Cysteinyl Leukotrienos Importantes

Transcripción

1 José Mª Negro Alvarez Servicio de Alergología H.U. Virgen de la Arrixaca. Murcia (España) Profesor Asociado de Alergología Facultad de Medicina. Universidad de Murcia. España Cysteinyl Leukotrienos Importantes Mediadores en Asma y Rinitis alérgica 1

2 EXPRESION DE LTC4 SINTASA PACIENTES CON ASMA LTC 4 sintasa Mastocitos activados LTC4s+ Eos Eos+LTC4s CELULAS INFLAMATORIAS EXPRESION DEL RECEPTOR CysLT 1 Eosinofilos Cel músculo liso bronquial Monoccitos PBMC Figueroa DJ et al Am J Respir Crit Care Med 2001;163:226 01;163:

3 CELULAS INFLAMATORIAS EXPRESION DEL RECEPTOR CysLT 1 CysLT 1 R Linfocito B CD19 Basofilo M-CSF, GM-CSF, IL-3 LTC 4, LTD 4, LTE 4 Mastocito M-CSF LTC GM-CSF 4 LTD 4 LTE 4 CD14 Monocito IL5Rβ LN5 Macrofago CD34+ Célula madre Pluripotencial IL-5 LTC IL-3 4 GM-CSF LTD 4 LTE 4 CCR3 Neutrofilo Célula T Eosinofilo receptor CysLT 1 CD8+ CD4+ Figueroa DJ et al Am J Respir Crit Care Med 2001; 01; 163: Mellor et al Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: Función de los cisteinil leucotrienos en las fases precoz y tardía de la respuesta alérgica Puntuación de los síntomas nasales Estornudos Prurito nasal Congestión Rinorrea Fase precoz Histamina, cisteinil leucotrienos, prostaglandinas, tromboxanos, heparina, proteasas, PAF Cisteinil leucotrienos Fase tardía Cisteinil leucotrienos, citocinas (predominante) Provocación con antígeno Tiempo desde la provocación (horas) Togias A. J Allergy Clin Immunol 2000;105(6 pt 2):S599 S604. S604. Rachelevsky G. J Pediatr 1997;131: Rouadi P, Naclerio R. SRS-A A to Leukotrienes: The Dawning of a New Treatment. Oxford, England: Blackwell Science,

4 INFLAMACION EN ASMA PAPEL DE CISTEINIL-LTs LTs Otros mediadores de inflamación Leucotrienos No Inflamación Asma Inflamación Holgate ST, Peters-Golden M J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):s1-s4. S4. Henderson WR Jr et al Am J Respir Crit Care Med 2002;165: Peters-Golden M, Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):s37-s42. S42. Cisteinil leucotrienos en el asma: doble vía de inflamación Montelukast combinado con un corticoide afecta a la doble vía de inflamación Cisteinil leucotrienos Mediadores sensibles a los corticoides (p. ej., citocinas) Montelukast corticoides inhalados Inhibe los cisteinil leucotrienos Diamant Z, Sampson AP Clin Exp Allergy 1999; 29: Barnes PJ Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: S21 S27. Claesson H-E, Dahlén S-E J Intern Med 1999; 245: Price DB y cols. Thorax 2003; 58: Inhiben los mediadores sensibles a los corticoides (p. ej., las citocinas) 4

5 Los cisteinil leucotrienos son mediadores importantes de la obstrucción nasal Su acción comienza a los 30 minutos y persiste más de 11 horas 150 % de variación de la RVRN * * Provocación (n=7) LTD 4 fue aproximadamente veces más potente que histamina en la mediación de las respuestas nasales Estudio realizado para analizar la importancia clínica de LTD 4 frente a antígeno e histamina en pacientes adultos (promedio de edad 25,0 26,4 años en cada grupo). Se realizaron provocaciones nasales con dosis seriadas crecientes de LTD 4, histamina o antígeno. *p<0,05 frente al momento basal RVRN = resistencia de las vías respiratorias nasales Adaptado de Okuda M y cols. Ann Allergy 1988;60: / Hora La provocación con cisteinil leucotrienos aumenta la rinorrea en la rinitis alérgica 1,00 (n=8) Secreción nasal (10-2 g/min) 0,75 0,50 0, ~5 ~10 ~15 ~20 Tiempo (minutos) Estudio realizado para analizar la importancia clínica de LTD4 frente a antígeno e histamina en pacientes adultos (promedio de de edad 25,0 26,4 años en cada grupo). Se realizaron provocaciones nasales con dosis seriadas crecientes de LTD4, histamina o antígeno. Adaptado de Okuda M y cols. Ann Allergy 1988;60:

