CARACTERIZACION DE PACIENTES PEDIATRICOS DIAGNOSTICADOS CON LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA EN EL HOSPITAL UNIVERSITARIO DEL VALLE EVARISTO GARCIA E.

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1 CARACTERIZACION DE PACIENTES PEDIATRICOS DIAGNOSTICADOS CON LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA EN EL HOSPITAL UNIVERSITARIO DEL VALLE EVARISTO GARCIA E.S.E Y FUNDACION CLINICA VALLE DEL LILI BRICEÑO DF. 1, CUENCA S. *, GÓMEZ LM. *, MARTÍNEZ AL. *, TORRES AP. * RESUMEN La LLA es la neoplasia más común en niños, en los cuales la incidencia máxima es a los 4 años de edad. Su tratamiento a permitido alcanzar una tasa de curación del 75% a 5 años, pudiendo ser más alta en pacientes totalmente adherentes a él. En estudios realizados se encontró que la razón principal para la no adherencia fue el olvido, seguida por desnutrición crónica. La investigación, que se realizó en instituciones de nivel III de la ciudad de Cali (Hospital Universitario del Valle Evaristo García E.S.E y Fundación Clínica Valle del Lili), se enfocó a caracterizar a los pacientes diagnosticados con LLA, según aspectos sociodemográficos y la relación de estos con la adherencia al tratamiento para la leucemia con el objetivo de ampliar la información en Colombia, la cual es mínima comparada con otros países. En total se estudio a un grupo de 101 pacientes, 51 mujeres y 50 hombres, donde la incidencia era mayor en los hombres. El porcentaje de abandono fue relativamente bajo siendo predominante en estratos 1, 2 y 3, por factores económicos y por toxicidad al tratamiento, aunque el ideal seria que nadie abandonara. Se encontró que la mayoría de los pacientes pertenecían a un régimen de S.S.S, y un porcentaje bajo no tenían servicio de salud. Los pacientes iniciaron el tratamiento antes de la primera semana, lo que indica que la respuesta del servicio es buena. En el acumulo de hospitalizaciones se encontró que el principal motivo de éstas era por neutropenia febril, seguidas por la intratecal. Tras la realización del tratamiento surgieron efectos secundarios a la quimioterapia, entre los cuales el vómito era la complicación más frecuente. Queda pendiente realizar un estudio que nos permita visualizar mejor la no adherencia al tratamiento y proponer una segunda fase de estudio observacional analítico de casos y controles. 1 Estudiantes de tercer año. Escuela de Medicina, Facultad de Salud, Universidad del Valle, Cali, Colombia.

2 no La han adherencia permitido terapéutica implementar se define en todos como los la centros obediencia la de infraestructura un paciente al necesaria recibir un aviso para medico en cuanto a un régimen de tratamiento a brindar seguir, ya el sea manejo por su óptimo propia a cuenta estos pacientes o asistido lo en cual una institución se traduce 1. Investigadores en tasas de curación Británicos más sugieren bajas y que una un sobrevida niño con mucho Leucemia más Linfoblástica corta. Aguda (LLA) debe recibir al menos 95% del medicamento prescrito para ser considerado adherente La LLA es la neoplasia más común en 2. Esta adherencia esta determinada por la percepción niños, del paciente los cuales en cuanto la incidencia a los riesgos, máxima beneficios a lay edad costos de de 4 la años intervención; 4. En EE.UU. teniendo se en diagnostican cuenta que anualmente la palabra costos entre 3000 no solo y 4000 se refiere casos, a la lo económico, sino a los potenciales efectos tóxicos mayoría que pueda de generar los cuales dicha aparecen terapia en en la salud individuos 3. menores de 15 años 5. En Cali, Colombia, en el quinquenio Los grandes avances de 1992 han - permitido 1996, la alcanzar tasa una de incidencia tasa curación promedio del 75% a anual cinco años, específica de leucemia linfoide a los 5 meses es de 7.5 por 100,000 habitantes en hombres y 7.1 por 100,000 habitantes en mujeres; a los 5 años es de 5.3 por 100,000 habitantes en hombres y 3.4 por 100,000 habitantes en mujeres; y a los 15 años es de 3.1 por 100,000 habitantes en hombres y 0.9 por 100,000 habitantes en mujeres, notándose una mayor incidencia en hombres que en mujeres. Además, se observa una tendencia a la disminución o estabilidad en la incidencia de casos hasta alcanzar los 70 años 6 (Gráfico 1). Tasa por 100,000 habitantes Cali - Colombia. Tasa de incidencia promedio anual especifica de leucemia linfoide por edad por 100,000 habitantes Edad (años) Hombres Mujeres Departamento de patología Universidad del Valle Gráfico 1 Desafortunadamente, la información que posee Colombia con respecto a la adherencia al tratamiento de la LLA, comparada con otros países es mínima. En Brasil, de Oliveira BM, et al. 7, desarrollaron un estudio sobre la