EVOLUCION Y PROGRESOS EN EL TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA

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1 TRABAJOS ORIGINALES EVOLUCION Y PROGRESOS EN EL TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA Dres: M. S. Felice 1, J. G. Rossi 2, M. S. Gallego 3, E. M. Alfaro 1, P. A. Zubizarreta 1, L. E. Fraquelli 4, A. A. Latella 4, M. R. Guitter 1, A. C. Candás 1, A. M. Cygler 1, S. Eandi Eberle 1, A. R. Bernasconi 2, M. J. Scopinaro 1 y F. Sackmann-Muriel 1 RESUMEN Muchos avances se han logrado en los últimos 30 años en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) pediátrica, a nivel mundial y también en nuestro Hospital. Desde su apertura en Agosto de 1987 hasta Noviembre de 2002 fueron ingresados 989 pacientes con diagnóstico de LLA de los cuales 896 fueron evaluables. Los mismos fueron tratados con 3 protocolos sucesivos: 92 (7-LLA 87), 374 (1- LLA 90) y 430 (1-LLA 96). Las tasas de remisión completa (RC) fueron de 95,6% en el primer protocolo, 94,4% en el segundo y 96,9% en el tercero y un 2,1%, 2,9% y 1,8% de los pacientes fallecieron durante la inducción en los respectivos estudios. El principal evento observado fue la recaída de la enfermedad y fallecieron en RC 6% de los pacientes del 7-LLA 87, 4,8% del 1-LLA 90 y 4,3% del 1-LLA 96. La psle (EE) fue de 61(5%), 63(5)% y 72(6)%, respectivamente, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p=0,0237). El Hospital ha incorporado los métodos diagnósticos necesarios para una mejor estratificación de los pacientes, y fueron mejoradas las medidas de soporte ofrecidas a los pacientes. Como consecuencia de los logros mencionados se observó una disminución en las tasas de muerte durante la inducción y en RC, con un aumento gradual y significativo de la psle. Estos resultados muestran una mejoría a lo largo del tiempo y nuestros esfuerzos deben orientarse a una aún mejor optimización de las herramientas diagnósticas, terapéuticas y de soporte para lograr alcanzar los estándares internacionales para esta población de pacientes. Palabras clave: Leucemia linfoblástica aguda, Pediatría. Tratamiento. ABSTRACT Several improvements have been achieved in acute lymphoblastic leukemia (ALL) diagnosis and treatment worldwide and in our Hospital, during the last 30 years. Since August 1987 until November 2002, 989 patients with diagnosis of ALL were admitted in our Institution, being evaluable 896 of them. They were treated according to 3 successive protocols: 92 (7-LLA 87), 374 (1-LLA 90) and 430 (1-LLA 96). Complete remission (CR) rate was 95,6% in the first protocol, 94,4% in the second 96,9% in the third, and 2,1%, 2,9% and 1,8% of the patients died during induction phase in the respective studies. The most frequent event was relapse of the disease and 6% of the patients in 7-LLA 87, 4,8% in 1-LLA 90 and 4,3% in 1-LLA 96 died in CR. The pefs (SE) rate was 61(5%), 63(5)% and 72(6)%, respectively, with a statistically significant difference (p=0,0237). Our Hospital has gradually incorporated different diagnostic methods for better stratification of patients and also support strategies have been improved. These achievements allowed to decrease both, deaths during induction and in CR rates, with a gradual and significant increase in pefs. Overall we have achieved better results and our efforts should be aimed further optimize diagnostic, therapeutic and supportive tools in order to achieve standard international rates for our population of patients. Key words: Acute lymphoblastic leukemia, Childhood, Treatment. Medicina Infantil 2007; XIV: Medicina Infantil 2007; XIV: INTRODUCCION Las enfermedades malignas son la primera 1 Servicio de Hemato-Oncología; 2 Laboratorio de Inmunología Celular; 3 Servicio de Genética; 4 Hospital de Día Oncológico. Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan Correspondencia : María Sara Felice, Combate de los Pozos 1881, Ciudad de Buenos Aires, (CP 1245). TE: (Int.1448) causa de muerte asociada a enfermedades en los niños entre 1 y 15 años de edad, en la Ciudad de Buenos Aires 1,2. En este grupo etáreo se observan 12,4 casos nuevos cada niños por año y de acuerdo con el Censo Nacional de 1992, se estima que en la Argentina existen aproximadamente 1267 casos nuevos por año. 92 Medicina Infantil Vol. XIV N 2 Junio 2007

