Balance entre riesgo isquémico y hemorrágico de la doble antiagregación en los síndromes coronarios agudos sometidos a angioplastía

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1 Rev Fed Arg Cardiol. 2015; 45(2): Artículo Original Balance entre riesgo isquémico y hemorrágico de la doble antiagregación en los síndromes coronarios agudos sometidos a angioplastía Bleeding versus ischemic risk during dual antiplatelet therapy on patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention Gerardo Nau, Nicolás Lalor, Gustavo Pedernera, Gustavo Daquarti, Pablo Spaletra, Alfonsina Candiello, Lucio Padilla, Marcelo Trivi, Fernando Cura Instituto Cardiovascular de Buenos Aires (ICBA) INFORMACIÓ N DEL ARTí CULO RESúMEN Recibido el 16 de marzo de 2016 Aceptado después de revisión el 4 de abril de 2016 Online el 30 de junio de Los autores declaran no tener conflicto de intereses Palabras clave: s Síndromes coronarios agudos Angioplastia coronaria Doble antiagregación La inhibición de la actividad plaquetaria juega un rol fundamental en el tratamiento de los síndromes coronarios agudos (SCA). No obstante una de las complicaciones más frecuentes y pronósticas luego de las intervenciones coronarias son los sangrados. Objetivo: Estudiar el riesgo isquémico y de sangrado de los pacientes con SCA sometidos a revascularización percutánea bajo los diferentes esquemas de doble antiagregación actual. Métodos: Se incluyeron en forma consecutiva todos los pacientes ingresados presentando SCA sometidos a angioplastia entre enero 2012 a diciembre Se excluyeron pacientes que recibieron agentes trombolíticos como parte del tratamiento agudo, inhibidores de la glicoproteína 2b3a y pacientes bajo tratamiento anticoagulante crónico. Seguimiento de 271 días de mediana(iqr días). La prescripción del tratamiento antiagregante quedó a discreción de los médicos intervinientes y la duración generalmente fue de 12 meses según recomiendan las normas de manejo internacionales. Resultados: Se incluyeron 689 pacientes. El 30.6% resultaron SCA con supradesnivel del ST. Se indicó Clopidogrel 48.1%, Prasugrel 37.9% y Ticagrelor 13.3%. El score CRUSADE fue similar en los tres grupos. El 43% de los pacientes con supradesnivel del ST recibió prasugrel (p0.001). El sangrado total en el grupo que recibió Prasugrel con relación al Clopidogrel (Clopidogrel 5%, Prasugrel 17.3% and Ticagrelor 10.1%vs p=0.01) presentó diferencia significativa, y con una tendencia en los sangrados mayores y con peligro de vida (Clopidogrel 2.6%, Prasugrel 6.9%, Ticagrelor 3.8%, p=0.05). El sangrado total ajustado por tipo de síndrome coronario agudo fue significativamente mayor con prasugrel vs clopidogrel (HR (CI95%) 2.67 ( ) p <0.001) y similar entre Ticagrelor y Clopidogrel (1.71 ( ) p 0.1). En el análisis multivariado, el IAM con supradesnivel del ST (OR 2.25, p 0.002), la indicación de prasugrel (OR 2.31, p 0.001) y un clearance creatinina <60 ml/min (OR 1.74, p=0.03) resultaron variables independientes de sangrado total. Los pacientes que requirieron re-internación con diagnóstico de infarto fueron similares según el antiagregante indicado (Clopidogrel 10.8% vs Prasugrel 7.6% vs Ticagrelor 8.4%, p=0.23). Conclusiones: Los pacientes ingresados con SCA sometidos a angioplastia presentan riesgo aumentado de sangrado durante el seguimiento. Dado el progreso en la técnica percutánea y los dispositivos utilizados, el tipo y duración de la doble antiagregación debería valorarse en forma individualizada según riesgo isquémico y de sangrado. Keywords: Bleeding Acute coronary syndromes Angioplasty Double antiplatelet therapy Bleeding versus ischemic risk during dual antiplatelet therapy on patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention. ABSTRACT The benefit of dual antiplatelet treatment is well established among patients admitted with acute coronary syndromes (ACS) with or without ST-segment elevation undergoing percutaneous coronary intervention (PCI). However, bleeding is associated with an increased risk of Autor para correspondencia: Dr. Gerardo Nau. Instituto Cardiovascular de Buenos Aires (ICBA). Blanco Encalada CP g_nau@yahoo.com