evaluación de la obediencia terapéutica en niños con pudiendo LLA, encontrándose ser 10% más que alta la razón en pacientes principal totalmente para la no adherentes adherencia al fue tratamiento, el olvido. El lo 53.8% cual solamente se ve en países desarrollados donde el tratamiento de los niños es no más fue agresivo adherente, porque actitud poseen asociada el apoyo a desnutrición científico necesario, crónica. financiero En el y del grupo estado. no Los adherente progresos (n=21), que 7 involucran niños recayeron, la parte en inmunológica contraste con y los genética 3 que recayeron han facilitado en el grupo la comprensión de las características moleculares de la de LLA los permitiendo adherentes la (n=18). asignación adecuada de los tratamientos de quimioterapia a los pacientes. La combinación A nivel nacional de estos se encuentra avances, sumada con literatura a la continua sobre LLA mejoría en en niños. las medidas Buendía de MA, soporte, et han al. 8, dado resultados que cada día tratan de mejorarse. realizaron un estudio cuyo objetivo fue Sin comparar embargo, la en países eficacia de América terapéutica Latina, de como dos Colombia, tratamientos las para limitaciones niños con económicas LLA, y evaluar y losla diversos viabilidad requisitos de la en quimioterapia las políticas de intensiva salud en un país en desarrollo. La tasa sin respuesta a la inducción fue mayor en la cohorte control (HC) (16.3%) que en la cohorte con quimioterapia intensiva (7.6%) (P=0.047), pero la muertes durante la inducción fueron mas frecuentes en la cohorte con quimioterapia intensiva (13.8%) que en la HC (6.4%) (P=0.064). Las recaídas de medula ósea luego de la remisión completa fueron menos comunes en el grupo con quimioterapia intensiva que en el HC (19.4% y 45.9%, respectivamente; P=0.0001), pero las recaídas del sistema nervioso central no mostraron diferencias estadísticamente significativas (12.8% en el grupo HC y 16.3% en la cohorte con quimioterapia intensiva; P=0.6). Las tasas de sobrevida a diez años fueron mayores para el grupo con quimioterapia intensiva, a pesar del riesgo de base. Debido a la limitada información obtenida sobre la adherencia al tratamiento en Leucemia Linfoblástica Aguda en Colombia, se realizó este estudio en instituciones nivel III de la ciudad de Cali, Hospital Universitario del Valle Evaristo García Empresa Social del Estado y la Fundación Clínica Valle del Lili, para ayudar a identificar cuáles son las causas asociadas al abandono del tratamiento, específicamente en niños; pues se hace necesario tener datos actuales que sustenten la tasa y los factores que contribuyen a la deserción de la terapia en la población pediátrica, con el propósito de crear estrategias que busquen disminuir dicha tasa de abandono.

3 MATERIALES Y METODOS Se realizó un estudio observacional descriptivo de serie de casos a partir de la revisión de 84 historias clínicas del Hospital Universitario del Valle Evaristo García E.S.E (HUV) y 17 de la Fundación Clínica Valle del Lili (FCVL), con diagnóstico de Leucemia Linfoide Aguda (LLA) entre el 01 de enero de 2003 y el 31 de diciembre de 2004, se incluyeron un total de 101 pacientes dentro del grupo de edad de 5 meses hasta los 15 años, procedentes de Cali. Se excluyeron un total de 98 historias clínicas (70 del Hospital Universitario del Valle Evaristo García E.S.E y 28 de la Fundación Clínica Valle del Lili) que se consideraron incompletas porque tenían un diagnóstico y una procedencia que no correspondía a la los criterios de inclusión. El propósito del estudio fue caracterizar a los pacientes diagnosticados con Leucemia Linfoide Aguda (LLA), según aspectos sociodemográficos y la relación de estos con la adherencia al tratamiento para la leucemia. Se estableció contacto telefónico con cada uno de los tutores de los niños y se concertó una cita; éstas personas fueron encuestadas por dos de los investigadores mediante la aplicación de un instrumento de recolección de datos, previamente sometido a prueba en un grupo focal; la duración promedio de cada una de estas entrevistas fue de 45 minutos. En total se concretaron 30 citas con los tutores de los niños, 23 de los cuales fueron encuestados, y 7 de ellos no llegaron al lugar convenido o nos dieron una dirección falsa. Todos los participantes del estudio accedieron mediante un consentimiento informado escrito a ser parte de esta investigación, dándoles a conocer, desde antes, toda la información pertinente sobre la misma. Para el análisis de las variables cualitativas fueron resumidas con frecuencias relativas, y con las variables cuantitativas se utilizaron medidas de tendencia central. Para diferenciar los grupos se utilizaron pruebas de