2 El Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan (HPG) recibe anualmente entre 300 y 350 nuevos pacientes oncológicos, que representan alrededor de un tercio de todos los nuevos casos del país. Entre 90 y 100 de ellos tienen diagnóstico de leucemia aguda, y desde la apertura de nuestro Hospital han sido tratadas tanto con protocolos del Grupo Colaborativo Argentino para el Tratamiento de las Leucemias Agudas (GATLA), como con protocolos que se han aplicado exclusivamente en nuestra Institución. De las leucemias agudas, aproximadamente el 75% corresponden a leucemias linfoblásticas agudas (LLA), constituyendo la neoplasia más frecuente en la edad pediátrica, una de las enfermedades más extensamente conocidas en el área de la Hemato-Oncología pediátrica, y en la que más avances se han realizado a la hora de hablar de su pronóstico y tratamiento. También es cierto que, a pesar de los adelantos mencionados, queda mucho camino por recorrer en cuanto a la comprensión de su fisiopatogenia. Los resultados actuales de centros de reconocida trayectoria internacional muestran que alrededor del 70-80% de los niños con LLA logran curarse de esta enfermedad con escasas secuelas 3, aplicando tratamientos quimioterápicos convencionales. Si bien en Latinoamérica y en nuestro país las cifras publicadas no se encuentran todavía en dicho rango de posibilidades, la realidad en nuestro Hospital merece ser analizada detenidamente a través de los años, desde sus inicios hasta la actualidad. Desde la apertura del HPG en Agosto de 1987 se han desarrollado en esta Institución 3 protocolos consecutivos de tratamiento de los pacientes con LLA, que actualmente se encuentran cerrados para la inclusión de nuevos casos, sumados a un estudio especialmente dedicado al tratamiento de los pacientes con LLA menores de un año y al protocolo actual de tratamiento para niños con LLA (12-ALLIC 02), a los cuales no nos referiremos, dado que para evaluar sus resultados es necesario más tiempo de seguimiento de los pacientes. El objetivo del presente análisis es actualizar los resultados de los 3 primeros estudios y resumir las enseñazas obtenidas de los mismos en estos 19 años de vida de nuestro Hospital. PACIENTES Y METODOS Desde Agosto de 1987 hasta Noviembre de 2002 fueron ingresados en el HPG 989 pacientes consecutivos con diagnóstico de LLA, sin tratamiento previo, incluidos en tres protocolos de tratamiento (7-LLA 87, 1-LLA 90 y 1-LLA 96). De ellos, 896 pacientes fueron evaluables y se distribuyeron en los estudios de la siguiente manera: 92 en el 7-LLA 87, 374 en el 1-LLA 90 y 430 en el 1-LLA 96. Los criterios de evaluabilidad de los pacientes fueron diferentes en cada uno de los estudios 4-6, pero en general, la principal causa de no evaluabilidad en los 3 protocolos fue el hecho de que los pacientes hubieran recibido algún tipo de tratamiento (especialmente corticoides) previo al momento de diagnóstico de la enfermedad. En el último protocolo, desde Diciembre de 1999 también fueron considerados no evaluables los pacientes con LLA menores de un año de edad al momento de diagnóstico, dado que los mismos fueron incluidos desde esa fecha en el estudio multicéntrico internacional denominado Interfant99. El porcentaje de los pacientes perdidos en el seguimiento o cuyos padres decidieron voluntariamente abandonar el tratamiento fue muy bajo (1%). El diagnóstico de LLA se realizó en base a los criterios de morfología, citoquímica, inmunofenotipo y citogenético del Grupo Europeo para el Diagnóstico de Leucemias 7. Dichos estudios diagnósticos fueron incorporados gradualmente a nuestro Hospital y realizados por los profesionales de los laboratorios de Hemato-Oncología (coloraciones citoquímicas), Inmunología Celular (estudio de inmunofenotipo) y Citogenética (estudios citogenéticos), de acuerdo a las técnicas estándares para la realización de los mismos 8. Los dos primeros protocolos pertenecieron a estudios nacionales para el tratamiento de LLA pediátricas coordinados por el GATLA (7-LLA 87 y 1-LLA 90) y los datos de los pacientes ingresados en el HPG eran remitidos a una oficina central para su registro, randomización (en el caso del primer protocolo), y monitoreo, mientras que el tercer estudio (1-LLA 96) fue de aplicación exclusiva en nuestro Hospital y los datos de los pacientes fueron registrados y randomizados en el HPG. Los esquemas de tratamiento se encuentran descriptos en la Tabla 1. No describiremos en forma detallada cada una de las fases del tratamiento, dado que las mismas se encuentran minuciosamente presentadas en las publicaciones de los resultados de los dos primeros protocolos 4-5. Cada protocolo estratificó a los pacientes en grupos de riesgo de acuerdo a lo detallado en la Tabla 2. Mientras que el protocolo 7-LLA 87 estratificó a los pacientes en dos grupos de riesgo (bajo y alto), en los estudios sucesivos los pacientes fueron diferenciados en tres grupos de riesgo (estándar, intermedio y alto) de acuerdo a parámetros clínicos, de laboratorio y de respuesta al tratamiento, que fueron diferentes para cada uno de los estudios. En los tres protocolos se evaluó la respuesta Tratamiento de la Leucemia linfoblástica aguda 93