2 68 G Nau et al / Rev Fed Arg Cardiol. 2016; 45(2): in-hospital and long-term mortality. The aim of this analysis was to evaluate the ischemic and bleeding risk between clopidogrel and newer oral antiplatelet agents in the real world among patients with ACS undergoing PCI. Methods: Consecutive patients with ACS from January 2012 until December 2013 were included in the analysis. Patients who received thrombolysis, glycoprotein 2b3a inhibitors and chronic anticoagulants were excluded. Follow-up was done for a median of 271 days (IQR days). Results: A total of 689 patients were included in the analysis. Clinical presentation was as follows: 40.3% NSTEMI, 30.6% STEMI while the rest were unstable angina patients. From the entire population, clopidogrel was indicated in 48.1%, prasugrel in 37.9% and ticagrelor in 13.3% while STEMI patients received prasugrel in 43% (p 0.001). CRUSADE score was similar among the three groups (p0.09). Total bleeding events were significantly different among groups (prasugrel 17.3% vs. ticagrelor 10.1% vs. clopidogrel 5%, p=0.01). Major and/or life threatening bleeding was significantly different among groups (prasugrel 6.9%, ticagrelor 3.8%, clopidogrel 2.6%, p=0.05). Total bleeding adjusted by type of acute coronary syndrome was significantly higher with prasugrel against clopidogrel (HR (CI95%) 2.67 ( ) p <0.001) and was not significantly different with ticagrelor vs. clopidogrel (HR 1.71 ( ) p 0.1). By logistic regression, total bleeding was independently associated with STEMI (OR 2.25, p 0.002), use of prasugrel (OR 2.31, p 0.001), and creatinine clearance < 60 ml/min (OR 1.74, p 0.03). Meanwhile, ischemic events occurred similarly regardless of the antiplatelet therapy (clopidogrel 10.8%, prasugrel 7.6% and ticagrelor 8.4%, p 0.23). Conclusions: Patients with ACS undergoing PCI have a significant risk of bleeding during follow-up. With the improvement in angioplasty techniques and stents, the duration and the choice of the dual antiplatelet treatment might be balanced assessing ischemic and bleeding risks individually. INTRODUCCIÓN Actualmente el tratamiento de pacientes con síndromes coronarios agudos sometidos a angioplastia cuenta con múltiples opciones farmacológicas de gran potencia, que redujeron las complicaciones isquémicas 1,2,3. Sin embargo, una de las complicaciones más frecuentes luego de las intervenciones coronarias son los sangrados. Es por ello que en los últimos años, se ha intentado definir, clasificar y estratificar el riesgo para evitar esta complicación y aprender a balancear ambos riesgos 4. Esto lleva a tener que realizar correctas decisiones en sus indicaciones así como modificar estrategias técnicas. Los sangrados conllevan un reconocido pronóstico adverso tanto en la etapa intrahospitalaria como en el seguimiento alejado, donde varios mecanismos, fundamentalmente la suspensión de la antiagregación y la necesidad de transfusión en contexto de un paciente de alto riesgo trombótico, producen su efecto deletéreo 5,6. Las recomendaciones de nuevos y potentes antiagregantes a largo plazo presuponen un menor riesgo isquémico pero también mayor riesgo hemorrágico. Escasos estudios del mundo real han investigado los sangrados a medianolargo plazo utilizando farmacoterapia y dispositivos de última generación. El propósito de este trabajo fue estudiar la evolución de los pacientes con SCA sometidos a revascularización percutánea bajo los diferentes esquemas de doble antiagregación actual. MÉTODOS Se incluyeron en forma consecutiva todos los pacientes que ingresaron con un síndrome coronario agudo sometidos a angioplastia coronaria percutánea desde enero 2012 a diciembre Durante la internación los pacientes incluidos recibieron tratamiento anti-isquémico y anticoagulante recomendado por las guías internacionales. El tratamiento antiagregante fue elegido por el grupo médico interviniente siguiendo las recomendaciones de 12 meses de duración. Al iniciar tratamiento con Clopidogrel, se indicaron 300 mg de carga en SCA sin supradesnivel del ST y 600 mg en SCA con supradesnivel del ST, con un mantenimiento de 75 mg/día. Ticagrelor se administró con una carga de 180 mg y luego un mantenimiento de 90 mg cada 12 hrs. De acuerdo a las recomendaciones internacionales, Prasugrel se administró 60 mg de carga y 10 mg de mantenimiento. Este último solo se administró luego de obtener el resultado de la angiografía coronaria diagnóstica en pacientes con indicación para angioplastia o en la guardia externa antes de la angiografía en aquellos pacientes cursando un SCA con elevación del segmento ST. Durante el procedimiento se administró como anticoagulante, heparina sódica en bolo (100 U/Kg). Se excluyeron pacientes que recibieron agentes trombolíticos como parte del tratamiento agudo, inhibidores de la glicoproteína 2b3a y pacientes bajo tratamiento anticoagulante crónico. En plan de homogeneizar la población se excluyeron los pacientes mayores de 75 años, pacientes con peso menor de 60 kilos y/o con antecedente de accidente cerebrovascular (ACV) por poseer contraindicación para el empleo de prasugrel. Seguimiento clínico El seguimiento clínico se ha efectuado mediante consulta clínica o telefónica. Los eventos se clasificaron en:

3 G Nau et al / Rev Fed Arg Cardiol. 2016; 45(2): TABLA 1. Caracteristicas basales de la población estudiada. Clopidogrel N= 689 n=334 (48.1%) Prasugrel n=263 (37.9%) Ticagrelor n=92 (13.3%) Edad (anos 61.5 (55-67) 58 (53-65) 59 (51-65) 0.09 Mujeres (%) 61 (19.1) 32 (12.5) 13 (15.3) 0.2 Hipertensión arterial (%) 255 (76.3) 185 (70.3) 62 (67.4) 0.1 índice de masa corporal (cm/m 2 ) 27 (25-31) 28 (26-31) 28 (26-30) 0.3 Diabetes (%) 111 (33.2) 81 (30.8) 31 (33.7) 0.2 Dislipemia (%) 236 (70.7) 166 (63.1) 69 (75) 0.4 Insuficiencia renal crónica (%) 47 (14.8) 28 (11) 12 (14.1) 0.7 IAMCEST (%) IAMSEST (%) Angina Inestable (%) 80 (24) 140 (42) 114 (34) 113 (43) 84 (32) 66 (25) 18 (19) 54 (59) 20 (22) GRACE 110 (91-124) 100 (87-117) 104 (89-122) 0.07 CRUSADE 24 (14-33) 21 (13-30) 21 (11-32) 0.6 Acceso radial (%) 230 (69) 190 (72) 65 (70) 0.15 IAMCEST: Infarto de miocardio con elevación del segmento ST; IAMSEST: Infarto de miocardio sin elevación del segmento ST. p ) Muerte cardiovascular determinada por los investigadores con el análisis de cada caso. La muerte de causa desconocida se otorgó como cardiovascular. 2) Infarto agudo de miocardio (IAM): de acuerdo a la tercera definición universal propuesta en el año ) El accidente cerebrovascular (ACV) se definió como pérdida focal de la función neurológica causada por un evento hemorrágico o isquémico con persistencia de los síntomas al menos 24 horas. 4) Trombosis del stent confirmada según Academic Research Consortium. 5) fue clasificado según la definición del estudio PLATO 8 : a) s con peligro de vida: s fatales, sangrado intracraneal o intrapericardico con taponamiento cardiaco, asociado a shock hipovolémico, hipotensión severa con requerimiento de drogas vasopresoras o cirugía, a un descenso de hemoglobina 5 gr/dl, transfusión 4 unidades de glóbulos rojos. b) mayor: con descenso de hemoglobina de 3 a 5 gr/dl, requerimiento de transfusión de 2 a 3 unidades de glóbulos rojos o sangrados con severa repercusión clínica (ejemplo: pérdida completa de la visión por sangrado intraocular). c) menor: Cualquier tipo de sangrado que requirió una intervención médica, pero sin cumplir los criterios de los sangrados mayores. Estadística Para describir los datos cuantitativos se utilizaron medias y desviaciones estándar (DE) o medianas y rangos intercuartiles (RIQ) según corresponda. Las variables categóricas se describieron utilizando números absolutos y porcentajes. Para su comparación se utilizó el test de Chi-Cuadrado o Mann-Whitney y Kruskal-Wallis respectivamente. Para evaluar las variables que influencian el sangrado total se realizó un análisis multivariado de regresión de Cox por pasos ( stepwise ) considerando la variables que presentaron una p<20 en análisis univariado y aquellas que eran confundidores conocidos. Se realizó un análisis a 2-colas y se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0.05, aplicandose la correcciòn de Bonferroni para comparaciones múltiples. Se empleó el paquete estadístico SPSS (versión 11.0, SPSS Inc., Chicago, IL) para Windows. RESULTADOS Se incluyeron 689 pacientes cursando SCA que requirieron tratamiento percutáneo de revascularización. El 30.6% (211 pacientes) resultaron ser SCA con supradesnivel del ST, el 40% infartos sin supradesnivel del ST y la población restante estuvo constituida por SCA de bajo riesgo según el GRACE score. Se destaca que el 28% de los pacientes presentaba un alto riesgo isquémico (GRACE >140 puntos). Aproximadamente el 50% de los pacientesrecibieron clopidogrel para su tratamiento de doble antiagregación y el resto con agentes antiagregantes mas nuevos, prasugrel o ticagrelor. No se evidencian diferencias significativas con los otros antiagregantes con relación a edad, índice de masa corporal, tasa de diabetes, insuficiencia renal ni acceso vascular utilizado (Tabla 1). Prasugrel se utilizó en forma más frecuente en pacientes con diagnóstico de SCA con supradesnivel del ST. Con relación al riesgo de sangrado, se observa similar puntaje (CRU- SADE score) entre los grupos de antiagregantes, perteneciendo mayormente a un riesgo bajo a moderado. Se registró un seguimiento de 271 días de mediana (IQR días). En los primeros 30 días el sangrado total fue similar entre los grupos (clopidogrel 2%, prasugrel 2.6%, ticagrelor 2.1%, p=0.12). Sin embargo, desde iniciado el tratamiento antiagregante hasta el final del seguimiento, el riesgo relativo para sangrado total ajustado por tipo de presentación de síndrome coronario agudo, muestra una significativa

4 70 G Nau et al / Rev Fed Arg Cardiol. 2016; 45(2): total riesgo de vida/mayor Antiagregante Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Figura 1. Tipo de sangrado según sea el antiagregante empleado. separación de las curvas entre clopidogrel y prasugrel (HR (CI95%) 2.67 ( ) p <0.001), sin diferencia estadística en relación a ticagrelor (Figura 1). Durante todo el período analizado, se evidencia una prevalencia escalonada de sangrado total según el antiagregante utilizado (prasugrel 17.3% vs ticagrelor 10.1% vs clopidogrel 5%). El grupo que recibió prasugrel evidenció un aumento significativo de evento hemorrágico con relación al clopidogrel (Figura 2; p=0.01). Tanto en el sangrado mayor como en el que compromete la vida, se evidenció una tendencia a un mayor sangrado del prasugrel (prasugrel 6.9% vs ticagrelor 3.8% vs clopidogrel 2.6%, p=0.05) con relación al clopidogrel, sin un incremento significativo por parte del ticagrelor. Sin embargo, la mayoría de los sangrados totales surgen de los sangrados menores (prasugrel 10.5% vs ticagrelor 6.3% vs clopidogrel 2.3%). Ambos (prasugrel y ticagrelor), potentes antiagregantes mantuvieron mayor riesgo de sangrado durante todo el seguimiento, independiente del sitio de acceso en la fase aguda. Al realizar un análisis multivariado, el IAM con supradesnivel del ST (OR 2.25, p 0.002), la indicación de prasugrel Total Mayor compromete Vida mayor + Vida Menor Clopidogrel 5% 2.6% 0% 2.6% 2.3% Prasugrel 17.30% 5.2% 1.6% 6.9% 10.5% Ticagrelor 10.10% 2.5% 1.3% 3.8% 6.3% Figura 2. Riesgo de sangrado ajustado por tipo de síndrome coronario agudo. Antiagregante Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Figura 3. Muerte-IAM-ACV ajustados según el tipo de antiagregante plaquetario empleado. (OR 2.31, p 0.001) y pacientes con clearance creatinina <60 ml/min (OR 1.74, p 0.03) resultaron variables independientes de sangrado total. No se evidenciaron diferencias significativas relacionadas a los eventos isquémicos (Figura 3). Los pacientes que requirieron re-internación con diagnóstico de infarto fueron similares según el antiagregante indicado (clopidogrel 10.8% vs prasugrel 7.6% vs ticagrelor 8.4%, p=0.23). La incidencia de accidente cerebrovascular se mantuvo baja y sin diferencias entre los grupos (Figura 4). El 5% (35 pacientes) de los pacientes incluidos debió rotar el antiagregante. Tres de los pacientes detuvieron el tratamiento con ticagrelor secundario a disnea. Nueve debieron rotar de prasugrel / ticagrelor secundario a cuestiones económico / sociales. DISCUSIÓN La utilización del doble esquema antiagregante con aspirina asociado a nuevos y potentes agentes antiagregantes (prasugrel, ticagrelor) mostró una importante reducción de

5 G Nau et al / Rev Fed Arg Cardiol. 2016; 45(2): Muerte IAM ACV Reintervención Clopidogrel 4.7% 10.8% 0.9% 13.4% Prasugrel 4.1% 7.6% 1.1% 9.5% Ticagrelor 3.8% 8.4% 0% 12.6% Figura 4. Eventos isquémicos durante el seguimiento. eventos isquémicos frente al clopidogrel y esto se ha reflejado en las recomendaciones internacionales, como también en las guías argentinas 2,3,9,10,11. En la experiencia de esta institución, se ha incluido una población representativa del mundo real de síndromes coronarios agudos sometidos a revascularización, con la indicacion terapéutica de doble esquema antiagregante durante 12 meses propuesto por las guías nacionales e internacionales. Como se observó en las características basales de la población estudiada, tanto el riesgo isquémico como el hemorrágico es bajo o intermedio. Esto puede haber sido debido a las exclusiones realizadas en plan de homogeneizar la muestra y al alto porcentaje de acceso radial, que disminuye el riesgo de sangrado relacionado a la intervención. Sin embargo, a pesar de excluir pacientes por presentar potenciales confundidores, la muestra continúa representando el 80% de nuestra población. En este estudio se evidencia que a mayor potencia antiagregante el riesgo de hemorragia es mayor, más evidente aún durante el seguimiento a largo plazo, dejando sin implicancia directa al procedimiento terapéutico. El riesgo hemorrágico intrahospitalario y a 30 días fue bajo y similar, independientemente del antiagregante utilizado. El beneficio isquémico en los grandes estudios (TRITON-TIMI 38 y PLATO) con prasugrel y ticagrelor sobre el clopidogrel fue evidente a partir de los primeros 30 días, no obstante, los eventos hemorrágicos no difirió en dicha etapa. En el estudio ACCOAST, el pre-tratamiento con prasugrel, sin conocimiento de la anatomía y estrategia de tratamiento (angioplastia vs tratamiento médico), mostró mayores sangrados dentro de los 30 días; sin embargo estos pacientes quedaron excluidos en nuestra experiencia ya que todos fueron tratados mediante angioplastia con administración de prasugrel en el contexto de la anatomía coronaria 12. Posterior a los 30 días, hasta completar el seguimiento, tanto en el estudio TRITON como en el PLATO, la droga en evaluación se asoció con mayor riesgo de sangrado no relacionados a la cirugía de revascularización. Al analizar la población, objeto de este estudio, se reconoce la significativa diferencia en la tasa de sangrados totales entre los tres antiagregantes (prasugrel 17.3% vs ticagrelor 10.1%, clopidogrel 5%). Es interesante resaltar que en el análisis de la población estudiada se excluyó a aquellos pacientes con contraindicación para el uso de