significancia estadística, la prueba del X² y la prueba T. RESULTADOS En total se estudió un grupo de 101 pacientes, 51 mujeres (50.5%) y 50 hombres (49.5%), incluyendo los pacientes de ambas instituciones. El porcentaje de abandono al tratamiento en las instituciones estudiadas es: 7.9% en la Fundación Clínica Valle del Lili y 16.7% en el Hospital Universitario del Valle Evaristo García E.S.E. El porcentaje de abandono en el Hospital Universitario del Valle Evaristo García E.S.E es 2 veces el de la Fundación Clínica Valle del Lili, esta diferencia de 8.7% es estadísticamente significativa (X²= 7.61, P= ) (Gráfico 2). PORCENTAJE 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% ABANDONO DEL TRATAMIENTO DE QUIMIOTERAPIA DE NIÑOS LEUCEMICOS DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO Y LA CLINICA DEL VALLE DEL LILI, EN CALI, ,0% 47,10% FCVL 16,70% HUV Gráfico 2 De los 23 tutores encuestados, sólo en dos de los casos admitieron que hubo abandono del tratamiento, uno de los cuales lo hizo por temor a la toxicidad del mismo y el otro por motivos económicos, éste último retomó el tratamiento posteriormente. En la gráfico 3 se observa que según las encuestas realizadas la causa más frecuente de motivo de abandono a las terapias en el Hospital Universitario del Valle Evaristo García E.S.E es la falta de recursos económicos, mientras que en la Fundación Clínica Valle del Lili la causa más frecuente de abandono es causado por toxicidad. Sin embargo, no queda totalmente claro el motivo por el cual se dan la mayoría de abandonos,

4 según lo revisado en las historias clínicas 20 pacientes (19.8%) iniciaron el tratamiento pero no terminaron el protocolo, y puesto que no nos fue posible contactar a estas personas no conocemos el verdadero motivo que los llevó a abandonar el tratamiento. El abandono es predominante en los estratos 1, 2 y 3, al igual que la incidencia de la enfermedad. No se registra ningún paciente, en ninguna de las 2 instituciones perteneciente al estrato 6 (Gráfico 3). ABANDONO DE QUIMITERAPIA SEGUN ESTRATO SOCIAL DE NIÑOS LEUCEMICOS DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO Y LA CLINICA DEL VALLE DEL LILI EN CALI AÑO Contributivo % Total % Cuadro 1 El 92% de los pacientes iniciaron tratamiento antes de la primera semana. Uno de cada tres pacientes inician tratamiento el mismo día que son diagnosticados. Tres de cada cuatro pacientes, iniciaron tratamiento los cuatro primeros días posteriores al diagnóstico. Solamente el 5.2% de los pacientes (7 pacientes) iniciaron tratamiento entre 10 a 75 días después del diagnóstico (Gráfico 4). NUMERO DE PERSONAS ESTRATO SOCIAL Gráfico 3 PORCENTAJE 35,0% 30,0% 25,0% 20,0% 15,0% 10,0% 5,0% 0,0% TIEMPO TRANSCURRIDO ENTRE EL DIAGNOSTICO Y EL INICIO DEL TRATAMIENTO DE QUIMIOTERAPIA EN NIÑOS LEUCEMICOS DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO Y LA CLINICA VALLE DEL LILI, EN CALI, AÑO DIAS Gráfico 4 El rango de las edades de los niños incluidos en el estudio osciló entre los 5 meses y los 15 años, la mediana de las edades fue 7.5 años, el promedio 5.8 años y la media 8.5 años. Cinco de los niños eran menores de 1 año (5%), las edades oscilaban en un rango de 5 a 11 meses; la cuarta parte de los niños eran menores de 2 años; el 50% de los niños tenía una edad que oscilaba entre 3 y 9 años; y el 25% de los niños tenían de 10 a 15 años. Se encontró que el 75.2% (76 pacientes) pertenecen al régimen Contributivo, y que un 8.9% (9 pacientes) no tienen ningún servicio de salud, por lo que registran como particulares (Cuadro 1). NUMERO DE CASOS SEGÚN TIPO DE SSS Tipo de SSS Frecuencia Porcentaje Subsidiado % Sin Seguridad Social % Particular % Al hacer el cálculo de los días totales de hospitalización, desde el momento del diagnostico hasta que termino el tratamiento, tres de cada cuatro pacientes (75%) de los pacientes fueron hospitalizados al menos 20 días. El principal motivo de hospitalización en las dos instituciones bajo estudio es la neutropenia febril (70.6% en la Fundación Clínica Valle del Lili y 47.6% en el Hospital Universitario del Valle Evaristo García E.S.E), y como segunda causa (47.1% en la Fundación Clínica Valle del Lili y 35.7% en el Hospital Universitario del Valle Evaristo García E.S.E) es la hospitalización intratecal. Otros motivos de hospitalización con menos frecuencia, como son la recaída de LLA, LLA de alto riesgo, infecciones, entre otros, por su bajo porcentaje fueron agrupados dando como resultado que el 94.1% y el 66.7% de pacientes de la Fundación Clínica Valle del Lili y del Hospital Universitario del Valle Evaristo García E.S.E, respectivamente son hospitalizados por otros motivos que no son una consecuencia directa del tratamiento.