3 TABLA 1: ESQUEMAS DE TRATAMIENTO DE ACUERDO A LOS DIFERENTES PROTOCOLOS. Protocolo Fase de tratamiento administradas 7- LLA 87 Riesgo Bajo I (a+b) - M Mantenimiento 6MP + MTX Riesgo Alto 1-LLA 90 Riesgo Estándar Riesgo Intermedio Riesgo Alto 1-LLA 96 Riesgo Estándar Riesgo Intermedio Riesgo Alto I (a+b) - M II RDT - Mantenimiento 6MP + MTX vs. Mantenimiento Rotacional I (a+b) - M- III- Mantenimiento 6MP + MTX I (a+b) - M- II- (RDT*) Mantenimiento 6MP + MTX I (a) - RA1 - RA2 - RA3 - RA1 - RA2 - RA3 - RA1 - RA2 - RA3 - RDT Mantenimiento 6MP + MTX I (a+b) - M II Mantenimiento 6MP + MTX vs. Mantenimiento Rotacional I (a+b)- M II (RDT**) - Mantenimiento 6MP + MTX vs. Mantenimiento Rotacional I (a)- RA1-RA2-RA3-RA1-RA2-RA3 -II - RDT - Mantenimiento Rotacional RDT: Radioterapia * En pacientes con compromiso mediastinal, de SNC o Inmunofenotipo T ** En pacientes con Inmunofenotipo T o Recuento inicial de Leucocitos > /mm 3, independiente del Inmunofenotipo a la pre-fase de 7 días con la administración de prednisona como monodroga, sumado a una dosis de quimioterapia intratecal, durante dicha semana. La respuesta a dicha pre-fase fue considerada como buena cuando el recuento absoluto de blastos en el frotis de sangre periférica del octavo día de tratamiento fue menor a 1.000/mm 3, y mala o pobre cuando dicho recuento fue superior a 1.000/mm 3. En los tres estudios la mala respuesta a la prednisona, como así también el hecho de presentar alteraciones citogenéticas de mal pronóstico, como la t(9;22), o no alcanzar la remisión completa luego de la fase de Inducción, definió a los pacientes como de alto riesgo. Los tres estudios fueron elaborados teniendo como base los esquemas de tratamiento utilizados por el grupo alemán BFM 9-11, con adecuaciones locales de acuerdo a la disponibilidad en nuestro medio de medicamentos y de estudios diagnósticos, y también a la experiencia nacional con esta patología. Cada estudio basó sus lineamientos en los resultados del anterior con diferencias en cada una de las fases de los mismos. Si bien todos se estructuraron sobre la base de la columna de los esquemas del grupo BFM, que administran un Protocolo I como fase de Inducción, una fase M con altas dosis de Metotrexato (MTX) como consolidación, seguidos de una fase de Re-Inducción tardía, llamada Protocolo II/III, la fase de mantenimiento o continuación combinó dos formas de quimioterapia diferentes en el protocolo 7-LLA 87 y luego en el 1-LLA 96, con la finalidad de comparar la forma de continuación del pensamiento basado en la estrategia del grupo BFM que administra sólo 6- Mercaptopurina (6-MP) y MTX versus una forma de mantenimiento más intensa rotacional semanal, que había sido ideado y aplicado en el St. Jude Children Research Hospital, de Memphis 12. En todos los casos los esquemas de tratamiento se aplicaron hasta completar 2 años desde el momento del diagnóstico. TABLA 2: DEFINICION DE LA ESTRATIFICACION EN GRUPOS DE RIESGO DE ACUERDO A LOS DIFERENTES PRO- TOCOLOS. Grupo de Riesgo 7-LLA 87 1-LLA 90 1-LLA96 Estándar Edad: 2-10 años al Dx < leucocitos/mm 3 al Dx. Sin masa mediastinal, ni compromiso testicular o de SNC Inmunofenotipo No-T BRP y M1 en día 22 y 43 Sin t(9;22) FR <0,80 BRP y M1 en día 33 Edad: 1-6 años al Dx y < leucocitos /mm 3 al Dx BRP y RC en día 33 Intermedio - FR >0,80 Compromiso de SNC Inmunofenotipo T BRP y M1 en día 33 Edad: <1 o >6 años al Dx y/o > leucocitos/mm 3 al Dx BRP y RC en día 33 Alto Los pacientes que no reunían los criterios del grupo de riesgo estándar t(9;22) t(4;11) MRP o M2-3 en día 33 t(9;22) <1 año con alteraciones en 11q23 MRP o M2-3 en día 33 BRP: Buena Respuesta a la Prednisona; MRP: Mala Respuesta a la Prednisona; RC: Remisión Completa; M1: Médula ósea con <5% de blastos; M2: Médula ósea con entre 5-25% de blastos; M3: Médula ósea con >25% de blastos;fr: Factor de Riesgo (0,2 log (B+1)+ 0,06 H + 0,04 B); B: bazo, H: hígado. 94 Medicina Infantil Vol. XIV N 2 Junio 2007