prasugrel de la muestra global para no interferir con los resultados. También se debe tener presente que esta diferencia en los sangrados totales se encuentra fuertemente influenciada por lo eventos hemorrágicos menores sin diferencia significativa en los sangrados mayores. Se sabe que los sangrados menores, no influyen en el pronóstico de los pacientes, sin embargo conlleva un impacto en la calidad de vida. Si bien los sangrados menores recurrentes no alteran la evolución del paciente representan el riesgo de suspensión de la doble antiagregación, aumentando los eventos isquémicos mayores. Es así como en el estudio PARIS, la interrupción (suspensión voluntaria o guiada para realizar cirugía y la restitución dentro de los 14 días) y disrupción (suspensión por sangrado o falta de adherencia) mostró elevada tasa de eventos en los no adherentes (OR 1.41 y 1.50 para interrupción y disrupción) comparada con los adherentes (OR 0.63 para discontinuación). A pesar de que el tamaño de la muestra es relativamente pequeño, el incremento del sangrado menor puede utilizarse como subrogante del riesgo hemorrágico mayor por periodos prolongados con esquemas que involucran potentes antiagregantes 13. La fuerte tendencia en sangrado espontáneo mayor y con peligro de vida, en pacientes tratados con prasugrel, no se debe pasar por alto. La evidencia muestra que la hemorragia mayor en pacientes cursando SCA se asocia con incremento de la mortalidad. Este incremento es independiente del diagnóstico final del SCA y obedece a múltiples causas. La asociación entre sangrado y mortalidad, ha incorporado la evaluación del riesgo hemorrágico como una práctica habitual, comprometiendo la toma de decisiones en los SCA 14,15. Frente a la demostrada efectividad isquémica de los potentes antiagregantes, existen menos dudas y oportunidad de elección en pacientes con alto riesgo isquémico 2. Sin embargo, la duración de estos potentes agentes y el tipo de droga a indicar debería realizarse con una adecuada valoración individualizada del balance entre el riesgo y beneficio en la etapa aguda y en el mantenimiento crónico. Estudios recientes como el PEGASUS-TIMI 54 y el DAPT con inclusión de pacientes de alto riesgo, con diferentes esquemas terapéuticos a largo plazo, profundizan este aumento de sangrado y recuerdan el frágil balance entre efectividad y eficacia 16,17. Con el desarrollo de nuevas plataforma de stents, con polímeros y drogas más biocompatibles, existe importante controversia en la comunidad médica sobre la duración del tratamiento antiagregante dual, luego del implante de stents metálicos, farmacológicos o bioabsorbibles, tanto en síndromes coronarios estables como en los síndromes coronarios agudos 18,19,20. CONCLUSIONES El advenimiento de nuevos esquemas de antiagregantes con mayor o menor potencia, tanto orales como parentera-

6 72 G Nau et al / Rev Fed Arg Cardiol. 2016; 45(2): les, junto al continuo progreso de las técnicas percutáneas de angioplastia coronaria (acceso radial, empleo de angiógrafos de alta resolución, reconstrucción 3D para la elección del stent más adecuado, y técnicas de implante del stent) y el desarrollo de stents con mayor perfil de seguridad plantean nuevos desafíos en la elección del esquema antiagregante ideal y en la duración del mismo. Una evaluación meticulosa e individualizada de nuestros pacientes (factores de riesgo, tipo de presentación clinica, estratificación sangrado, anatomía coronaria, stent implantado) complementada con extrapolación de la extensa evidencia científica y recomendaciones clínicas, permitirán elegir la estrategia antiagregante más segura y eficaz para cada paciente. BIBLIOGRAFÍA 1. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd, et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: A randomized controlled trial. 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