5 Las complicaciones de la terapia fueron similares en ambas instituciones, 66,7% en el Hospital Universitario del Valle Evaristo García E.S.E y 70,6% en la Fundación Clínica Valle del Lili. El vómito fue la complicación de mayor presentación (Gráfico 5) como efecto secundario a la quimioterapia en ambas instituciones, con porcentajes de 58.8% en la Fundación Clínica Valle del Lili y 50.0% en el Hospital Universitario del Valle Evaristo García E.S.E; un 52.9% en la Fundación Clínica Valle del Lili y 47.6% en el HUV de los pacientes presentaron infecciones; la complicación menos frecuente reportada en las historias clínicas es la alopecia, siendo ésta casi 5 veces mayor en el Hospital Universitario del Valle Evaristo García E.S.E (27.4%) que en la Fundación Clínica Valle del Lili (5.9%). PORCENTAJE COMPLICACIONES POR TRATAMIENTO DE QUIMITERAPIA EN NIÑOS LEUCEMICOS EN EL HOSPITAL UNIVERSITARIO Y LA CLINICA DEL VALLE DEL LILIEN CALI, AÑO ,0% 90,0% 80,0% 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0% 52,9% 5,90% 27,40% 58,80% FCVL 47,6% 50,00% HUV VOMITO ALOPECIA INFECCION Gráfico 5 Sólo a cinco niños dentro de la información revisada no se les encontraron datos sobre inicio de tratamiento, uno de los cuales fue contactado e indicó que llevó a cabo el tratamiento en una fundación sin carácter lucrativo la cual fue cerrada, lo que lo obligó a continuar los controles en el Hospital Universitario del Valle Evaristo García E.S.E. Los cuatro niños que no iniciaron tratamiento no fueron incluidos dentro de los que abandonaron el tratamiento pues nunca lo iniciaron. Con la recolección de datos se sabe que cinco niños fallecieron después de haber iniciado el tratamiento y sus edades oscilaban entre 5 y 24 meses. Estas historias clínicas no fueron excluidas porque en ellas no se encontró registro de la muerte del paciente. Cinco niños tenían historia clínica en las dos instituciones incluidas en el estudio, fueron complementándolas entre sí y sólo uno de ellas fue registrada. Este doble registro se debe al funcionamiento del sistema de seguridad social en salud, mediante las contrataciones con las clínicas por un tiempo determinado. DISCUSION Los hallazgos plantean que la LLA esta siendo adecuadamente manejada por las instituciones estudiadas, representativas de la región, a pesar de encontrar pequeñas alteraciones en sus servicios. Hay que destacar que actualmente en ambas instituciones se dirigen programas muy bien organizados y altamente controlados. El promedio de edad de diagnostico es comparable con lo encontrado en la literatura mundial y en Cali, en el registro poblacional de cáncer de la Universidad del Valle, la única diferencia es el porcentaje de niños menores de un año en nuestro estudio (5%) pues es casi tres veces el descrito (1.8%) en el estudio Resultados del tratamiento de leucemia linfoblástica aguda en niños 10., el 78.9% son niños de edades que oscilan entre 2 a 9 años, y el 19.27% de 10 a 15 años. Los niños de edades entre los 3 y 9 tienen un mejor pronóstico. A pesar de ello, éste, junto al grupo de los menores, es el grupo de edad que más abandona el tratamiento. Las frecuencias de género son similares a los encontrados en el estudio Resultados del tratamiento de leucemia linfoblástica aguda en niños 90., en donde el 45.9% correspondía a mujeres y el 54.1% a los hombres. También se obtuvo que el género carece de influencia alguna sobre el abandono.

