Fisiología del ciclo ovárico

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1 Fisiología del ciclo ovárico Contenidos La esteroidogénesis ovárica Misión de las hormonas sexuales Transporte y medida de las hormonas El desarrollo folicular Los cambios endometriales Objetivos 1. Conocer cuáles son, cómo se producen y para qué sirven las Hormonas Sexuales. 2. Repasar y actualizar los conocimientos sobre la fisiología del ciclo ovárico. La esteroidogénesis ovárica Dos son las responsabilidades fisiológicas del ovario: la liberación periódica de gametos y la producción de hormonas sexuales. Ambas actividades se integran en un proceso repetitivo y continuo de desarrollo folicular, ovulación y formación-regresión del cuerpo lúteo. Desde la Ginecología Endocrinológica se ha cuestionado el significado tradicional de hormona en tanto sustancia producida por una célula especializada que hace su efecto en otra célula a distancia. Frente al lema: una hormona, una acción biológica se acepta ahora que las hormonas también se sintetizan en células no especializadas, pueden ejercer su acción sin pasar por el torrente circulatorio y pueden desempeñar más de una acción biológica sobre sus células diana. Por eso, se prefiere llamarlas sustancias de señalización, un concepto más global que incluye otras influencias más allá de las propiamente endocrinas: Paracrinas: efectos sobre las células vecinas. Autocrinas: efectos sobre los receptores hormonales de la propia célula. Intracrina: efectos sobre la misma célula no mediados a su unión a los receptores. El ovario sintetiza hormonas esteroideas como lo hacen otras glándulas endocrinas con las que comparte enzimas (suprarrenales, testículos y tejido adiposo): usando como sustrato bioquímico al colesterol que transporta la lipoproteína LDL y manteniendo la estructura básica del ciclopentano-perhidrofenantreno. Pero al tratarse de una glándula relacionada con la reproducción, sus esteroides son conocidos como hormonas sexuales. A modo elemental se dividen en 3 grupos según su número de átomos de carbono: con 21 los progestágenos; con 19 los andrógenos (androstendiona, DHEA y en menor medida testosterona) y con 18 los estrógenos (estrona y estradiol). La diferencia entre el ovario y las otras glándulas estriba en la expresión enzimática de sus células especializadas: primero porque carecen de actividad 21-hidroxilasa o 11β-hidroxilasa y no sintetizan glucocorticoides; pero fundamentalmente a que se trata del lugar de la anatomía femenina con mayor capacidad aromatizante. A grandes rasgos, las hormonas sexuales, proceden de la acción catalítica de un grupo de enzimas especializadas, particularmente la superfamilia de la citocromo P450 (P450c17, la P450 aromatasa y la P45 scc), pero también la 3beta hidroxiesteoide-deshidrogenasa y la 17 beta hidroxiesteroide-deshidrogenasa. La entrada de LDL-colesterol en las mitocondrias es esencial para la esteroidogénesis, un hecho regulado por la hormona lútea (LH). No nos cansaremos de insistir en que la esteroidogénesis ovárica es dependiente de la LH en alto grado. Aunque otros tejidos pueden contribuir a la síntesis de las hormonas sexuales, la mayor parte procede de la secreción de dos tipos de células foliculares muy interrelacionadas entre sí: las células de la teca (CT) y las células de la granulosa (CG). Las CT sintetizan andrógenos en respuesta al estímulo de la LH. Ser sustancias liposolubles les confiere la capacidad de difundir fácilmente a las CG vecinas, y tanto en las propias CT como en las CG modulan su propia síntesis (regulación autocrina y paracrina). En las CG se convierten en estrógenos por la acción de la P450 aromatasa, enzima activada tras el estímulo de la hormona folículoestimulante (FSH). De la misma manera que los andrógenos controlaban su propio metabolismo, los estrógenos también ejercen un control auto/intracrino de su síntesis, autorregulación que será trascendental para la selección y dominancia folicular. La unión de las dos gonadotrofinas (LH y FSH) a sus receptores de membrana en las CT y CG, activa la adenilciclasa, enzima encargada de catalizar la producción de AMPc, el mensajero intracelular más común en los procesos endocrinos, realizando varias acciones biológicas en la misma célula y, en consecuencia, ejerciendo la diversidad en función de la expresión de su genoma. Pero otras sustancias producidas por las CT y CG modulan la esteroidogénesis por mecanismos para/auto/intra- crinos: Inhibinas, que inhiben la secreción de FSH; las activinas estimulan la secreción de FSH y potencian su efecto celular, e inhiben la luteinización prematura; las folistatinas Nicolás Mendoza Ladrón de Guevara, 2015