6 EXPOSICION NATURAL AL ALERGENO INCREMENTO DE CISTEINIL-LTs LTs RINITIS POLINICA P = P = EBC LTE 4 (pg/ml) LTD 4 (pg/ml) PRIMAVERA OTOÑO PRIMAVERA OTOÑO Pacientes con rinitis alérgica estudiados durante la estación pòlínica y fuera de la estación polínica Cap P, et al. Allergy : 60: 171. Correlación entre la liberación de cisteinil leucotrienos y los síntomas en la rinitis alérgica Tipos de mediadores predominantes Fase precoz de la respuesta alérgica (en cuestión de minutos) Cisteinil leucotrienos Histamina Fase tardía de la respuesta alérgica (en un plazo de 4 h o más) Cisteinil leucotrienos Citocinas Síntomas de alergia asociados con más frecuencia Estornudos Prurito nasal Rinorrea Obstrucción nasal Obstrucción nasal prolongada Adaptado de Philip G y cols. Curr Med Res Opin 2004;20(10): ; Bousquet J y cols. J Allergy Clin Immunol 2001;108(suppl 5):S147 S334; Sibbald B, Rink E Thorax 1991;46: ; Leynaert B y cols. J Allergy Clin Immunol 1999;104: ; Brydon MJ Asthma J 1996:29 32; Vignola AM y cols. Allergy 1998;53: ; Meltzer EO Ann Allergy Asthma Immunol 2000;84(2): ; Casale TB, Amin BV Clin Rev Allergy Immunol 2001;21(1):27 49; Settipane GA Arch Intern Med 1981;141: ; Magnan A et al Eur Respir J 1998;12: ; Yssel H y cols. Clin Exp Allergy 1998;5: , discusión

7 Eficacia de montelukast en pacientes asmáticos con rinitis alérgica estacional RINITIS ALERGICA ESTACIONAL MONTELUKAST vs PLACEBO Meltzer 2000 Wilson 2000 Síntomas Wilson 2001 Nayak 2002 Philip 2002 Pullerits 2002 van Adelsberg 2003 Global Favorece MK Favorece Placebo Diferencia media, 95% CI Wilson AM, et al. Am J Med 2004: 116:

8 Estudio clínico de pacientes asmáticos con rinitis alérgica estacional concomitante Diseño y objetivo del estudio Período I Preinclusión simple ciego Período II Tratamiento doble ciego Montelukast* (n=415) Placebo Placebo (n=416) 3 a 5 días 0 2 semanas Evaluar la eficacia de montelukast en el alivio de los síntomas de rinitis alérgica en pacientes con asma y rinitis alérgica activas durante la estación alérgica *10 mg una vez al día al acostarse En los dos grupos se utilizaron beta 2 agonistas de corta acción a demanda. Philip G y cols. Curr Med Res Opin 2004; 20; 10: Criterios de inclusión: asma diarios de rinitis activa Philip G y cols. Curr Med Res Opin 2004;20(10): y síntomas Asma Historia de 1 año de duración (disnea, sibilancias, opresión torácica, tos) 1 de 4 criterios de asma activa Síntomas de asma una vez a la semana Obstrucción reversible de las vías respiratorias Antecedentes de hiperreactividad a metacolina Historia de 1 año de broncoconstricción inducida por el ejercicio Dosis estable de corticoides inhalados y/o uso de beta 2 agonistas de acción prolongada Rinitis alérgica Antecedentes clínicos de 2 años de duración (empeoramiento de los síntomas de rinitis durante la estación alérgica) Síntomas diarios de rinitis leves a moderados como mínimo durante la preinclusión con placebo Pruebas cutáneas positivas para 3 alergenos durante la estación del estudio 8

9 Criterios de valoración Adaptado de Philip G y cols. Curr Med Res Opin 2004;20(10): Puntuación combinada de los síntomas diarios de rinitis Síntomas nasales diurnos Congestión Rinorrea Prurito Estornudos Síntomas nocturnos Dificultad para conciliar el sueño Despertares nocturnos Congestión nasal al despertar (escala de 0 a 3, leve a intenso) Criterios de valoración secundarios/otros Calidad de vida con rinoconjuntivitis Evaluaciones globales de la rinitis alérgica realizadas por médicos y pacientes Evaluaciones globales del asma realizadas por médicos y pacientes Uso de beta 2 agonistas a demanda Características basales de los pacientes Edad (años) Media±DE Rango Sexo (% de pacientes) Varones Mujeres Duración de la rinitis alérgica (años) Duración del asma (años) Tratamiento con corticoides inhalados en el momento basal (% de pacientes) Síntomas de asma una vez a la semana (% de pacientes) Síntomas de asma dos veces a la semana (% de pacientes) Estación estudiada (% de pacientes) Primavera Otoño FEV 1 (% del teórico) Puntuación de los síntomas diarios de rinitis Montelukast (n=415) 33,0±13, % 64% 19,6±11,9 17,5±12,2 38% 90% 57% 84% 16% 84% 1,75±0,42 Placebo (n=416) 33,6±13, % 65% 19,0±12,2 16,5±11,9 43% 93% 62,5% 85% 15% 84% 1,77±0,42 9

10 Montelukast redujo significativamente las puntuaciones de los síntomas diarios de rinitis* 0 Síntomas diarios de rinitis Síntomas nasales diurnos Síntomas nocturnos Variación con respecto al momento basal (media) 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 11% p 0,001 18% 10,5% p 0,001 18,7% 11,8% p 0,001 18,2% Placebo (n=416) Montelukast (n=415) Estudio multicéntrico de los efectos de montelukast 10 mg sobre la rinitis alérgica en pacientes asmáticos de 15 a 85 años con rinitis alérgica durante la estación alérgica *Puntuados en una escala de 4 puntos Adaptado de Philip G y cols. Curr Med Res Opin 2004;20(10): Montelukast redujo los síntomas diarios de rinitis con independencia de la situación del asma al principio del estudio 0 Mayor efecto Diferencia entre tratamientos: montelukast menos placebo (media de MC±EE) 0,1 0,2 0,3 Sí No Dos veces a la sem. <Dos veces a la sem. <80% 80% 12% <12% n=335 n=490 n=495 n=330 n=316 n=503 n=427 n=392 Tratamiento con corticoides inhalados Síntomas de asma % del FEV 1 teórico Reversibilidad con beta agonistas Estudio multicéntrico de los efectos de montelukast 10 mg sobre la rinitis alérgica en pacientes asmáticos de 15 a 85 años con rinitis alérgica durante la estación alérgica Adaptado de Philip G y cols. Curr Med Res Opin 2004;20(10):

11 Montelukast mejoró las evaluaciones globales de la situación clínica y la calidad de vida 5 Evaluaciones globales de la rinitis alérgica* p 0,001 p 0,001 Puntuación del tratamiento (media±de) ,77 2,39 2,76 2,41 Placebo (n=416) Montelukast (n=415) 1 0 Pacientes Montelukast mejoró significativamente las puntuaciones de la calidad de vida con rinoconjuntivitis con respecto a placebo (p<0,01) Estudio multicéntrico de los efectos de montelukast 10 mg sobre la rinitis alérgica en pacientes asmáticos de 15 a 85 años con rinitis alérgica durante la estación alérgica *Puntuada en una escala de 6 puntos Adaptado de Philip G y cols. Curr Med Res Opin 2004;20(10): Médicos Montelukast mejoró el control del asma Evaluaciones globales del asma* Puntuación del tratamiento (media) 2,8 2,6 2,4 2,2 0 p<0,01 2,52 2,28 Pacientes 2,52 Placebo (n=416) Montelukast (n=415) p<0,05 Médicos 2,34 Montelukast redujo significativamente el uso de beta 2 agonistas (p 0,005 frente a placebo) Estudio multicéntrico de los efectos de montelukast 10 mg sobre la rinitis alérgica en pacientes asmáticos de 15 a 85 años con rinitis alérgica durante la estación alérgica *Puntuada en una escala de 6 puntos Adaptado de Philip G y cols. Curr Med Res Opin 2004;20(10):

12 Estudio clínico de pacientes asmáticos con rinitis alérgica estacional concomitante Conclusiones En pacientes asmáticos con rinitis alérgica estacional concomitante, montelukast demostró mejorías significativas en Rinitis alérgica Puntuación de los síntomas diarios de rinitis (promedio de la puntuación de síntomas nasales diurnos y nocturnos) a Calidad de vida con rinoconjuntivitis b Evaluaciones globales de la rinitis alérgica realizadas por médicos y pacientes a Asma Evaluaciones globales del asma realizadas por pacientes b y médicos c Uso de beta 2 d agonistas a p 0,001 frente a placebo; b p<0,01 frente a placebo; c p<0,05 frente a placebo; d p 0,005 frente a placebo Adaptado de Philip G y cols. Curr Med Res Opin 2004;20(10): Objetivo del estudio COMPACT y de su subanálisis Determinar si la adición de montelukast 10 mg a budesonida (800 µg) es más beneficiosa que doblar de la dosis de budesonida (a µg) en Pacientes adultos con asma (TOTALIDAD del estudio) Pacientes con asma y rinitis alérgica (Análisis de SUBGRUPOS) COMPACT=Clinical Outcomes with Montelukast as a Partner Agent to Corticosteroid Therapy Resultados clínicos obtenidos con montelukast como fármaco asociado al tratamiento con corticoides Price DB y cols. Thorax 2003;58: Price DB y cols. Presentación en la reunión semestral de la World Allergy Organization, Septiembre de 2003, Vancouver, British Columbia, Canadá. 12

13 Diseño del estudio COMPACT Período I Preinclusión (4 semanas) Simple ciego Budesonida 400 µg dos veces al día Período II Tratamiento activo (12 semanas) Doble ciego Montelukast 10 mg una vez al día + Budesonida 400 µg dos veces al día (n=448) Budesonida 800 µg dos veces al día + Placebo de montelukast por vía oral (n=441) Semanas Adaptado de Price DB y cols. Thorax 2003;58: Montelukast + budesonida mejoraron progresivamente el PEF durante 12 semanas Montelukast 10 mg + budesonida 800 µg (n=448) Budesonida µg (n=441) PEF matutino* (l/min) Días después de la aleatorización PEF=flujo espiratorio máximo *Medición media previa a la administración de la medicación del estudio Adaptado de Price DB y cols. Thorax 2003;58:

14 Subanálisis de los pacientes asmáticos con rinitis alérgica concomitante Definición de los grupos de análisis Asma+RA Pacientes con asma y rinitis alérgica, definidos por los antecedentes del paciente y el diagnóstico médico confirmados Asma RA Pacientes con asma pero sin antecedentes ni diagnóstico médico de rinitis alérgica Price DB y cols. Presentación en la reunión semestral de la World Allergy Organization, Septiembre de 2003, Vancouver, British Columbia, Canadá. Características basales de los pacientes Edad (años) Mediana Rango Sexo (% de pacientes) Varones Mujeres Duración del asma (años) Mediana del PEF matutino (l/min) Antecedentes de asma inducida por el ejercicio (% de pacientes) Sometidos a pruebas cutáneas de alergia (% de pacientes) Antecedentes de dermatitis atópica (% de pacientes) Asma + Rinitis alérgica (n=410) Asma (n=479) Adaptado de Price DB y cols. Presentación en la reunión semestral de la World Allergy Organization, Septiembre de 2003, Vancouver, British Columbia, Canadá. 14

15 Montelukast produjo mejorías superiores del PEF matutino en pacientes asmáticos con rinitis alérgica concomitante Global pacientes Sub grupo R + A 50 Montelukast (n=433)* Budesonida (n=425)** 50 Montelukast (n=216)* Budesonida (n=184)** Variación con respecto al valor basal (l/min, media de MC±EEM) p=0, p<0, Semanas Semanas *Montelukast 10 mg una vez al día + budesonida 400 µg dos veces al día; **Budesonida 800 µg dos veces al día Adaptado de Price DB y cols. Presentación en la reunión semestral de la World Allergy Organization, Septiembre de 2003, Vancouver, British Columbia, Canadá. Conclusión En el subgrupo de pacientes asmáticos del estudio COMPACT que padecían rinitis alérgica concomitante, la adición de montelukast a budesonida proporcionó una mejoría mayor en reducir la obstrucción de las vías respiratorias que doblar la dosis de budesonida Las mejorías del PEF matutino fueron similares en ambos grupos de tratamiento (criterio de valoración principal) Price DB y cols. Presentación en la reunión semestral de la World Allergy Organization, Septiembre de 2003, Vancouver, British Columbia, Canadá. 15