6 La hipótesis inicial del trabajo (no adherencia) fue descartada. Como se puedo analizar, estas cifras de abandono son bajas: 4 nunca iniciaron tratamiento; 2 fueron adherentes, abandonaron y luego retomaron el tratamiento; y 20 iniciaron pero no adhieren al tratamiento. Causa por la cual, definitivamente, queda la sensación de que falta pulir los servicios de atención para llegar a la adherencia máxima, que seria el ideal. A pesar de que los valores de no adherencia son bajos, el ideal sería que nadie abandonara el tratamiento y el más mínimo porcentaje de no adherencia no dejará de ser preocupante, sirviendo de alerta a las instituciones para que evalúen sus programas de promoción de adherencia a las terapias. Comparable con esto, es lo que hay en la literatura, donde se publica que en regiones Latino y Centro Americanas, Africanas y del Sureste Asiático, han empezado a aplicar programas, desde hace aproximadamente diez años, dirigidos tanto a los pacientes como a todo su entorno, incluyendo familiares, economía, trabajo, disminuyendo las tasas de abandono de la terapia, relapsos, y muertes debido a los efectos tóxicos del tratamiento (Gráfico 6), y las inversiones atraídas han llevado a mejorías en el acceso a las terapias y en infraestructura hospitalaria 11. La presencia de complicaciones nos hace reflexionar sobre si en realidad se están utilizando los protocolos indicados según el tipo LLA, o si por el contrario, el acceso tecnológico de la región impide clasificar adecuadamente la enfermedad, disminuyendo la probabilidad de tener la certeza a la hora de escoger el protocolo para iniciar terapia a cada paciente. Gráfico 6 Así, una variable importante para estudiar es la frecuencia de complicaciones que se presentan tras el tratamiento, comparable con los resultados publicados por Buendía MA, et al. donde refieren que la supervivencia libre de eventos depende de la clasificación adecuada de la LLA mediante inmunofenotipo y cariotipo, necesarios para identificar factores pronósticos que determinan la asignación al tratamiento. Los datos encontrados sobre el tiempo trascurrido entre el diagnóstico y el inicio del tratamiento nos indican que la respuesta del servicio es muy buena, pero se hace necesario esclarecer cuál es la causa por la cual 7 pacientes debieron esperar hasta 74 días para poder iniciar la terapia de una enfermedad mortal dejándola avanzar, posiblemente, a un riesgo mayor. Queda pendiente realizar un estudio que nos permita visualizar mejor el porqué no adhieren al tratamiento los pocos pacientes que no lo hacen, cuáles son las causas asociadas a ello, y con ese fin proponemos que la segunda fase de esta investigación debe ser un estudio observacional analítico de casos y controles, donde cada caso sea comparado con tres controles, estos deben coincidir en edad, fecha de diagnóstico, y fecha de inicio de tratamiento. La mayor dificultad que tuvimos en la realización de la investigación fue la gran cantidad de datos (números telefónicos y direcciones) inexistentes o que no coincidían con la casa del paciente, ni de sus tutores.

7 REFERENCIAS

8 4 Cotran RS, Kumar V, Collins T. Robbins. Patología Estructural y Funcional. Sexta edición en español. McGRAW - HILL INTERAMERICANA DE ESPAÑA, S.A.U. Madrid Pág.: Pui C.H., Evans W. E. Drug Therapy: Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 1998; 339: Registro poblacional de cáncer. Universidad del Valle, Cali, Colombia. 7 de Oliveira BM, Viana M B, Zani C L, Romanha A J. Clinical and laboratory evaluation of compliance in acute lymphoblastic leukaemia. Arch. Dis. Child. 2004;89; Buendía MT, Terselich G, Lozano JM, Vizcaíno MP. Acute lymphoblastic leukemia in children: Nonrandomized comparison of conventional vs. intensive chemotherapy at the National Cancer Institute of Colombia. Med. Pediatr. Oncol. 1997; 28: Quintero de Charry M. Resultados del tratamiento de leucemia linfoblástica aguda en niños. Colombia Médica: Vol. 30 Nº 4, Ribeiro RC, Pui CH. Saving the Children Improving Childhood Cancer Treatment in Developing Countries. N Engl J Med 2005; 352: