuvo la norfloxacina con una potencia mayor, pero también solamente para tratamiento de infecciones urinarias bajas. La llegada de ciprofloxacina y ofloxacina representó una gran evolución de las quinolonas porque tenían una excelente farmacología con buena absorción oral, excelente nivel sérico y hacia la mayoría de los tejidos, gran potencial contra bacilos Gram negativo y también contra cocáceas Gram positivas. Su único problema era una baja actividad contra S. pneumoniae por lo que no se preconizaron ni deben utilizarse para tratamiento de infecciones respiratorias de la comunidad, lo que significa un mercado potencial muy grande para la industria farmacéutica. Por ello se exploró la evolución de las quinolonas hacia mayor actividad para S. pneu-moniae logrando desarrollar un nuevo grupo: levofloxacina (la principal) sparfloxacina y grepafloxacina. Estas dos últimas presentaron problemas de toxicidad post licencia debiendo ser retiradas del mercado de algunos países. Afortunadamente levofloxacina es de las tres, la con mayor actividad contra S. pneumoniae. Esta evolución continuó con un nuevo grupo de moléculas llamadas 8 metoxi-quinolonas: gatifloxacina y moxifloxacina que ya están disponibles comercialmente, gemifloxacina que está en fase final de evaluación, y trovafloxacina que fue retirada del mercado europeo y prácticamente retirada también de EUA, permanece allí pero con muchas restricciones en su indica ción debido a hepatotoxicidad. Por qué tantas nuevas quinolonas? La estructura química de las quinolonas permite que se trabaje con un sinnúmero de radicales en la molécula y con eso mejoran la potencia, la farmacocinética y disminuyen los efectos colaterales (Figura 1). Es predecible que la próxima década sea la década de las quinolonas tal como anteriormente lo fue para las cefalosporinas. Las quinolonas son anti-microbianos sintéticos donde parece fácil la modificación, diferente de lo que sucede con los ß lactámicos que tienen muy pocos sitios para modificar. Por ejemplo, gatifloxacina tiene un grupo metoxi en la posición 8, radical que le permite una actividad en dos sitios de acción, reduciendo así la posibilidad teórica de aparición de resistencia y también disminuyendo la toxicidad (Figura 1). Las metoxiquinolonas tienen una mayor potencia contra Gram positivos, incluso al ser comparadas con levofloxacina, especialmente para S. pneumoniae. Gatifloxacina mantiene altos niveles séricos y una media vida muy larga que permite su

3 administración una vez al día (Tabla 1). Su perfil de toxicidad es muy bajo. Figura 1. Fluoroquinolonas: Estructura y mecanismo de acción. Owens RC Jr. et al. Antibiotics for Clinicians; 1: 70-74; Zhao X et al. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: ; Domagala J M. J Antimicrob Chemother 1994; 33 (4): Las quinolonas pueden actuar tanto en la ADN girasa como en la topoisomerasa IV, dos enzimas

4 importantes en el proceso de replicación del ADN bacteriano (Figura 2). Contra algunas especies ciprofloxacina actúa más en la ADN girasa y contra otras especies su acción preferente será en la topoisomerasa; en comparación, las nuevas quinolonas podrían actuar en dos sitios independientemente de qué especie bacteriana se trate (Tabla 2). De esa manera, para desarrollar resistencia a ciprofloxacina la bacteria necesita solamente alterar uno de dos sitios de acción, una sola mutación, apareciendo resistencia porque la ciprofloxacina es incapaz de actuar en los otros sitios. Con las nuevas quinolonas teóricamente es más difícil fabricar la resistencia porque si se modifica un sitio de acción, persiste una buena actividad de inhibición en la otra isomerasa. Figura 2. Sitio primario de acción de las quinolonas. Cortesía de K Drlica, (adaptado). Pero para qué necesitamos de nuevas qui-nolonas? Especialmente para S. pneumoniae multiresistentes. En algunos países como Brasil o Argentina las tasas de resistencia son muy bajas, especialmente las de alta resistencia, de tal manera que se puede continuar utilizando ß lactámicos si se trata de una infección neumocóccica. Pero en otros países como México o Chile, la resistencia alta es más frecuente y tal vez haya necesidad de otros

