11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A23L 1/ Inventor/es: Cavazza, Claudio. 74 Agente: Carpintero López, Francisco

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A23L 1/ A23L 1/2 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud: Fecha de presentación: Número de presentación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Alimentos dietéticos para diabéticos. Prioridad: IT RM Titular/es: SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Viale Shakespeare, Roma, IT 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Cavazza, Claudio 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Carpintero López, Francisco ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCIÓN Alimentos dietéticos para diabéticos. La presente invención trata de una composición terapéutica/nutricional (alimentos dietético) para diabéticos. La diabetes mellitus es un síndrome complejo con distintos orígenes genético, ambiental y patogenético. En cualquier caso, este síndrome se caracteriza por una hiperglucemia debida a la disminución de la secreción de insulina y/o su eficiencia, asociada con el riesgo de cetoacidosis diabética o coma hiperosmolar hiperglucémico no cetósico. Entre las complicaciones tardías de la enfermedad, las que merecen una mención especial son la nefropatía, retinopatía, enfermedad coronaria aterosclerótica, arteriopatías periféricas y neuropatías del sistema nervioso autónomo. Tradicionalmente, se distingue entre la diabetes mellitus insulin-dependiente (DM tipo I) y la diabetes mellitus no insulin-dependiente (DM tipo II). La DM tipo I, que se desarrolla normalmente en la infancia o durante la adolescencia, se caracteriza clínicamente por hiperglucemia y una predisposición a la cetoacidosis diabética. El tratamiento crónico con insulina es necesario para el control de la enfermedad. La DM tipo II se caracteriza clínicamente por hiperglucemia que no se encuentra asociada a una predisposición a la cetoacidosis diabética. En la DM tipo II, la hiperglucemia es el resultado tanto de una secreción de insulina anormal en respuesta a la glucosa como de una resistencia insulínica, es decir la actividad reducida de la insulina en sí. Aunque los tratamientos de elección en el tratamiento de la DM tipo I y II, basados esencialmente en la administración de insulina y agentes hipoglucemiantes orales, consiguen una eficacia sustancial, también es de gran importancia un tratamiento nutricional adecuado para el tratamiento con éxito de los diabéticos. Existen tres reglas clave cuando se aborda una diabetes desde el punto de vista terapéutico/nutricional. Primero, los diabéticos necesitan mantener el nivel de glucosa en sangre lo más cerca posible de los valores normales, encontrando un equilibrio adecuado entre la actividad física y la ingesta de alimentos, por un lado, y la administración de insulina y agentes hipoglucemiantes, por otro lado. Los diabéticos deberían por lo tanto, incrementar el consumo de nutrientes capaces de mejorar la capacidad del organismo para metabolizar glucosa e insulina. Por último, deberían incrementar el consumo de nutrientes que reduzcan el riesgo de complicaciones diabéticas. Una serie de micronutrientes realizan tanto la segunda como la tercera función. Hablando en términos generales, los requerimientos alimenticios de vitaminas y sales minerales de los diabéticos bajo un control metabólico adecuado son similares a los de un persona normal y deberían, por lo tanto, obedecer a las cantidades recomendadas en la Tabla de Alimentos y Nutrición. Sin embargo, se han encontrado deficiencias en micronutrientes en pacientes sometidos a dietas con un alto contenido en fibra o en aquellos que sufren acidosis o glucosuria. Además, una prueba experimental ha sugerido que las vitaminas, las sales minerales y otros micronutrientes son capaces de contribuir a la protección de los pacientes diabéticos de complicaciones como patologías cardiacas, neuropatía periférica, retinopatía, insuficiencia renal, infecciones frecuentes y retraso en la cicatrización de heridas. Hasta la fecha, la atención se ha centrado, particularmente, en el desarrollo de alimentos de uso médico para diabéticos que contribuyan, junto con el tratamiento farmacológico adecuado, a la disminución de los niveles plasmáticos de glucosa. Por ejemplo, el documento EP A1 (Bristol-Myers Squibb Co.) describe alimentos de uso médico de este tipo en los que el ingrediente que los caracteriza es mioinositol, cuya actividad hipoglucemiante ya era, además, conocida. Una característica más de la diabetes es el metabolismo anormal de los ácidos grasos esenciales. Los ácidos grasos esenciales como el ácido linoleico y el ácido alfa-linolénico (ácidos grasos pertenecientes a las familias de ácidos grasos esenciales omega-6 y omega-3, respectivamente) son sustancias nutricionales que, como las vitaminas, deben ser aportadas con la dieta, ya que no son biosintetizadas por el organismo. Se ha demostrado que la actividad de la omega- 6 desaturasa, la enzima que controla las cinéticas de conversión del ácido linoleico en los precursores de las prostaglandinas, está reducida en la diabetes, así como los niveles tisulares de ácidos grasos esenciales. La producción de prostaciclina vascular también parece estar disminuida. Un objetivo de la presente invención es proporcionar alimentos de uso médico para diabéticos que les permitan compensar el reducido metabolismo de los ácidos grasos esenciales, típico de estos sujetos. En concreto, el objetivo de la presente invención es proporcionar alimentos de uso médico de este tipo que haga posible saltarse el bloqueo enzimático originado por la actividad reducida de la omega-6-desaturasa que existe en los diabéticos y da lugar a una conversión inadecuada del ácido linoleico en ácido γ-linolénico y así a una producción reducida de precursores de las prostaglandinas y los leucotrienos. La composición terapéutica/nutricional para diabéticos de la presente invención comprende una mezcla de: (a) ácido γ-linolénico o una de sus sales farmacológicamente aceptables; y (b) al menos una alcanoil-l-carnitina en la que el grupo alcanoil es un alcanoil lineal o ramificado con 2-6 átomos de carbono, o una de sus sales farmacológicamente aceptables; en la que las cantidades de (a) y (b) son eficaces para ejercer un efecto sinérgico para compensar los defectos del metabolismo de los ácidos grasos esenciales y prevenir las complicaciones diabéticas, concretamente la neuropatía diabética, y provocar una regresión de la misma. Preferiblemente, la alcanoil-l-carnitina se selecciona dentro del grupo que comprende acetil-, propionil-, butiril-, valeril-, e isovaleril-l-carnitina o una de sus sales farmacológicamente aceptables; concretamente, se prefieren acetil-l-carnitina y propionil-l-carnitina. Con sales farmacológicamente aceptables de una alcanoil-l-carnitina se hace referencia a cualquiera de sus sales con un ácido que no dé lugar a efectos secundarios indeseados. Tales ácidos son bien conocidos por los farmacólogos y los expertos en farmacia y tecnología farmacéutica. Una lista de los ácidos farmacológicamente aceptables aprobados por la FDA se describe en Int. J. of Pharm. 33, (1986),

3 3 ES T3 4 La composición de la presente invención puede comprender además vitaminas, metales, coenzimas, antioxidantes orgánicos e inorgánicos o precursores de los mismos. Preferiblemente, la coenzima es la coenzima Q, el antioxidante orgánico se selecciona dentro del grupo que comprende ácido lipoico, resveratrol y glutatión y un precursor preferido es la N-acetil-L-cisteína. El selenio es un ejemplo de antioxidante inorgánico preferido. Una primera forma de realización preferida de una composición de acuerdo con la invención comprende una mezcla de los siguientes componentes: ácido γ-linolénico o una de sus sales farmacológicamente aceptables; acetil-l-carnitina o una de sus sales farmacológicamente aceptables; taurina, pantetina; vitamina A; vitamina E; vitamina B 1 ; vitamina B 6 ; vitamina B 12 ; magnesio; calcio; cinc; selenio; cromo; y vanadio. Una segunda forma de realización preferida de una composición comprende además coenzima Q, ácido lipoico y mioinositol. Una tercera forma de realización preferida de una composición comprende todos los componentes de la primera o segunda composición, y una mezcla de acetil-y propionil-l-carnitina (relación molar de :1 a 1:) sustituyendo a la acetil-l-carnitina sola. Para ser nutricionalmente completa, la composición de la invención puede comprender también, de forma ventajosa, una fuente de grasas, una fuente de proteínas y una fuente de hidratos de carbono suficiente para cubrir las necesidades calóricas diarias de un individuo diabético. Preferiblemente, esta composición nutricionalmente completa comprende de a 1% de proteínas, de 3 a 4% de lípidos y de a 0% de hidratos de carbono, siendo calculados los porcentajes sobre la ingesta calórica global de la composición. En todo caso, se vio que, de forma ventajosa, cualquiera de las composiciones de la presente invención, adecuada tanto para una administración en régimen de monodosis como para una administración en régimen de múltiples dosis, era apta para aportar -00 mg/día de ácido γ-linolénico y 1,-2, g/día de acetil- L-carnitina. Es inesperado y sorprendente que el ácido γ-linolénico y la alcanoil-l-carnitina (es decir, los componentes que caracterizan la presente invención) actúen sinérgicamente para mejorar la compensación de defectos en el metabolismo de los ácidos grasos esenciales, o la prevención o reversión de las complicaciones diabéticas, concretamente de la neuropatía diabética. Los componentes de la composición citados a continuación son valiosos por las siguientes razones: La taurina, uno de los aminoácidos más abundantes en el organismo, se encuentra en el sistema nervioso central, el músculo esquelético y se encuentra muy concentrada en el cerebro y el corazón. La deficiencia de taurina se asocia con la degeneración de la retina. Los pacientes diabéticos tienen niveles de taurina en la sangre y las plaquetas por debajo de lo normal. Se demostró que la administración de taurina a pacientes insulin-dependientes reduce la agregación plaquetaria y previene la retinopatía previniendo la formación de coágulos de sangre en los vasos de la retina. La pantenina es un constituyente de la coenzima A, que facilita la producción de energía mediante la mejora de las vías metabólicas de la β-oxidación de los ácidos grasos y la formación de acetil-coa. Ensayos clínicos recientes han mostrado que la administración de pantenina en sujetos diabéticos con hiperlipemia fue capaz de disminuir el colesterol sérico total e incrementar el colesterol HDL. Además, la pantenina normalizó el volumen plaquetario, la microviscosidad y la composición lipídica y redujo, concomitantemente, la agregación plaquetaria. La vitamina A, cuya Cantidad Diaria Recomendada (RDA) en de 00 µg/día en hombres adultos y de 800 µg/día en mujeres adultas, tiene un efecto difásico, dependiente de la concentración, sobre la liberación de insulina. A concentraciones bajas, la vitamina A estimula la liberación de insulina mientras que a concentraciones altas tiene un efecto inhibidor que puede estar mediado en parte por la reducción de la oxidación de la glucosa intracelular. La administración de vitamina A en pacientes con diabetes tipo II reduce la resistencia insulínica y acelera el proceso de cicatrización estimulando la síntesis de colágeno. Se demostró que en pacientes diabéticos que recibían vitamina A existía una reversión de los signos tempranos de retinopatía diabética y un cese aparente o deceleración de la progresión de una retinopatía proliferativa más avanzada. La necesidad de vitamina E, cuya RDA es de mg/día en hombres y 8 mg/día en mujeres, se incrementa con la mayor ingesta de ácidos grasos poliinsaturados. La vitamina E es el agente antioxidante más activo presente en las membranas biológicas en las que protege las estructuras celulares del daño causado por los radicales libres del oxígeno y los productos reactivos de la peroxidación de los lípidos, contribuyendo así a la estabilidad de la membrana. La actividad plaquetaria y la producción de eicosanoides en pacientes diabéticos se pueden normalizar mediante la administración de un suplemento de vitamina E. La vitamina B1, cuya RDA es de 0, mg/0kcalorías (se recomienda un ingesta mínima de 1 mg/día) juega un papel clave en el metabolismo energético. El requerimiento diario de vitamina B1 depende de la ingesta de hidratos de carbono. La RDA de vitamina B6 es de aproximadamente 2 mg/día en adultos normales. La vitamina B6 se encuentra en 3 formas: clorhidrato de piridoxina, piridoxal y piridoxamina, y es un componente de aproximadamente 1 enzimas. En forma de fosfato de piridoxal es un cofactor en el metabolismo de los aminoácidos y los neurotransmisores y en la degradación del glucógeno; se puede unir a receptores de hormonas esteroideas y pueden tener un papel en la regulación de su acción. La piridoxina está implicada en la formación de hemoglobulina. En pacientes diabéticos, la vitamina B6 plasmática se encuentra con frecuencia disminuida; aquellos con un mal control de la glucosa en sangre tienen una deficiencia más pronunciada. La deficiencia de piridoxina en humanos se ha asociado con la intolerancia a la glucosa. Se ha sugerido un papel de la vitamina B6 en la homeostasis de la glucosa por su efecto sobre el metabolismo del triptófano. 3

4 ES T3 6 Dosis farmacológicas de vitamina B6 pueden revertir las anomalías del metabolismo del triptófano y pueden mejorar la tolerancia a los hidratos de carbono. La vitamina B12 (RDA de 2 µg/día, ingesta habitual 4-8 µg/día) juega un papel fundamental en el metabolismo de los aminoácidos. La coenzima B12 cataliza la rotura de los grupo amino y de los ácidos grasos. La deficiencia de vitamina B12 se asocia, en concreto, con la diabetes mellitus insulin-dependiente. Un mismo individuo puede padecer anemia perniciosa y diabetes mellitus, formando parte de un síndrome poliglandular autoinmune. El magnesio (RDA mg/día en hombres adultos y 280 mg/día en mujeres adultas) juega un papel esencial en muchas reacciones enzimáticas como la transferencia de grupos fosfato, la acetilación de CoA y la hidrólisis de fosfato y pirofosfato; es importante para la activación de aminoácidos, la agregación de ribosomas y la síntesis y degradación de ADN. El magnesio se encuentra implicado en la homeostasis de la glucosa en múltiples niveles: es un cofactor del sistema de transporte de la glucosa a través de las membranas plasmáticas; tiene un papel importante en la actividad de varias enzimas implicadas en la oxidación de la glucosa, puede jugar un papel en la liberación de insulina, y puede modular los mecanismos de transferencia de energía de los enlaces fosfato de alta energía. La diabetes mellitus se asocia con un incremento de la pérdida de magnesio en orina, especialmente cuando la hiperglucemia está mal controlada. La concentración plasmática de magnesio está disminuida en los pacientes diabéticos. Es de particular interés la gran pérdida de magnesio en orina que se produce durante la cetoacidosis diabética que causa hipomagnesemia y puede producir efectos sobre el miocardio y músculo esquelético que comprometan la vida del paciente y está implicada en la resistencia insulínica. La deficiencia de magnesio se ha relacionado con dos complicaciones frecuentes de la diabetes, concretamente la retinopatía y la patología isquémica del corazón. El calcio (RDA de aproximadamente 1 g/día en hombres y mujeres adultos) es el mineral más común del cuerpo humano en el que tiene funciones estructurales, electrofisiológicas y reguladoras. Los pacientes diabéticos tienen un riesgo incrementado de osteoporosis, presumiblemente debido al incremento de la pérdida de calcio en orina. El calcio de la dieta inhibe de forma competitiva la absorción de magnesio, así sólo debería administrarse junto con un suplemento de magnesio. El cinc (RDA de 1 mg/día en hombres y mg/día en mujeres) juega papeles estructurales, enzimáticos y reguladores. Participa en la actividad de más de enzimas como las carboxipeptidasas, la anhidrasa carbónica y la alcohol deshidrogenasa. Tiene un papel en la actividad neuronal y la memoria y es necesario para el mantenimiento de niveles plasmáticos normales de vitamina A. La diabetes mellitus puede llevar a una deficiencia de cinc. Se ha observado un cinc en sangre bajo e hipercincuria en estadios iniciales tanto de diabetes mellitus tipo I como tipo II. El papel del cinc en la cicatrización de heridas y el mantenimiento de la integridad de la piel está bien establecido por su actividad promotora de la síntesis de proteínas, la replicación celular y la formación de colágeno. Concentraciones o dosis bajas de cinc tiene efectos de tipo antioxidante tanto in vitro como in vivo. El selenio (RDA de 70 µg/día en hombres adultos y de µg/día en mujeres adultas) es una parte esencial de la glutatión peroxidasa y, en consecuencia, juega un papel protector contra el daño tisular originado por los peróxidos provenientes del metabolismo de los lípidos. La deficiencia de selenio en humanos causa una disminución de la actividad de la glutatión peroxidasa así como miocardiopatía. Además, el incremento del consumo de