Manejo de las alteraciones óseometabólicas

Transcripción

1 Manejo de las alteraciones óseometabólicas en el trasplante renal JV Torregrosa Hospital Clínic. Barcelona 4º Congreso de la Sociedad Gallega de Nefrología Lugo, noviembre 2017

2 Manejo de las alteraciones óseo-metabólicas post TR Mujer de 59 años que va a recibir un segundo trasplante renal de donante en muerte encefálica Antecedentes médicos relevantes: LES a los 21 años. Recibió altas dosis esteroides HD a los 39 años A los 41 años, recibió TR donante muerte encefálica Regreso a HD a los 56 años (Rechazo crónico) PRA >50% Amenorrea

3 Manejo de las alteraciones óseo-metabólicas post TR Medicación en diálisis: Captores de fósforo (Ac. cálcico 500 mg/2 al dia y Sevelamer 800 mg en cada comida) Cinacalcet 60 mg/dia En el momento del trasplante: PTHi: 370 pg/ml Ca: 9.1 mg/dl P: 5.1 mg/dl Fosfatasas alcalinas: 314 IU/L 25(OH)D: 35 ng/ml Immunosupresion de inducción: Timoglobulina, Tacrolimus, MMF and Steroids

4 Manejo de las alteraciones óseo-metabólicas post TR Clinicamente bien Analítica sanguínea: Creatinina: 1.5 mg/dl Ca: 10.4 mg/dl P: 1.9 mg/dl Fosfatasas alcalinas: 371 UI/L Rx dorso-lumbar: No fracturas A los 10 dias del TR DEXA T-score columna lumbar: -2 T-score cuello femoral: -1,8 T-score radio: -1,9

5 Alteraciones óseo-metabólicas más frecuentes post TR: Hipercalcemia Hipofosfatemia Pérdida de masa ósea. Fracturas

6 Cómo esta la Calcemia post TR? Evolución del balance mineral en los 3 m postrasplante n: 201 Evenepoel P., et al. J Am Soc Nephrol 2009;

7 Cómo esta la Calcemia post TR? 7 % de pacientes con Ca corregido >10,3 mg/dl Porcentaje de pacientes (%) NO hipercalcemia SÍ hipercalcemia PORCENTAJE DE PACIENTES CON Y SIN HIPERCALCEMIA Torres A, Torregrosa JV, et al. Nefrologia 2016;36:

8 Porqué se produce la hipercalcemia post TR? Factores asociados con la hiperca post TR PTH pre RT Evenepoel P, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:665

9 Porqué se produce la hipercalcemia post TR? Cinacalcet pre-tr mayor incidencia de hiperca posttr Cinacalcet Without Barros X, Torregrosa JV. Transplantation 2012;94: 9

10 10 Porqué se produce la hipercalcemia post TR? Median survival 60 mg < 60 mg Hazard Ratio Ratio 95% CI of ratio Undefined to Log-rank (Mantel-Cox) Test Chi square df P value P value summary Are the survival curves sig different? * Yes A mayor dosis Cinacalcet pre-tr, mayor hiperca posttr Percent Rebound mg < 60 mg Time n: 156 Torregrosa JV, et al. Transp Proc 2009;41:

11 Persiste? PTHi POST-TRASPLANTE RENAL (según PTHi pre-tr) Torregrosa JV, et al Transp Int 2011.

12 Persiste? Variación set-point de Ca Torregrosa JV, et al Endocrine 2015;48:

13 Persiste? PTHi a los 12 meses del trasplante y en pre-trasplante con la PTH actual PTH a los 12 meses se correlaciona con PTH actual PTH en el pre-trasplante se correlaciona con PTH actual LN PTH actual R=0,495 P<0,001 LN PTH actual R=0,236 P<0, LN PTH 12 meses LN PTH pretrasplante 6 7 Torres A, Torregrosa JV, et al. Nefrologia 2016;36:255-67