16 Montelukast en pacientes asmáticos con rinitis alérgica concomitante Resumen La rinitis alérgica y el asma son trastornos inflamatorios que se han relacionado desde el punto de vista epidemiológico, fisiopatológico y clínico como una misma enfermedad de las vías respiratorias La rinitis alérgica incrementa la morbilidad, las necesidades terapéuticas y el uso de recursos sanitarios en los pacientes con asma La ARIA recomienda una estrategia combinada para el tratamiento de la coexistencia de rinitis alérgica y asma cuando sea posible Los cisteinil leucotrienos son mediadores de la rinitis alérgica y del asma Se ha demostrado que el montelukast mejora la función pulmonar, los síntomas y la calidad de vida de los pacientes asmáticos con rinitis alérgica estacional concomitante Una buena estrategia deberia combinar el tratamiento de las vias respiratorias altas y bajas en términos de eficacia y seguridad Bousquet J et al J. Allergy Clin Immunol Suppl 2001;108(5):S148-S

17 ARIA Intermitente < 4 dias por semana o < 4 semanas Leve no alteración del sueño no afectación de las actividades diarias, deportes, ocio trabajo y escuela no alterados sin síntomas molestos Persistente > 4 dias por semana y > 4 semanas Moderada-grave sueño anormal afectación de las actividades diarias, deporte, ocio alteración del trabajo y escuela síntomas molestos Bousquet J et al. J Allergy Clin Immunol Suppl 2001;108(5):S148-S149. GINA Persistente grave Persitente moderado Sintomas Continuos Activid ad física limitada Diarios Crisis afectan actividad síntomas nocturnos Frequ ente > 1 vez semana FEV o PEF 1 60% previsto Variabilidad > 30% 60-80% previsto Variabilidad > 30% Persistente leve > 1 vez semana pero < 1 vez al día > 2 veces al mes 80% previsto Variabilidad 20-30% Intermitente < 1 vez semana Asintomático y PEF normal entre crisis 2 veces al mes 80% previsto Variabilidad < 20% GINA. Publication No B. Bethesda, MD: National Institutes of Health,

18 Paciente con rinitis y asma polínico Prevalencia Rinitis 9,8 8,6 4,3 6,7 12,1 12,8 8,0 10,3 8,7 13,5 11,1 8,3 10,4 6,8 10,1 10,4 = habitantes 7,9 Libro Blanco UCB-SEAIC

19 El 80% de los pacientes con asma alérgico tienen rinitis y el 20% con Rinitis alérgica tienen asma Rinitis alérgica habitantes Sibbald B, Rink E. Thorax 1991; 46: Rinitis + Asma hab Asma alérgico Leynaert B et al..am J Respir Crit Care Med 2000; 162: Paciente con rinitis y asma polínico Persistente > 4 dias por semana Persistente grave y > 4 semanas Persitente moderado Sintomas Continuos Actividad física limitada Diarios Crisis afectan actividad Persistente Leve leve no alteración del sueño no afectación de las > 1 vez semana pero < 1 vez al día < 1 vez semana Asintomático y Intermitente actividades diarias, PEF normal entre crisis deportes, ocio trabajo y escuela no alterados sin síntomas molestos síntomas nocturnos Frequente > 1 vez semana > 2 veces al mes 2 veces al mes FEV o PEF 1 Intermitente < 4 dias por semana 60% previsto Variabilidad > 30% o < 4 semanas 60-80% previsto Variabilidad > 30% 80% previsto Variabilidad 20-30% Moderada-grave sueñoanormal 80% previsto afectación de las Variabilidad < 20% actividades diarias, deporte, ocio alteración del trabajo y escuela síntomas molestos 19

20 Tratamiento de rinitis alérgica (I-PAG) Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma 2005 leve intermitente moderada severa intermitente Esteroides tópicos leve persistente ALTs (en pacientes con asma) Cromonas tópicas?? ANTIHISTAMINICOS orales o tópicos moderada severa persistente descongestionantes (<10 días) o descongestionantes orales Evitación del alergeno INMUNOTERAPIA purgar las fosas nasales de secreciones con el fin de aliviar los pulmones (Galeno dc) 20