4 En cuanto a los esquemas de tratamiento administrados, los mismos fueron adecuados en intensidad de acuerdo a los diferentes grupos de riesgo definidos para cada estudio (Tabla 1). Los 3 protocolos estuvieron compuestos por diferentes combinaciones de citostáticos y radioterapia constituyendo las etapas clásicas de tratamiento de LLA pediátrica: Inducción (Protocolo I o I ), administración de altas dosis de Metotrexato (Fase M), re-inducción tardía (Protocolo II o III) y fase de Continuación o Mantenimiento hasta completar 2 años desde el momento del diagnóstico, en todos los casos. Entre las diferencias más importantes de los 3 protocolos, se encuentra la dosis de MTX administrada durante la fase M, ya que en el 7-LLA 87 la misma fue de 1 g/m 2 durante 4 ciclos, en el 1-LLA 90 fue de 2 g/m 2 y en el 1-LLA 96 fue de 5 g/m 2. En lo que respecta a la fase llamada de re-inducción tardía, en el primer estudio los pacientes del grupo de riesgo bajo no recibieron dicha fase del tratamiento, mientras que los pacientes de riesgo alto recibieron el Protocolo II. En el estudio 1-LLA 90 al grupo de pacientes de riesgo estándar se le administró el Protocolo III y a los de riesgo intermedio el Protocolo II, mientras que los de riesgo alto no recibieron esta fase del tratamiento. Finalmente en el último estudio, todos los pacientes recibieron el Protocolo II como reinducción tardía. Los pacientes de alto riesgo recibieron, tanto en el 1-LLA 90 como en el 1-LLA 96, una fase de consolidación-intensificación constituida por bloques de 6 días con una combinación de altas dosis de quimioterapia, que en el segundo estudio se administraron en número de 9 bloques y en el tercero de los protocolos en número de 6. También fueron diferentes las dosis acumulativas de diversas drogas quimioterápicas, como por ejemplo los agentes antraciclínicos, administrados a los pacientes durante las fases tanto de inducción como de re-inducción tardía. Los pacientes de riesgo bajo (7-LLA 87) recibieron una dosis acumulativa equivalente a 160 mg/m 2 de Daunorrubicina mientras que los de riesgo estándar (1-LLA 90 y 1-LLA 96) recibieron 180 mg/m 2. Los pacientes asignados al grupo de riesgo intermedio recibieron, tanto en el 1-LLA 90 como en el 1-LLA 96, 240 mg/m 2, mientras que a los pacientes que correspondían al grupo de alto riesgo se les administró 280, 270 y 300 mg/m 2, en cada uno de los estudios sucesivos, respectivamente. Con respecto a la fase de mantenimiento, en el protocolo 7-LLA 87 los pacientes del grupo de riesgo alto fueron randomizados para recibir una rama con 6-MP y MTX por vía oral, más pulsos trimestrales de Vincristina (VCR), Prednisona y triple quimioterapia intratecal (TIT) versus una rama de mantenimiento rotacional semanal con 4 pares de drogas. En el 1-LLA 90 los pacientes de todos los grupos de riesgo recibieron como mantenimiento 6-MP + MTX, y en el estudio 1-LLA 96 los pacientes de riesgo estándar e intermedio fueron randomizados para recibir la rama de mantenimiento con 6-MP + MTX (Rama A) (grupo de riesgo estándar) o 6-MP + MTX con pulsos de VCR y Dexametasona (Rama C) cada 10 semanas (grupo de riesgo intermedio) versus la rama de mantenimiento con 4 pares de drogas rotadas semanalmente (Rama B) (en ambos grupos de riesgo). Por otro lado, esta rama fue administrada a todos los pacientes del grupo de riesgo alto. En lo que se refiere al tratamiento de Radioterapia, los pacientes del primer protocolo que presentaron un recuento de leucocitos al momento del diagnóstico > / mm 3, masa mediastinal, inmunofenotipo T y/o compromiso inicial de SNC recibieron 2400 cgy de irradiación craneana. En el segundo estudio sólo recibieron radioterapia craneana en forma preventiva los pacientes del grupo de riesgo alto, en una dosis de 1200 cgy, mientras que los niños con compromiso inicial de SNC, la recibieron con carácter terapéutico a una dosis de 2400 cgy. En el último protocolo se irradiaron profilácticamente todos los pacientes de inmunofenotipo T, los que presentaran un recuento leucocitario inicial > /mm 3 independientemente de su inmunofenotipo, y además los pacientes del grupo de riesgo alto. En este estudio los niños con compromiso inicial del SNC recibieron radioterapia a una dosis de 1800 cgy, en forma terapéutica. En todos los casos se obtuvo consentimiento informado para el tratamiento de los pacientes de sus padres o tutores. Análisis estadístico Con respecto a la respuesta a la fase de inducción, la misma fue evaluada considerando los siguientes parámetros: las tasas de los pacientes que alcanzaron la remisión completa (RC), los que fallecieron durante dicha fase y los pacientes que no respondieron a la quimioterapia. En el grupo de pacientes que alcanzaron la RC se analizaron los eventos presentados por los mismos, considerándose eventos a las recaídas de la enfermedad, las muertes en RC y las segundas enfermedades malignas. La probabilidad de Sobrevida Libre de Eventos (psle) fue estimada a través del análisis de Kaplan-Meier 13 y se calculó el Error Estándar (EE) por el método de Peto 14. Las curvas de sobrevida fueron comparadas a través del test de log Tratamiento de la Leucemia linfoblástica aguda 95

5 rank 15. Todos los datos fueron actualizados a Diciembre de 2006, encontrándose todos los pacientes fuera de tratamiento por un período mayor o igual a 4 años. RESULTADOS Las características de los pacientes al momento del diagnóstico de su LLA, la descripción del tratamiento y los resultados de los dos primeros estudios ya han sido presentados en foros internacionales y publicados con anterioridad 4-6 y se encuentran resumidos junto con iguales parámetros de evaluación de los pacientes ingresados al 1-LLA 96 en la Tabla 3. También se incluyeron en dicha tabla la distribución de los pacientes por grupo de riesgo y la evaluación de la respuesta a la pre-fase de 7 días con prednisona que se administró en los tres estudios. El análisis de la respuesta a la fase de inducción, la descripción de los eventos presentados por los pacientes de los 3 estudios, la psle de cada protocolo en general y de los grupos de riesgo en cada uno de ellos, y la cantidad de pacientes que permanecen en RC se describen en la Tabla 4. No se observaron diferencias en las características al momento del diagnóstico (edad, sexo, compromiso extramedular, recuento de leucocitos, valor de hemoglobina, recuento de plaquetas, inmunofenotipo y alteraciones citogenéticas) entre las poblaciones de pacientes de los distintos protocolos. El porcentaje de pacientes que fue evaluado como mal respondedor a la pre-fase con prednisona fue de 16% en el 7-LLA 87, 10% en el 1- LLA 90 y 8,8% en el 1-LLA 96. El principal evento adverso observado en los 3 estudios fue la recaída de la enfermedad con localización principalmente medular y, en una proporción mucho menor, la muerte durante la fase de inducción o en remisión completa. Finalmente, la falta de respuesta a la quimioterapia (respuesta nula) debido a resistencia primaria al TABLA 3: CARACTERISTICAS CLINICAS, DE LABORATORIO, GRUPOS DE RIESGO Y RESPUESTA INICIAL AL TRA- TAMIENTO. 7- LLA LLA LLA 96 Pacientes Totales / Evaluables 99/92 403/ /430 Edad media (rango) 6 a (1 m-15 a) 6 a (2 m-17 a) 6 a (5 m-19 a) Sexo (M/F) 46/46 234/ /199 Recuento medio de leucocitos (rango)/mm ( ) ( ) ( ) Recuento medio de blastos (rango)/mm ( ) ( ) ( ) Nivel medio de Hemoglobina (rango) g/dl 8,7 (3,3-14,3) 8,6 (1,9-15,6) 7,9 (2,6-16,5) Recuento medio de plaquetas (rango)/mm ( ) ( ) ( ) Compromiso mediastinal (n) Compromiso testicular (n) Compromiso de SNC (n) Inmunofenotipo Precursor B T Bifenotípica LACD No hecho Estudio Citogenético t(9;22) t(4;11) 1 3 Otras alteraciones del 11q t(1;19) 7 5 Grupos de Riesgo RE RI RA Respuesta a la Prednisona Buena Mala (%) 15 (16) 38 (10) 38 (8,8) 96 Medicina Infantil Vol. XIV N 2 Junio 2007

6 TABLA 4: RESPUESTA A LA FASE DE INDUCCION, EVENTOS Y EVOLUCION. 7- LLA LLA LLA 96 Valor de p Pacientes Evaluables RESPUESTA A LA INDUCCIÓN - Remisión Completa (RC) (%) - Muertes durante la fase de Inducción (%) - Respuesta Nula (%) 88 (95,6) 2 (2,1) 4 (4,3) 353 (94,4) 11 (2,9) 10 (2,7) 417 (96,9) 8 (1,8) 5 (1,3) EVENTOS - Recaídas - Muertes en RC (%) - Segundas neoplasias 27 6 (6) (4,8) (4,3) 5 psle - Totales psle (EE) - Riesgo Estándar - Riesgo Intermedio - Riesgo Alto 61 (5) (5) (6) ,0237 Media de meses de seguimiento (rango) 116 ( ) 102 ( ) 65 (130-48) Siguen en RCC RC: Remisión Completa; RCC: Remisión Continua y Completa; psle: Probabilidad de Sobrevida Libre de Eventos; EE: Error Estándar tratamiento y las segundas enfermedades malignas constituyeron los eventos adversos menos frecuentes de estas series. El análisis de la psle, para los protocolos 7- LLA 87, 1-LLA 90 y 1-LLA 96, actualizado a Diciembre de 2006, muestra valores de 61%, 63% y 72%, respectivamente, resultando la diferencia entre estos estudios estadísticamente significativa (valor de p= 0,0237) (Tabla 4). El seguimiento medio de los pacientes fue de 116 meses para el primero, 102 meses para el segundo y 65 meses para el último estudio, momento en que se evalúa la psle de cada estudio. El análisis pormenorizado de los diferentes eventos presentados en cada uno de los protocolos, como así también la evaluación de los efectos tóxicos de los diferentes esquemas de tratamiento, exceden a los objetivos de este trabajo, ya que los mismos han sido reportados en las publicaciones individuales de cada uno de los estudios y/o en las presentaciones previas de los mismos 4-6. La disminución observada en las tasas de muerte tanto durante la fase de Inducción como en RC constituye una medida indirecta de las mejoras en el soporte brindado a los pacientes a través del tiempo. Esta disminución en el número de muertes relacionadas al tratamiento, junto con los menores porcentajes de recaídas, han permitido obtener un aumento gradual y significativo de la psle. DISCUSION Desde las primeras publicaciones del Dr. Sydney Farber comunicando la posibilidad de inducir remisiones transitorias a través de la aplicación de quimioterapia a los pacientes con leucemias agudas en , hasta la actualización sobre los progresos en el tratamiento de enfermedades hematológicas malignas en pediatría publicada por el Dr. Federico Sackmann-Muriel en podemos observar una clara evolución en el mundo, y también en nuestro país, de las posibilidades curativas en este tipo de enfermedades. Esta drástica mejoría lograda durante los últimos 30 años, se debe tanto a la posibilidad de disponer de técnicas diagnósticas eficaces, así como también al surgimiento de nuevos agentes quimioterápicos, sus mejores combinaciones y un más amplio conocimiento de los efectos adversos y secundarios de los mismos, junto con la mejor adecuación de las medidas de soporte que estos intensivos tratamientos necesitan. Ninguna de estas herramientas diagnósticas, terapéuticas, ni de soporte y seguimiento pueden por sí solas lograr un cambio crítico en la sobrevida de estos pacientes, ya que el secreto del éxito de estos tratamientos se encuentra en que estas enfermedades sean pensadas en conjunto por todos los profesionales involucrados en el complejo engranaje de la curación de estos niños. En lo que respecta estrictamente a nuestro Hospital, en el HPG son diagnosticadas, tratadas y seguidas aproximadamente un tercio de las LLA del país y la psle en nuestra población de pacientes se encuentra actualmente alrededor de 70%, siendo importante mencionar que los resultados han mejorado significativamente des- Tratamiento de la Leucemia linfoblástica aguda 97

7 de su apertura hasta la actualidad. Es necesario, entonces, analizar las causas de este crecimiento y también sus limitaciones, para poder compartir nuestro modelo de trabajo con otras instituciones y para encontrar la forma de alcanzar los estándares actuales, que se encuentran en valores cercanos al 80% de psle en los centros de reconocida trayectoria internacional 3,11. En lo que respecta a la etapa diagnóstica, el HPG cuenta con la posibilidad de la realización de todas las determinaciones necesarias para una clara definición del subtipo de LLA, desde los estudios citoquímicos, de inmunofenotipo, citogenéticos hasta, en los últimos años, los estudios de biología molecular. Esto nos ha permitido no sólo clasificar adecuadamente las diferentes variantes dentro de este grupo de enfermedades sino, especialmente, poder optimizar la definición del pronóstico de estos pacientes con la finalidad de lograr una mejor estratificación y adecuación de la terapia. Alguno de los hechos que debemos destacar es, por ejemplo, la incorporación de la determinación del inmunofenotipo por citometría de flujo, desde 1994, que inicialmente se realizaba por microscopía de inmunofluorescencia. Es importante tener presente que, más allá de la conocida importancia del estudio del inmunofenotipo para definir el linaje de los blastos de la LLA (T ó precursor B), lo cual es indispensable para la elección de la estrategia de tratamiento, existen subtipos particulares de leucemias que sólo pueden ser diagnosticados a través del inmunofenotipo, como son las leucemias de fenotipo ambiguo y especialmente las de células dendríticas (LACD). En nuestro Hospital hemos diagnosticado, gracias a un estudio pormenorizado del inmunofenotipo, varios casos de leucemias de linaje ambiguo 18 y, además, 3 casos de LACD, lo cual nos permitió transmitir nuestra experiencia en esta infrecuente variedad de leucemia en pediatría, ya que la mayoría de los casos reportados en la actualidad corresponden a pacientes adultos 19. En cuanto a los estudios citogenéticos, en los primeros años de vida del HPG se realizaban en otros centros, y fueron incorporados a nuestro Hospital a partir del año Los porcentajes de evaluabilidad de los mismos han mejorado gradualmente desde entonces hasta encontrarnos actualmente en valores estándares internacionales. También, el contar con estudios de inmunofenotipo y citogenéticos nos ha permitido identificar casos de leucemias como segunda enfermedad maligna en pacientes que previamente habían padecido una LLA u otra enfermedad maligna 20. Si bien pocos de los pacientes reportados en este trabajo han contado con la determinación de estudios de biología molecular, los mismos se realizan en forma sistemática a todos los pacientes desde el año y nos permiten, además de completar la etapa diagnóstica, contar con una de las herramientas necesarias para la determinación de la enfermedad mínima residual, que es considerada por la mayoría de los grupos internacionales como uno de los parámetros con mayor sensibilidad y alta correlación con los diferentes grupos pronósticos. También es importante mencionar que la incorporación de estas determinaciones, nos permite complementar la información brindada por los estudios citogenéticos convencionales, mejorando la estratificación de nuestros pacientes y, además, la posibilidad de diferenciar los casos de reaparición de la enfermedad que corresponden a recaídas de la LLA de los que en realidad son segundas enfermedades malignas. La realización de estudios moleculares contribuye a aumentar el entendimiento de la fisiopatogenia de la enfermedad, nos da la posibilidad además de identificar nuevos blancos terapéuticos para mejorar los resultados obtenidos con los tratamientos actuales 22 y nos permite además una mejor adecuación de la intensidad de quimioterapia 23. Una mención especial merecen los avances realizados en la aplicación del tratamiento quimioterápico y las medidas de soporte administradas a estos pacientes, ya que la estructura hospitalaria nos ha permitido contar tanto con el Hospital de Día Oncológico, como con la Unidad de Administración de Citostáticos y las salas de internación. En dichas áreas es posible la infusión de la quimioterapia, sumado a las muchas otras prácticas médicas que estos pacientes requieren, con el correcto monitoreo de los efectos adversos de la medicación y su adecuado manejo, dado que en estos sectores se cuenta con el personal médico y de enfermería con las destrezas necesarias para dicho cuidado. En cuanto al manejo de las complicaciones y los efectos tóxicos del tratamiento, tanto en las salas de internación como el en Hospital de Día se cuenta con la posibilidad del manejo de los pacientes neutropénicos con infecciones severas tanto con una internación clásica en los aislamientos de las salas como con la modalidad de manejo ambulatorio en el Hospital de Día. En las tres áreas mencionadas el abordaje de los pacientes se realiza en forma compartida entre los médicos hemato-oncólogos y pediatras. Esta modalidad de trabajo conjunto ha resultado altamente eficiente, lo cual puede medirse con parámetros objetivos, como son la disminución gradual observada en tasas de muerte tanto durante la fase de inducción como en RC que hemos descripto en este trabajo. 98 Medicina Infantil Vol. XIV N 2 Junio 2007

8 En conjunto, las mejores definiciones diagnósticas, de respuesta y el mejor manejo de las medidas de soporte de los pacientes se ven reflejadas en el aumento gradual de la psle de los pacientes en los sucesivos protocolos, siendo la diferencia entre los mismos estadísticamente significativa. El mayor impacto se ha producido en el grupo de los pacientes de riesgo estándar, a partir de una mejor identificación de esta población de pacientes, lo cual seguramente permitirá la disminución de la intensidad del tratamiento en próximos estudios, disminuyendo tanto la morbi-mortalidad de esta población de pacientes, como las potenciales secuelas del tratamiento y posibilitando