5 antimicrobianos, teniendo en cuenta que las cepas con resistencia intermediaria o elevada a penicilina son normalmente multiresistentes; solamente estas nuevas quinolonas presentan una actividad de 100% o más del 90% contra S. pneumoniae multiresistente. Otra gran ventaja de estas nuevas metoxiquinolonas es la potente actividad de contra etiologías "atípicas" de neumopatía aguda, especialmente clamidias y micoplasmas. (Tabla 3). Es muy difícil diferenciar clínicamente las neumonías "típicas" de las "atípicas", debiendo el médico cubrir muchas veces tanto S. pneumoniae como los patógenos atípicos; con esos nuevos grupos de metoxiquinolonas se alcanza una cobertura mejor. Para resumir, en términos de tratamiento de neumonía comunitaria, tenemos tres grupos principales de fármacos (las tetraciclinas podría considerarse alternativas en este caso pero la resistencia de S. pneumoniae a tetraciclina es alta en América Latina. ß lactámico. Las tasa resistencia en neumococo puede dificultar su uso pero para las cepas de resistencia intermediaria se puede alcanzar actividad clínica con ß lactámico. Amoxicilina tiene una alta potencia contra S. pneumoniae cuando éste es susceptible, algunas cefalosporinas orales tienen una baja potencia, especialmente las de primera generación y algunas de segunda. Además tienen una baja cobertura contra los "atípicos" y una resistencia creciente de Haemophilus influenzae. Macrólidos. Tienen como ventaja una buena cobertura para especies "atípicas". La resistencia de S. pneumoniae a macrólidos está creciendo juntamente con la resistencia a penicilina. Su actividad contra Haemophilus spp es baja (excepto en azitromicina). Metoxiquinolonas. Tienen varias ventajas: su excelente actividad contra S. pneumoniae resistente, excelente actividad contra Haemo-philus spp y otros Gram negativos y buena actividad para "atípicos". El incremento paulatino en su uso ciertamente va a impactar en la diseminación de resistencia, por ello estas nuevas quinolonas deben utilizarse con bastante buen criterio de manera de preservarlas por largo tiempo. Por otro lado datos microbiológicos sugieren que tal vez sea conveniente sustituir las quinolonas antiguas por las nuevas en alguna situación para retardar la aparición de resistencia, son necesarios estudios más amplios en esta área.

6 Streptograminas La primera streptogramina fue lanzada recientemente con el nombre comercial de Synercid. Se trata de una nueva clase relacionada a macrólidos y lincosaminas, sin embargo, la resistencia cruzada no es tan frecuente. Las dos streptograminas: quinupristina y dalfopristina actúan sinérgicamente inhibiendo las síntesis proteica. Son bactericidas contra S. aureus y Streptococcus spp pero contra Enterococcus faecium el efecto solamente es bacteriostático, no tiene acción contra Enterococcus faecalis. La mayor experiencia clínica se tiene contra enterococos multiresistentes en EUA donde no había otras opciones terapéuticas. Ha sido aprobado para tratamiento en Europa y EUA siendo su uso bastante limitado. En Inglaterra se recomienda solamente en infecciones de piel y tejidos blandos, neumonías hospitalarias e infección por E. faecium sólo si no hay otras alternativas terapéuticas. En EUA solamente se recomienda en infecciones severas con riesgo de muerte, infecciones por enterococo resistente a vancomicina y sensible a quinupristina/dalfopristina, su uso también allí es bastante limitado. Es necesario administrarlo por vía venosa central porque produce flebitis con alta frecuencia si es usado por vía periférica. Un efecto colateral frecuente es la producción de artralgias. La aparición de resistencia ya ha sido descrita en Europa y Brasil. Nosotros realizamos un estudio en América latina con varios países incluyendo Chile, Argentina y Brasil, en la Tabla 4 se aprecian los datos de la evaluación in vitro: en E. faecium sensibles a vancomicina ya detectamos resistencia en Brasil y algo también en Argentina. Los enterococos resistentes a vancomicina en Brasil ya son resistente también a quinupristina/dalfopristina antes del lanzamiento del antimicrobiano en el mercado; en los otros países no encontramos esta resistencia. Esta streptogramina no tiene actividad sobre E. faecalis pero afortunadamente ampicilina conserva buena actividad contra las otras especies de Enterococcus. La resistencia de E. faecalis a streptograminas es intrínseca. En E. faecium la resistencia ha sido infrecuente en EUA, se ha descrito en Alemania donde se relaciona con el uso previo de virginamicina en agricultura como "factor de crecimiento" en animales. En Brasil también se utilizaba virginamicina hace mucho tiempo, esto podría explicar la aparición de resistencia a quinupristina/dalfopristina ya antes de introducir el uso clínico del fármaco. Si aparece resistencia a una de las streptograminas se puede observar una pérdida significativa de la actividad de quinupristina/dalfopristina. Los fenotipos MLS B -significan resistencia a eritromicina y son muy frecuentes en muestras bacterianas- también mantienen susceptibilidad pero en niveles menores. Los genes para la resistencia descritos en Europa son diferentes a las cepas de Brasil que no tienen esos genes que codifican enzimas inactivadoras de estreptograminas.