selenio puede reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares, revierte los signos tempranos de retinopatía, y provoca el cese aparente o la deceleración de la progresión de la retinopatía proliferativa más avanzada. La Chromium s Estimated Safe and Adiquate Daily Dietary Intake (ESADDI) para adultos de ambos sexos es de 0 a 0 mg/día. El cromo es un nutriente esencial requerido para el metabolismo normal de los hidratos de carbono y los lípidos. Es un componente del factor biológico de tolerancia a la glucosa activo cuya deficiencia está implicada en la patogénesis de algunas formas de intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus. La excreción de cromo en orina tiende a incrementar en los diabéticos. La ESSADI del vanadio es aproximadamente 0 µg/día; su biodisponibilidad es muy baja, generalmente menor del 1%. El vanadio posee un comportamiento de tipo insulina en los diabéticos insulin-dependientes. Mimetiza los efectos de la insulina o incrementa su eficiencia, reduciendo tanto los niveles de glucosa como los de insulina. La administración de vanadio en los pacientes con diabetes tipo II mejora su tolerancia a la glucosa, disminuye los niveles de glucosa en sangre así como los niveles de colesterol en sangre. 6 4

5 7 ES T3 8 REIVINDICACIONES 1. Una composición terapéutica/nutricional para diabéticos que comprende una mezcla de: (a) ácido γ-linolénico o una de sus sales farmacológicamente aceptables; y (b) al menos una alcanoil-l-carnitina en la que el grupo alcanoil es un alcanoil lineal o ramificado con 2-6 átomos de carbono, o una de sus sales farmacológicamente aceptables; en la que las cantidades de (a) y (b) son eficaces para ejercer un efecto sinérgico para compensar los defectos del metabolismo de los ácidos grasos esenciales y prevenir las complicaciones diabéticas, concretamente la neuropatía diabética, y provocar una regresión de la misma. 2. La composición de la reivindicación 1, en la que la alcanoil-l-carnitina se selecciona dentro del grupo que comprende acetil-, propionil-, butiril-,valeril-, e isovaleril-l-carnitina o una de sus sales farmacológicamente aceptables. 3. La composición de las reivindicaciones 1 ó 2, que comprende acetil-l-carnitina y propionil-l-carnitina o una de sus sales farmacológicamente aceptables, en la que su relación molar es de :1 a 1:. 4. La composición de las reivindicaciones 1, 2, 3, ó 4 que comprende además vitaminas y metales.. La composición de la reivindicación 4 que comprende una mezcla de los siguientes componentes: ácido γ-linolénico o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; acetil-l-carnitina o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; taurina, pantetina; vitamina A; vitamina E; vitamina B 1 ; vitamina B 6 ; vitamina B 12 ; magnesio; calcio; cinc; selenio; cromo; y vanadio La composición de la reivindicación, que comprende acetil-l-carnitina y propionil-l-carnitina o una de sus sales farmacológicamente aceptables, en la que su relación molar es de :1 a 1:. 7. La composición de las reivindicaciones 1-6, que comprende además una coenzima y/o un antioxidante inorgánico u orgánico o un precursor del mismo. 8. La composición de la reivindicación 7, en la que la coenzima es la coenzima Q, el antioxidante orgánico se selecciona dentro del grupo que comprende ácido lipoico, resveratrol o glutatión y el precursor es N-acetil-L-cisteína. 9. La composición de las reivindicaciones ó 6, que comprende además coenzima Q, ácido lipoico y mioinositol.. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes como una composición nutricionalmente completa que comprende además un componente lipídico, un componente proteico y un componente de hidratos de carbono, adecuados para proporcionar la ingesta calórica diaria necesaria de un individuo diabético. 11. La composición de la reivindicación que comprende de a 1% de proteínas, de 3 a 4% de lípidos y de a 0% de hidratos de carbono, calculando los porcentajes a partir de la ingesta calórica global de la composición. 12. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes adecuada para suministrar, en un régimen de administración de dosis única o múltiples, entre aproximadamente y 00 mg/día de ácido γ-linolénico y de 1, a 2, g/día de acetil-lcarnitina NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluida en la mencionada reserva.