una mejor calidad de vida de estos niños. Tanto en lo que respecta a las tasas de muerte durante la fase de inducción y en RC como a la psle, es importante tener en cuenta, que si bien hemos tenido logros significativos, los resultados de centros internacionales de reconocida trayectoria aún no han sido alcanzados, y por lo tanto debemos seguir trabajando en la identificación de factores de riesgo y en la incorporación de las determinaciones necesarias para lograr que nuestra población de pacientes tenga acceso a posibilidades curativas equivalentes. Otro punto a tener en cuenta es el surgimiento de una población de niños recuperados de LLA como consecuencia del aumento en la psle, los cuales requieren de una atención especializada para lograr una mejor calidad de vida y para el cuidado de sus secuelas. Para tal fin ha sido creado un consultorio de seguimiento pediátrico que hemos llamado Clínica Post-tratamiento. Los resultados logrados nos han permitido también la participación en protocolos internacionales tanto para LLA en general, LLA de muy alto riesgo 24, como para LLA en pacientes menores de 1 año, lo cual seguramente contribuirá también a poder ofrecerles a nuestros pacientes un mejor tratamiento. Finalmente, debemos tener presente la importancia de contar en nuestro Hospital con una Unidad de Trasplante de Médula Ósea que nos posibilita brindar a nuestros pacientes la opción del trasplante alogeneico de médula ósea como otra herramienta terapéutica. Sin embargo ésta es una terapia de aplicación limitada debido a que el porcentaje de pacientes que tiene indicación precisa de recibirlo es bajo y además, sólo un 25% de ellos tiene la probabilidad de contar con un donante familiar idéntico. Por lo tanto, la tan temida quimioterapia es el puente que posibilita alcanzar la curación del mayor número de pacientes que padece una LLA. CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS FUTURAS En conclusión, podemos decir que nuestra situación actual con respecto al tratamiento de los niños con LLA que ingresan al HPG ha mejorado gradualmente desde los inicios del Hospital en 1987 hasta la fecha. En resumen, consideramos que, los mayores logros obtenidos en el tratamiento de la LLA en nuestro Hospital son: 1- Mejores técnicas diagnósticas (citoquímicas, citometría de flujo, estudios citogenéticos), incluyendo actualmente los estudios moleculares. 2- En base a un diagnóstico más preciso hemos logrado una mejor estratificación de los pacientes con la consecuente mejor adecuación del tratamiento. 3- Más adecuadas medidas de soporte, logradas en conjunto con el trabajo multi e interdisciplinario realizado con los pediatras, plantel de enfermería y demás especialistas del hospital. 4- Debido a la mejoría en el manejo de las complicaciones y efectos tóxicos de las drogas, hemos podido disminuir las tasas de muertes durante la inducción y en RC. 5- Como consecuencia de los avances antes mencionados hemos logrado un incremento gradual y significativo de la psle. Entre los proyectos futuros relacionados con esta patología, podemos mencionar: 1- La participación en nuevos estudios multicéntricos, internacionales. 2- Optimizar el manejo inter y multidisciplinario de los pacientes. 3- Intentar extender nuestra experiencia a centros menos favorecidos. 4- Articular el seguimiento de los sobrevivientes que superan la edad pediátrica con centros de atención de pacientes adultos. 5- Incorporación de la determinación de enfermedad mínima residual, tanto por citometría de flujo como por biología molecular. 6- Desarrollo de nuevos estudios de biología molecular para la mejor identificación de grupos de riesgo y mejor adecuación del tratamiento. En definitiva, es importante que tengamos presente que si bien hemos podido crecer en el manejo de esta población de pacientes, todavía es mucho el camino que queda por recorrer y mucho el trabajo pendiente por realizar, que requerirá, además del necesario soporte económico, de nuestro optimismo, voluntad, perseverancia, formación continua y la consolidación de nuestra forma de trabajo en equipo. Agradecimiento A la Dra. Cristina Alonso por su crítica revisión del trabajo. REFERENCIAS 1. De Sarasqueta P, Bilinsky P, Martín H et al. Mortalidad de niños y adolescentes (1-19 años) en la Ciudad de Buenos Aires en Arch Arg Pediatr 1991;89: Tratamiento de la Leucemia linfoblástica aguda 99

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