7 Oxazolidinonas Es una nueva clase antimicrobianos enteramente distinta de todas las antes existentes. Dos ejemplos de oxazolidinonas son linezolid y esperzolid. Linezolid está disponible comercialmente en EUA y en Brasil. Inhiben la síntesis proteica pero en una etapa anterior a los otros antimicrobianos que actúan sobre la síntesis proteica, no hay resistencia cruzada con ellos. Linezolid tiene excelente actividad contra Gram positivos multiresistente, su efecto es bacte-rostático. Su biodisponibilidad oral es muy buena, permite el uso vía oral cada 12 horas. Es excelente para el tratamiento de infecciones estafilocóccicas multiresistentes en pacientes de manejo extrahospitalario. Hay experiencia clínica con infecciones de piel, tejidos blandos y neumonías. Sus indicaciones son las infecciones hospitalarias donde se sospecha la participación de enterococo resistente a vancomicina, lo que no acontecerá muy frecuentemente en los hospitales de América latina, y también el tratamiento de infecciones por cepas de S. aureus resistentes a oxacilina, susceptibles de manejo ambulatorio; posiblemente con esta última indicación su prescripción va a ser mayor: infecciones de piel, tejidos blandos, infecciones en pie diabético y también osteomielitis, aunque aún no hay estudios en osteomielitis. Hemos evaluado a linezolid y quinupristina/dalfopristina en el proyecto SENTRY desde En S. aureus no hemos encontrado ninguna cepa resistente al linezolid, encontramos algunas cepas con sensibilidad disminuida a quinupristina/dalfopristina aunque son la excepción porque en general, ambos fármacos actúan muy bien sobre S. aureus. Para E. faecalis quinupristina/dalfopristina tiene altas tasas de resistencia, pero linezolid mantiene una buena actividad. En definitiva, no hay mucho espacio para el uso clínico de quinupristina/dalfopristina una vez que disponemos de un antimicrobiano con espectro semejante como es linezolid, más potente y menos tóxico. Daptomicina Es otra molécula en fase de desarrollo (peptólido). Es un glipopéptido cíclico diferente, de excelente actividad contra bacterias Gram positivas. Su mecanismo de acción también es distinto lo que es una ventaja, actúa en la membrana citoplasmática. Pocos antibióticos actúan en membranas citoplasmáticas, otros antes conocidos son las polimixinas. Está latente el problema de toxicidad toda

8 vez que las células de nuestro organismo tienen membranas con alguna similitud. Su actividad es bactericida, concentración dependiente, y puede ser administrada una vez al día. Están en desarrollo estudios de infecciones de piel, tejidos blandos y en bacteremia, todos en fases I y II, en una dirección similar a la evaluación efectuada con linezolid y quinupristina/dalfopristina. Carbapenems y polimixinas Un problema vigente en América latina son los bacilos Gram negativos no fermentadores como Pseudomonas y Acinetobacter, donde tenemos tasas altas de resistencia y sólo los carbapenems mantienen actividad clínica (Tablas 5 y 6). Incluso ya se describen cepas resistentes a carbapenems siendo una alternativa teórica el uso de polimixinas, no disponible en Brasil. En términos de nuevos carbapenems

9 y trienems, hicimos una revisión de todas las que están en fase más avanzada de desarrollo (Tabla 7). La actividad in vitro de meropenem, incluso comparada con imipenem, es un poco inferior para Gram positivos, un poco mejor para enterobacterias y Pseudomonas. Biapenem, un carbapenen conocido de la época del meropenen, pero no fue desarrollado porque tenía un problema de patente con Merck Sharp & Dohme, por semejanza entre moléculas, es muy parecido con meropenen, tal vez sea comercializado. Los otros nuevos carbapenems son mejores que imipenen pero inferiores o similares a meropenen, algunos con inferior actividad sobre Pseudomonas (Tabla 7). La existencia de carbapenems de uso oral -pienso que es una mala idea porque su uso va a aumentar la resistencia-, no va a contribuir ante un problema que son las bacterias ultra resistentes de los hospitales. En suma, en los próximos 3 a 5 años no vamos a tener algún carbapenen mejor que meropenen, y seguramente tendremos que utilizar más fármacos antiguos como las polimixinas, a pesar de su potencial toxicidad. Estas polimixinas son antibacterianos muy poco estudiados dado que no se utilizan en Europa y EUA; cuando hemos comenzado a utilizarlas enfrentamos el problema de saber qué dosis es recomendable, cómo vamos a tes-tearlas en los laboratorios, etc. Un microbiólogo en EUA resolvió estudiar en

10 detalle la polimixina mediante tests de referencia y evaluar la seguridad de los tests de sensibilidad y los controles de calidad. Una conclusión fundamental es que cuando se evalúa por microdilución o dilución en tubos o en agar, (test considerado de referencia), surge la resistencia a polimixina en cepas de Acinetobacter. No hemos logrado detectar cepas de Pseudomonas resistentes. Los métodos de difusión en disco pueden no detectar esta resistencia e informar falsa sensibilidad. No sabemos qué trascendencia clínica tiene este fenómeno pero es importante enfatizar que hemos documentado resistencia in vitro no detectada por difusión en disco. Por otra parte, los valores establecidos para las cepas ATCC están errados, muchos laboratorios americanos no hacen tests de polimixina para cepas ATCC porque los resultados son equívocos, generando un gran problema en términos de control de calidad. Si nosotros validamos las cepas ATCC no vamos a tener los resultados preconizados por el NCCLS, pero tal vez lo que necesita ser corregido son los resultados de las cepas ATCC. Correspondencia a: Hélio S. Sader heliosader@uol.com.br 2006 Sociedad Chilena de Infectología Bernarda Morín 488 2º Piso, Fono fax: Providencia, Santiago 9 Chile revinf@sochinf.cl