14 Persiste? Correlación inversa entre Vitamina D (25OHD3 y 1,25OH2D3) y PTH Correlación entre niveles de PTH y 25 (OH) Vit. D Correlación entre niveles de PTH y de 1,25 (OH) Vit. D 5 R=-0,23 P<0,001 5 R=-0,084 P<0,05 4 LN VIT 25OHD3 3 2 LN Vit. 1,25(OH)2D LN PTH LN PTH Torres A, Torregrosa JV, et al. Nefrologia 2016;36:255-67

15 Consecuencias

16 Descenso persistente de la DMO Evolución DMO (z-score): HPT versus NO HPT BASAL 6 MES 1 AÑO 2 AÑO 0-0,5-1 n=337-1,5-2 -2,5 PTH>240 PTH<240 Torregrosa JV, et al. Nephrol Dial Transplant 1995;10:111-3.

17 Calcificaciones túbulo-intersticiales Peng LW, et al. Am J Med 2007

18 Calcificaciones túbulo-intersticiales Calcificación tubular (HE x400) 1 Personal data

19 Calcificación ureteral Personal data

20 Brown tumor Fuster D, Monegal A, Torregrosa JV. Kidney Int 2006;70:1533

21 Posibilidades de manejo de la hiperca post TR - Conducta expectante - Calcimiméticos (Cinacalcet) - Paratiroidectomia 21

22 Manejo hiperca post TR Conducta expectante, excepto: HiperCa > 11 mg/dl HiperCa > 10,5 mg/dl más de 6 meses HiperCa sintomática Torregrosa JV. Protocolos SNiTR ISBN

24 8, , , ,5 6, , , , ,0 3, , , ,0 2.0 Manejo hiperca post TR PTHi P Cinacalcet controla hiperca Evolución Ca/P/iPTH , ,5 Ca , , , ipth 6.5 6, , , ,5 P , meses % change at 6 months Ca 11,1-10,1 9,0% Valor p <0,0001 ipth -23,0% 0,0005 P 11,1% <0,0001 Torregrosa JV, et al. Nephrology 2014;19:84-93 JV

25 Manejo hiperca post TR Cinacalcet controla hiperca Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, phase III study Evenepoel P, et al. Am J Transplant 2014;14:

26 Manejo hiperca post TR Cinacalcet controla hiperca a largo plazo Long-term follow-up Serum Calcium and Dose of Cinacalcet Calcium (mg/dl) 11, ,8 10,6 10,4 10,2 10 9,8 9,6 9,4 9, Cinacalcet (mg/day) Time (months) on Cinacalcet Serum calcium Mean dose of Cinacalcet Paschoalin RP, Torregrosa JV. Transp Proc 2012;44:

27 Cinacalcet para siempre?

28 Algoritmo manejo hiperca posttr 28 Ca > 10,5 mg/dl & ipth > 120 pg/ml Cinacalcet 30 mg/dia 6 meses Ca > 10,2 mg/dl: Aumento dosis 6 meses 6 meses Ca < 10,2 mg/dl: Mantener dosis 6 meses 6 meses 6 meses 60 mg/dia: Reducir 30 mg/dia 30 mg/dia STOP Ca > 10,2 mg/dl: Paratiroidectomia Ca < 10,2 mg/dl STOP 6 meses 6 meses Ca > 10,2 mg/dl: Re-iniciar o aumentar dosis Torregrosa JV, Barros X. Nefrologia 2013;33:751-7

30 Manejo hiperca post TR Randomized Study Comparing Parathyroidectomy Versus Cinacalcet Mayor descenso Ca con PTx mmol/l 3,50 3,00 2,50 2,00 1,50 1,00 p=0.3 p=0.1 p= 0.04 p= 0.06 Cinalcalcet Parathyroidectomy 0,50 0,00 Baseline 3m 6m 12m Normocalcemia (12 months): 67% Cinacalcet and 100% Parathyroidectomy (p=0.04) In parathyroidectomy group : - Hypocalcemia (n=40%) (10% requiring hospitalization ) -Transient dysphonia (n=2) Cruzado JM, Torregrosa JV, et al J Am Soc Nephrol 2016;27:

31 Manejo hiperca post TR Randomized Study Comparing Parathyroidectomy Versus Cinacalcet Mayor descenso de PTH con PTx 70 p= pmol/l p=0.02 p= p= Cinalcalcet Parathyroidectomy Baseline 3m 6m 12m Cruzado JM, Torregrosa JV, et al J Am Soc Nephrol 2016;27:

32 Manejo hiperca post TR Randomized Study Comparing Parathyroidectomy Versus Cinacalcet Mayor incremento de P con PTx 1,80 1,60 1,40 p=0.01 p= p= 0.01 mmol/l 1,20 1,00 0,80 0,60 0,40 0,20 0,00 p=0.9 Baseline 3m 6m 12m Cinalcalcet Parathyroidectomy Cruzado JM, Torregrosa JV, et al J Am Soc Nephrol 2016;27:

33 Manejo hiperca post TR Aumento de creatinina trás paratiroidectomia n: 19 Fernandes G, et al. Clinics 2011;66:431

34 Manejo hiperca post TR Yang RL, et al.transplantation 2012;94:70-6

35 Manejo hiperca post TR Paratiroidectomia Cinacalcet Ventaja Inconveniente Ventaja Inconveniente Buen control hiperca -Puede disminuir FG -Riesgo hipoca -Riesgo quirurg Control Ca Seguro Tolerancia Necesidad trat. persistente -Recidiva Reducción tamaño gland.? Torregrosa JV. Personal design

37 Fosfatemia post TR Evolución del balance mineral en los 3 m postrasplante n: 201 Evenepoel P., et al. J Am Soc Nephrol 2009;

38 Fosfatemia post TR FGF23 pretr condiciona mayor hipop posttr precoz PTH la condiciona a más largo plazo Barros X, Torregrosa JV, et al Transplantation 2012;94:

39 Fosfatemia post TR HipoP se relaciona con función renal (a mejor funcion renal más % hipop) Porcentaje de pacientes (%) <2,5 2,5 a 4,5 >4,5 Estadio I/II N = 136 Estadio III N = 375 Estadio IV N = 198 Estadio V N = 17 Torres A, Torregrosa JV, et al. Nefrologia 2016;36:

40 Fosfatemia post TR Fósforo post TR y apoptosis osteoblastos 3,5 3 P < 0.01 P (mg/dl) 2,5 2 1,5 1 0,5 0 No apoptosis Apoptosis Rojas E, et al Kidney Int 2003;63:

41 Fosfatemia post TR La administración oral de P no es lo más aconsejable 4 serum phosphate (mg/dl) 200 PTH (pg/ml) 45 1,25(OH)2D (pg/ml) 3,6 3, ,5 3,2 2,8 2, ,8 2, Baseline P supplements 100 Baseline P supplements 25 Baseline P supplements Caravaca F et al Nephrol Dial Transpl 1998;13:

42 Fosfatemia post TR Cinacalcet mejora hipop Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, phase III study Evenepoel P et al. AJT 2014;14:

43 Fosfatemia post TR Cinacalcet mejora hipop 3 30 mg / dia 2,5 2 1,5 1 Basal 6 mes 0,5 0 Fosfatemia n = 27 Torregrosa JV, et al. J Nephrol (submitted)

45 Fracturas posttr Fracturas (12%) (n=1001) Local. Fx oseas Lumbar spine Torax costillas 7% Colum Dorsal 4% Colum Lumbar 4% MsIs 54% MsSs 31% Torax costillas Colum Dorsal Colum Lumbar MsSs MsIs Torregrosa JV, et al. Endocrinology 2017 (accepted)

46 Fisiopatología de la disminución de la masa ósea postr Prednisona (altas dosis) HPT2 Anticalcineurinicos Disminución Calcitriol HipoP Aumento PTH FGF-23 Disminuye Formación ósea DESACOPLAMIENTO Aumenta Resorción ósea Torregrosa JV. Personal design

47 Fracturas posttr Correlación positiva de vit. D y fracturas Sufficient: 16,9% Deficiente 17,2 % Insuficiente 65,7 % Suficiente 16,9 % Torregrosa JV, et al. Endocrinology 2017 (accepted)