2 bloquean a la activina; las IGF-I aumentan la aromatasa, el LHR y las inhibinas; las IGF-II favorecen las mitosis de las CG; la AMH inhiben la meiosis del ovocito y la mitosis de las CG; el TNFα induce la apoptosis de las CG. Puntos clave de esta esteroidogénesis para la comprender la fisiología del ciclo ovárico: - Las CG tienen receptores para la FSH (FSHR). - La FSH estimula la síntesis de sus propios receptores. - Las CT tienen receptores para la LH (LHR). - Las CG también expresan LHR conforme se desarrolla el folículo. Todos estos procesos están modulados por factores paracrinos/autocrinos. Misión de las hormonas sexuales De una manera genérica, la principal misión intrafolicular de los andrógenos es aromatizarse a estrógenos. Sólo los folículos con adecuada capacidad aromatasa serán seleccionados o dominantes. En los demás folículos, el exceso androgénico activa los mecanismos de apoptosis en las CG y provoca su atresia. La apoptosis solo se activa en las CG, y cuando un folículo se atresia sus CT se incorporan al intersticio ovárico y siguen produciendo andrógenos. Los estrógenos, por otra parte, son los grandes protagonistas del ciclo ovárico, ejerciendo su control a nivel endocrino sobre los núcleos del hipotálamo, paracrino sobre otras células foliculares, y autocrino sobre su propio metabolismo. También son los grandes responsables de los cambios cíclicos que se producen en el aparato genital durante la primera fase del ciclo: Cambios endometriales: proliferación celular. Cambios en el moco cervical: lo hacen abundante, claro, filante y acelular, facilitando la penetración de los espermatozoides hacia la cavidad uterina. La progesterona es la principal causante de los cambios observados después de la ovulación y así edificar las condiciones necesarias para que se produzca un embarazo. Cambios endometriales: endometrio secretor. Cambios en el moco cervical: lo hacen viscoso, celular, escaso y poco filante, esto es, un moco hostil para la penetración de los espermatozoides. Además de estas acciones sexuales, existen otras no menos valiosas a otros niveles (endotelial, neurológico, óseo, etc). Solo cuando desaparecen sus acciones (tras la menopausia) se siente lo importante que habían sido. Transporte y medida de las hormonas sexuales En plasma, casi un 70% del pool de hormonas sexuales va ligada a una proteína específica, la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG); el resto van unidas a la albúmina y solo un 1% navega libre. Es precisamente a esta fracción de hormona libre a la que se le atribuye la acción biológica, aunque sea altamente probable que existan mecanismos de transferencia de las hormonas fijadas a las proteínas hacia sus células diana. Comoquiera que la determinación en el laboratorio de la hormona libre es difícil y costosa, la medición que habitualmente hacemos de las hormonas sexuales se refiere a su pool total. Debemos detenernos en dos consideraciones previas antes de analizar en el tema 13 cómo se mide la función ovárica. Primero, que la determinación hormonal (sobre todo la de estrógenos y de

3 progesterona) es sumamente variable, tanto inter como intra-individualmente, de eso nos haremos eco cuando estudiemos las variaciones que se producen durante el ciclo ovárico. Segundo, que también es interesante prestar atención a las condiciones que modifican la producción hepática de sus proteínas transportadoras. Así pues: Aumentan la síntesis de SHBG: el hipertiroidismo, el embarazo y los estrógenos exógenos. Disminuyen la síntesis de SHBG: la insulina, el IGF-1, la hormona de crecimiento, el aumento de peso (sobre todo la obesidad central), el hiperinsulinismo y la resistencia a la insulina, así como los fármacos que contienen gestágenos, andrógenos o corticoides. El desarrollo folicular A grandes rasgos se describen cuatro tipos básicos de folículos ováricos: - Folículos primordiales: folículos muy pequeños en estado de no crecimiento formados por una capa de CG aplanadas rodeando a un ovocito en estadio de diplotene de la 1ª profase meiótica. El ovario fetal contiene 7 millones de folículos primordiales en la semana 20ª de gestación, comenzando desde ese mismo momento su progresiva reducción, de tal manera que al nacimiento solo quedan 2 millones y en la menarquía. - Folículos preantrales: son folículos en crecimiento que ya responden a las gonadotrofinas: primero las CG expresan FSHR y después las CT expresan LHR. - Folículos antrales: En estos folículos aparece una cavidad (antro) donde se acumula líquido, un trasudado de sangre filtrada a través de las CG desde los vasos de las CT, que los hace visibles a la ecografía. En las CT se diferencian dos capas: interna, con más vasos y vacuolas ricas en lípidos, y la externa de células aplanadas. - Folículo dominante o preovulatorio (>20 mm) con antro expandido y el ovocito desplazado y rodeado de unas CG especializadas (cúmulo ovocitario). 1) Fase Prefolicular del ciclo ovárico (maduración, crecimiento y rescate) Maduración (paso de folículo primordial a folículo preantral). Se desconoce qué sustancias regulan este paso y el tiempo que dura en humanos, sólo sabemos que es independiente de las gonadotrofinas. Parece que su regulación se subordina a unos factores locales, de tal manera que ocurre de una forma ordenada y continua; y su acción no se detiene por nada, ni en ciclos ovulatorios ni en épocas naturalmente anovulatorias (infancia, embarazo, toma de anticonceptivos hormonales). Por eso, ni la paridad, ni la edad de la menarquía, ni la toma de preparados hormonales van a influir en la edad de aparición de la menopausia en la mujer. Crecimiento (paso de folículo preantral muy pequeño a folículo preantral iniciando el antro): Tampoco se conoce lo que dispara el crecimiento, pero sí que ocurre unos 85 días antes de la ovulación. El crecimiento del folículo implica la proliferación y la diferenciación de sus CG y CT en respuesta a las gonadotrofinas (primero a la FSH y después a la LH), así como del crecimiento propiamente dicho del ovocito. Este crecimiento depende de los factores locales que repasamos en la esteroidogénesis (IGF-I, IGF-II, inhibinas A y B, foslistatina y activina), capaces de inducir la síntesis y expresión de FSHR y LHR. Los folículos preantrales que desarrollan LHR en sus CT y FSHR en las CG comenzarán a producir andrógenos, y estos a ser aromatizados a estrógenos, en los que persista un micromedio androgénico se atresiarán. Los andrógenos producidos en las CT marcan el desarrollo folicular, de tal manera que a baja concentración inducen aromatización, pero a alta concentración se desborda esta capacidad aromatizante y se metabolizan en productos más potentes (dihidrotestosterona), desencadenando la apoptosis de las CG. Rescate (paso de folículo preantral a folículo antral). Preferimos este término al clásico reclutamiento, porque lo que realmente ocurre en los folículos que iniciaron la maduración y el crecimiento es un rescate de la atresia a la que estaban predestinados. En consonancia con otros momentos evolutivos del desarrollo folicular, se rescatan los folículos que tienen capacidad aromatizante

4 2) Fase Folicular Fase folicular temprana y selección del folículo dominante Enlazando con el punto anterior, apenas un 5% de los folículos antrales responderán al aumento de FSH inicial y alcanzarán el 5º-7º día del ciclo. Este mecanismo rebate una de las creencias erróneas respecto a los tratamientos de fertilidad: cuando administramos FSH exógena a una mujer para favorecer su desarrollo folicular, simplemente estamos rescatando de la atresia a la cohorte de folículos de ese ciclo, no disminuyendo su reserva folicular. Hay dos fenómenos biológicos fundamentales que marcan la selección folicular: la presencia de receptores para la LH (LHR) en las CG y la diferenciación de un grupo de CG que no los expresan y que rodean al ovocito: el cúmulo ovárico. La secuencia de la selección folicular es la siguiente: 1. FSH, estrógenos y factores auto/paracrinos estimulan el crecimiento y mitosis de las CG. 2. La FSH aumenta la vascularización de los folículos seleccionados (por la acción del factor de crecimiento del endotelio vascular VEGF). 3. La FSH favorece la síntesis de LHR en las CT (aumenta los andrógenos) y en las CG (aromatización) 4. Los productos de los folículos seleccionados ejercen un feed back negativo sobre el hipotálamo, reduciendo la disponibilidad de FSH para los demás folículos, que terminan atresiándose. 5. En los folículos seleccionados, va disminuyendo la expresión de FSHR y aumentando la de LHR. De esta manera, la FSH, que había sido la protagonista en la foliculogénesis temprana, entrega el relevo a la LH, fundamental en la dominancia folicular. El Folículo dominante preovulatorio En el folículo dominante que se prepara para la ovulación, la mayoría de las CG expresan LHR salvo un grupo especializado (cúmulo ovárico) que solo responde a la FSH y de cuyo cuidado depende la madurez del ovocito. Ahora sabemos que es el propio ovocito quien dirige esta especialización. Por otra parte, el aumento estrogénico al final de esta fase desencadena, por un mecanismo de retroalimentación positiva, un pico en la secreción hipofisaria de LH, responsable de la ovulación. La explicación no está suficientemente aclarada, y se han postulado varias hipótesis: el tipo de receptor estrogénico y sus metabolitos cerebrales o la neuromodulación en las sinapsis de determinados núcleos hipotalámicos. El aumento en mitad del ciclo de la LH es responsable de la atresia de cualquier folículo no dominante y prepara a las CG del folículo dominante para la luteinización, un proceso de regresión metabólica hacia la producción de progesterona. En el Reino animal, este mecanismo mediante el cual se frena el crecimiento de las CG y se centra el esfuerzo energético en la producción de progesterona es distintivo de los primates. La progesterona, facilita la retroalimentación positiva de los estrógenos sobre la LH siempre que se mantenga en dosis bajas, porque a dosis mayores hace precisamente lo contrario: veremos que este es el instrumento natural del ovario para evitar el desarrollo folicular en el caso de que se produzca un embarazo, y también el mecanismo de acción de los anticonceptivos hormonales en cualquiera de sus presentaciones. Además, la progesterona liberada en este momento, a dosis aún bajas, es la responsable del pico de FSH que se produce en la mitad del ciclo.

5 En todos los demás folículos que no han alcanzado la dominancia, las CG desaparecen por fenómenos de apoptosis, mientras las CT se incorporan al estroma ovárico y siguen respondiendo a la LH con la síntesis de más andrógenos. Aparte de contribuir a la atresia de los folículos, este pico androgénico mesocíclico es responsable del aumento de la libido que experimentan algunas mujeres. 3) Ovulación El pico de LH precede en horas a la ovulación y se mantiene durante unas 48 horas. Su presencia es esencial para la ovulación y la siguiente producción hormonal. Esta es la secuencia: 1. Luteinización de las CG: este proceso comienza antes del pico de LH (la progesterona ya se detecta en plasma 8 horas antes de la ovulación). 2. El pico de FSH en mitad del ciclo es menos marcado que el de la LH y su propósito, aparte de inducir LHR en las CG (efecto fundamental para la luteinización), es también el rescate de los folículos que van a desarrollarse en los siguientes ciclos. 3. En el ovocito se reanuda la meiosis, alcanzando su etapa de metafase II 4. Aumento de las protaglandinas, responsables de los cambios últimos que permiten la ovulación. En respuesta a ellas, las células del folículo sintetizan sustancias esenciales para su rotura: a. Bradikininas, óxido nítrico, histamina y angiotensina II, que aumentan la permeabilidad vascular, y con ella la presión intrafolicular. b. Colagenasas y activadores del plasminógeno para permitir el desplazamiento del folículo hacia la superficie del ovario y debilitar su pared para permitir la expulsión del óvulo. También son las responsables de la separación del cúmulo del resto de las CG. La inhibición de esta síntesis de prostaglandinas produce un cuerpo lúteo con un ovocito atrapado. Es tan clara su participación en la ovulación que una mujer con esterilidad debería saberlo para que NO consuma fármacos que inhiban sus síntesis. 5. Finalmente, se produce una distensión aguda del antro y se crea una zona avascular en su superficie por donde se rompe el folículo y se expulsa el óvulo. Como último apunte sobre la ovulación, salvando las mujeres que han sufrido la extirpación de alguno de sus ovarios, la alternancia ovulatoria es la norma hasta los 30 años, siendo después más frecuente la predominancia del derecho, de manera que el 55% de las ovulaciones ocurren en este ovario. 4) Fase lútea y transición lúteo-folicular En el momento de la ovulación, el folículo contiene alrededor de 50 millones de CG. Aunque en algunas de ellas ya se venía produciendo la luteinización, desde este momento dejan de dividirse por completo y se diferencian a células lúteas. Parte de las CT también se luteinizan. Durante los 14 días de vida del cuerpo lúteo, se produce estradiol y progesterona. Se llama cuerpo lúteo porque sus células acumulan un pigmento amarillento llamado luteína. En algunos manuales, al cuerpo lúteo se le denomina por ello cuerpo amarillo. Como consecuencia del aumento del VEGF al final del desarrollo folicular, también hay muchos vasos y sangre en su interior, por eso es frecuente en la clínica que el cuerpo lúteo torne en cuerpo lúteo hemorrágico, que puede confundirse con otros cuadros de abdomen agudo. La luteinización es un proceso de diferenciación celular como consecuencia de un cambio en la esteroidogénesis hacia la producción de progesterona, aunque manteniendo cierta síntesis de estrógenos, necesarios para la síntesis de receptores para la progesterona en el endometrio y, en consecuencia para que sea posible la implantación y el desarrollo embrionario precoz. Además, la progesterona modifica las características del moco cervical, haciéndolo hostil a la penetración de los espermatozoides, suprime fuertemente la secreción del GnRH y tiene un efecto termogénico. Estudiaremos en el siguiente capítulo que se puede determinar si una mujer ha ovulado midiendo el ascenso térmico que se produce alrededor de la ovulación.

6 Como se ha estudiado en otros procesos del ciclo ovárico, la esteroidogénesis del cuerpo lúteo vuelve a estar modulada por el AMPc. El AMPc es quién envía la señal para que se utilice el LDL-colesterol, pero lo más significativo desde el punto de vista bioquímico es la activación de las enzimas P450 scc y 3β-hidroxi-esteroido-deshidrogenasa, responsables de la producción de progesterona. Como apuntábamos, también se mantiene cierta actividad P450 aromatasa, porque los estrógenos son los que inducen en el endometrio la síntesis de receptores para la progesterona. Algo que ya nos resulta familiar en el ciclo ovárico es la tendencia de las CG a la apoptosis. En la fase lútea se sigue manteniendo esta directriz (ahora se denomina luteolisis) y solo sobreviven (se rescatan) ante la presencia de un embarazo, percibida en el cuerpo lúteo en forma de gonadotrofina coriónica humana (hcg). Su vascularización y su contenido de lípidos desaparecen y se produce su cicatrización (cuerpo albicans).en el caso de que no se produzca un embarazo, con la luteolisis cesará la producción de progesterona y se inducirán los cambios endometriales responsables de su descamación completa. Con la luteolisis también disminuye la producción de estrógenos y otros factores ováricos, que marcan la fase de transición luteo-folicular hacia un nuevo ciclo: - Desaparece la retroalimentación negativa hipotálamo- hipofisaria. - Aumenta la pulsatilidad de la GnRH, lo que aumenta la síntesis de FSH. - La FSH rescata de la atresia a los folículos que iniciaron su crecimiento 70 días antes. Cambios endometriales Los cambios cíclicos de la mucosa uterina son secundarios a los acontecimientos descritos en el folículo. En él se distinguen una capa funcional (básicamente la que responde a los estímulos hormonales) y una capa basal. A grandes rasgos, en la fase folicular destaca la proliferación de todos sus componentes (glándulas, estroma y vasos) en respuesta a la creciente producción folicular de estradiol. Histológicamente es llamativo el aumento de las mitosis y así, el endometrio crece en grosor de los 0,5 mm al final de la menstruación a los 5mm en su momento máximo, aproximadamente al 8º-10º día del ciclo. Tras la ovulación, la progesterona induce unos cambios secretores: edema del estroma y aumento de los vasos espirales que son máximos hacia el día 7º a 13º postovulación, construyendo unas condiciones óptimas para la implantación embrionaria. Desde el punto de vista histológico, en este instante se distinguen tres zonas en la mucosa uterina: - una capa basal que apenas ha sufrido cambios histológicos (1/4 de su espesor), - un estrato esponjoso o zona media (aproximadamente la mitad del espesor) con vasos muy enrollados y glándulas dilatadas; y - un estrato compacto o zona superficial con células estromales grandes y poliédricas y vasos muy congestivos. También se detectan unos granulocitos con acción inmunoprotectora llamados células K, (Körnchenzellen) necesarias para la implantación y la placentación. Desde este momento, en el endometrio comienza su proceso de decidualización, que se hará completo en el caso de que exista embarazo. La decidua es el endometrio especializado que permite el diálogo entre la unidad fetoplacentaria y la madre. Se trata, por consiguiente, de un órgano endocrino muy activo y objeto de investigación continua. De hecho produce una abrumadora y desconcertante cantidad de productos, algunos directamente influidos por la producción de estradiol y progesterona, pero también posee una regulación auto y paracrina que justifican su importancia en la Reproducción Humana y en la fisiopatología de determinadas enfermedades ginecológicas: - Es el encargado de crear un medio nutritivo de soporte para el embrión inicial. - Es quien suprimirá la respuesta inmune materna para favorecer la invasión embrionaria y produce sustancias nuevas que intervendrán en la placentación: prolactina, renina, relaxina, IGF, IGFBP. - La expresión de su periodicidad se manifiesta por la gran secreción de citoquinas, unas favorecedoras de la implantación o la angiogénesis como el CRH (factor liberador de corticotropina), el LIF (factor inhibidor de la

7 leucemia) o el VEFG; y otros relacionados con la reconstrucción de una mucosa que no va a cobijar un embarazo, como las protaglandinas, las endotelinas y los factores hemostáticos, todos ellos implicados en patologías como el sangrado menstrual abundante o la dismenorrea. En caso de no producirse el embarazo, no hay hcg que rescate y que mantenga la producción hormonal del cuerpo lúteo, con la consiguiente caída brusca de estrógenos y gestágenos. El endometrio entonces adelgaza, se vuelve isquémico, presentando microhemorragias y progresivas necrosis que desembocan en la descamación completa de las dos capas superficiales. Ya desde ese mismo momento, la capa basal muestra signos de regeneración para iniciar un nuevo ciclo. A este sangrado menstrual se le ha llamado sangrado por privación (o deprivación como dicen algunos textos) y es el mismo que se simula cuando a una mujer se le prescriben estrógenos y gestágenos de forma cíclica (por ejemplo con la toma de los anticonceptivos hormonales combinados), esto es, ocurre al privarse de la toma hormonal. Cuando tratemos los sangrados anómalos (lección 9) veremos que existe otro tipo de sangrado por disrupción, que aparece cuando el estímulo estrogénico es constante y no se contrarresta con la acción de la progesterona (por anovulación), que conduce a un endometrio muy grueso, con necrosis locales, descamación parcial, sangrado prolongado y más o menos abundante. Duración del ciclo menstrual El ciclo menstrual normal resulta de un complejo sistema de retroalimentación que involucra al hipotálamo, la hipófisis, los ovarios y el útero. En respuesta a las hormonas ováricas, el endometrio sufre cambios cíclicos, y al final de cada ciclo, se desprende en forma de menstruación. La duración del ciclo menstrual depende de la velocidad y calidad del desarrollo folicular (de la fase folicular) y es variable en la mujer de una manera inter e intraindividual. El ciclo menstrual promedio en mujeres adultas es de 28 días, con un rango entre 24 y 38 días, de 4-8 días de sangrado y con una pérdida media de sangrado entre 5 y 80 ml. Solo cuando la duración del ciclo excede de este rango o cuando el sangrado dura más de 8 días, se considera motivo de estudio. Realmente, solo un 15% de las mujeres tienen ciclos de 28 días y aproximadamente un 20% tiene ciclos irregulares (menos de 24 o más de 38 días). Puntos clave La esteroidogénesis ovárica (andrógenos, estrógenos y progesterona) se produce entre dos tipos de células muy relacionadas entre sí (CT y CG) en respuesta a las dos gonadotrofinas (FSH y LH). La capacidad de las CG para aromatizar los andrógenos procedentes de las CT es la clave para el rescate, selección y dominancia folicular. Las CG son muy sensibles a los mecanismos de apoptosis, tanto durante el desarrollo folicular (atresia) como durante la fase lútea (luteolisis). Los puntos clave de la dominancia folicular son la expresión de LHR en las CG y la especialización de un grupo de CG que no los expresa (cúmulo ovárico) encargados de la maduración ovocitaria. Los factores autocrinos y paracrinos regulan el desarrollo folicular. El pico mesocíclico de LH induce los mecanismos para madurar al ovocito, preparar la ovulación y luteinizar el folículo. La Progesterona favorece la retroalimentación positiva de los estrógenos y es necesaria para el pico de FSH mesocíclico. Los cambios cíclicos de la mucosa uterina son secundarios a los acontecimientos descritos en el folículo.