48 Fracturas posttr Alternativas de tratamiento Vitamina D + Ca Fármacos antiresortivos - Bifosfonatos - Denosumab

49 Vitamina D + Ca BMD (Alfacalcidol / Placebo) Lumbar spine (% change from basal) 1 3 Meses 6 Meses 1 3 Meses 6 Meses N=65 N= Femoral neck (% change from basal) -6 p= p< OH-D3: 0.25 mcg/day + 1 gr Ca (n=65) No Treatment (n=36) De Sevaux RG, et al. J Am Soc Nephrol 2002;13:1608

50 Vitamina D + Ca BMD Lumbar spine (Calcitriol / Placebo) BMD Change (%) (Lumbar spine) 0 Calcitriol Placebo Months 12 Months Torres A, et al. Kidney Int 2004;65:705

51 Vitamina D + Ca BMD Femoral neck (Calcitriol / Placebo) BMD Change (%) (Proximal Femur) Calcitriol P=0.03 P=0.025 Placebo 3 months 12 months Torres A, et al. Kidney Int 2004;65:705

52 Bifosfonatos en TR Densidad mineral ósea (Columna lumbar -12 meses) Mejoría de la DMO Versele EB, et al. Transplant Int 2016;29:

53 Bifosfonatos en TR Densidad mineral ósea (Cuello femoral -12 meses) Mejoría de la DMO Versele EB, et al. Transplant Int 2016;29:

54 Bifosfonatos en TR Fracturas vertebrales (12 meses) Menor número de fracturas Versele EB, et al. Transplant Int 2016;29:

55 Bifosfonatos en TR Fracturas en pacientes de riesgo (% 5 años) -1-1,1 Bifosfonatos t-score Placebo % fractures -1,2-1,3 15-1,4-1,5 10-1,6 5 0 Bisphosphonates Placebo Lumbar spine Hip Torregrosa JV. Personal data

56 Bifosfonatos en TR Episodios de rechazo agudo (confirmados por biopsia) Menor número rechazos agudos Versele EB, et al. Transplant Int 2016;29:

57 Denosumab Densidad mineral ósea Franca mejoria en columna lumbar y cuello femoral Effect of Twice Yearly Denosumab on Prevention of Bone Mineral Density Loss in De Novo Kidney Transplant Recipients: A Randomized Controlled Trial Bonani M, et al. Am Journal Transplant 2016;6:

58 Y como lo hacemos?

59 Algoritmo de manejo de la prevención de pérdida de masa ósea postrasplante renal. Factores riesgo fractura NO Esteroides No esteroides Calcitriol 0.5 mcg/ 48h ó Alfa-calcidol 1 mcg/ 48h + Calcio 0,5 gr /dia No tratamiento Adaptado de Torregrosa JV, et al. Nefrologia. 2011;31 Suppl 1:3-32

60 Algoritmo de manejo de la prevención de pérdida de masa ósea postrasplante renal Factores riesgo fractura SI Mujer > 60 años Fracturas previas Esteroides previos PTH > 500 ó PTHi < 50 pg/m Recibirá altas dosis estero DEXA basal No osteoporosis Calcitriol 0.5 mcg/ 48h ó Alfa-calcidol 1 mcg/ 48h + Calcio 0,5 gr /dia (PTHi > 60 pg/ml) Osteoporosis Bifosfonatos: Risedronato oral mensual Alendronato oral mensual Pamidronato iv 60 mg x 2 Ibandronato iv 3 mg x 2 Denosumab Adaptado de Torregrosa JV, et al. Nefrologia. 2011;31 Suppl 1:3-32

61 Manejo de las alteraciones óseo-metabólicas post TR Mensajes, Hipercalcemia: - Depende severidad HPT2º - Consecuencia negativas sobre hueso e in - Manejo: Mantener valores adecuado Cinacalcet y si fracasa PTx Hipofosfatemia: - Depende de FGF-23 y PTH y de la función - Manejo: evitar altas dosis P oral, Cinacalc

62 Manejo de las alteraciones óseo-metabólicas post TR Mensajes, Pérdida masa ósea - Fracturas: - Prevalencia entre 10-15% (sobre todo fra - Prevención -Importante mantener valores adecuado -Controlar PTH -Evitar altas dosis de esteroides -Emplear fármacos antiresortivos

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