Dr José Mª Negro Alvarez Servicio de Alergología. H.U. Virgen de la Arrixaca Profesor Asociado de Alergología Universidad de Murcia (España)

Transcripción

1 Asma Grave Dr José Mª Negro Alvarez Servicio de Alergología. H.U. Virgen de la Arrixaca Profesor Asociado de Alergología Universidad de Murcia (España) Qué se entiende por asma? Qué se entiende por asma grave? 1

2 Qué se entiende por asma? Definición Síndrome clínico del árbol traqueobronquial a diversos estímulos. Los síntomas característicos son la disnea paroxística, lassibilancias ylatos, que pueden variar.. graves y refractarios. La principal manifestación.. es la obstrucción variable al flujo aéreo, que se traduce., así como.., infiltración de la mucosa y submucosa por células inflamatorias (especialmente eosinófilos),.. por moco. ATS Am Rev Respir Dis 1987;136:1285 2

3 Definición Enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias esta inflamación causa episodios recurrentes de sibilancias, i disnea, opresión torácica y tos de madrugada. Estos síntomas se asocian por lo general con obstrucción difusa y variable al flujo aéreo, que es reversible de forma espontánea o con tratamiento. La inflamación también causa un aumento de la reactividad bronquial a diversos estímulos. NIH/NHLBI, OMS (GINA) 1992, 1995, 1997 Asma: definición Enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias Infiltrado de mastocitos, eosinófilos y linfocitos Episodios recurrentes de sibilancias, tos y disnea Obstrucción difusa, variable y reversible al flujo aéreo Hiperreactividad bronquial GINA Guidelines

4 Asma: definición El Asma es una enfermedad inflamatoria crónica en la que numerosas células y elementos celulares juegan un papel. Lainflamación crónica se asocia con hiperreactividad bronquial que conlleva episodios recurrentes de sibilancias, disnea, opresion torácica y tos sobretodo por la noche y a primera hora de la mañana. Estos episodios se asocian con obstrucción generalizada y variable al flujo aéreo pulmonar que es reversible de manera espontánea ó tras tratamiento. GINA Guidelines 1998 GINA Guidelines 2006 Qué se entiende por asma grave? 4

5 Gravedad Es una característica de la enfermedad que refleja el grado del trastorno fisiopatológico (intensidad del proceso morboso) Control Reducción de las manifestaciones clínicas de la enfermedad que se alcanzan con el tratamiento. Indica la adecuación del mismo Adecuado Tratamiento Inadecuado Leve Buen control Gravedad Grave Mal control Control Osborne et al. Chest 1999;115:

6 adecuado Tratamiento inadecuado Gravedad grave G leve Asma grave: paciente que a pesar del tratamiento con dosis elevadas de corticosteroides inhalados y agonistas de los receptores adrenérgicos ß2 de acción prolongada presentan: Mal control Frecuentes exacerbaciones Frecuente asistencia a Urgencias y/o hospitalizaciones 6

7 Cómo clasificar la gravedad Método estadounidense (NAEPP/NIH) Método australiano Método británico canadiense Consenso American Thoracic Society Consenso GINA Clasificación según la gravedad Características clínicas antes del tratamiento Síntomas Síntomas nocturnos FEV 1 o PEF NIVEL 4 Persistente grave Continuos Actividad física limitada Frecuentes <60% teórico Variabilidad >30% NIVEL 3 Persistente moderada Adiario Crisis afectan la actividad >1 vez a la semana >60% <80% teórico Variabilidad >30% NIVEL 2 Persistente leve NIVEL 1 Intermitente >1 vez a la semana pero < de 1 vez al día. Pueden afectar la actividad y el sueño <1 vez a la semana Exacerbaciones breves Asintomático y PEF normal entre crisis >2 veces al mes <2 veces al mes >80% teórico Variabilidad d 20 30% >80% teórico Variabilidad <20% GINA Guidelines

8 GINA Guidelines 1998 Asma grave refractaria Características principales 1. Tratamiento continuo o casi continuo con corticoides orales ( 50% del año) 2. Necesidad de tratamiento con dosis altas de corticosteroides inhalados Características secundarias 1. Necesidad de tratamiento diario adicional con otro medicamento controlador (e.j., β agonista acción prolongada, teofilina o antagonista de leucotrienos) 2. Los síntomas de asma requieren uso de β agonistas de acción rápida todos o casi todos los días 3. Obstrucción bronquial persistente (FEV1 < 80% teórico, variabilidad circadiana del PEF > 20%) 4. Una o más visitas iit urgentes por asma al año 5. Tres o más ciclos de corticosteroides al año 6. Empeoramiento rápido con una reducción de la dosis de corticoides orales o inhalados 25% 7. Asma de riesgo vital en el pasado ATS Workshop on refractory asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:

9 A pesar de existir tratamientos muy eficaces, los pacientes están mal controlados Porcentaje que cree que su asma está bien o completamente controlada en las últimas 4 semanas en relación con los síntomas 100 Leve Moderada Grave 80 % pacientes Bien Completa Bien Completa Bien Completa Rabe et al Eur Respir J 2000; 16:

10 Exceso de confianza de los pacientes en los SABAs vs ICS independientemente de la gravedad del asma Rabe KF, et al. Eur Respir J 2000;16: Visitas a Urgencias el último año 25 % Pacientes Asia Pacífico 1 Europa 2 EEUU 3 1. Lai et al Eur Respir J Rabe et al Eur Respir J

11 A pesar del tratamiento con CSI o CSI/LABA, sólo el 30% de los pacientes estaban bien controlados según la escala ACQ 51 % Asma no controlada 28 % Asma bien controlada 21 % Asma no bien controlada Patridge MR y Cols. BMC Pulmonary Medicine 2006 Jun 13,6:13 Conclusiones del Estudio CHAS (Control y manejo del asma en España) -La mayoría de los pacientes asmáticos no están bien controlados -Tanto los médicos como los pacientes tienden a sobrevalorar el grado de control -El grado de control está directamente relacionado con el cumplimiento del tratamiento -A mejor control menor es el uso de recursos sanitarios: visitas al médico de cabecera, urgencias u hospitalizaciones -Es necesario una mejor labor educativa del paciente asmático, para mejorar la adherencia al tratamiento -Habría que hacer un esfuerzo especial con la población de mayor edad, de menor nivel de estudios y de entornos rurales Dr Negro Alvarez Marzo

12 G lobal IN itiative for A sthma Revised Novedades GINA 2006 NUEVA CLASIFICACIÓN: Antes basada en etiología y gravedad, ahora BASADA EN EL CONTROL DEL ASMA Control del asma: Ausencia de síntomas durante el día (2 veces o menos/semana) No limitación de actividades (incluido ejercicio) Ausencia de síntomas nocturnos y despertares No uso de medicación de rescate (2 veces o menos/semana) Función pulmonar normal, o cerca de la normalidad Ausencia de exacerbaciones 12

13 Clasificación según el control del asma Bien controlada (Todos los siguientes) Parcialmente Controlada (Cualquier medida presente en cualquier semana) Mal Controlada Síntomas diurnos Limitación de actividades Síntomas nocturnos/despertares Necesidad de alivio/ Tratamiento de rescate Ninguno (dos o menos/semana) Ninguno Ninguno Ninguno (dos o menos/semana) Más de dos/semana Cualquiera Cualquiera Más de dos/semana Función pulmonar (PEF Normal < 80% predicho o mejor or FEV 1 ) personal (si se conoce) Tres o más características de asma parcialmente controlada presentes Exacerbaciones Ninguno Una o más/año* Una en cualquier semana * Cualquier exacerbación debería provocar una revisión del tratamiento de mantenimiento para asegurar que es el adecuado. Por definición, una exacerbación en cualquier semana hace que sea una semana de asma mal controlada. La función pulmonar no es un test fiable en niños de 5 años o menos. Dr Negro Alvarez Marzo 2009 Capítulo 2. Diagnóstico y Clasificación GINAs previas GINA 2006 Clasificación clínica del asma por nivel de gravedad Recomienda utilizar el nivel de gravedad siempre en el manejo de todos los pacientes Aunque se cita, menos énfasis en determinar el control y con qué Clasificación clínica del asma por nivel de control Recomienda utilizar el nivel de gravedad solo para estudios Énfasis en determinar el control. Criterios de control clínicos y q (cuestionarios) )y espirométricos. Papel 2º de control por inflamación (NO, eosinófilos ) 13

14 Clasificación Grado de Control del Asma Persistente grave Persistente moderada Persistente leve Intermitente Control del asma Los mejores resultados posibles Clasificación según el control del asma Bien controlada (Todos los siguientes) Parcialmente Controlada (Cualquier medida presente en cualquier semana) Mal Controlada Síntomas diurnos Limitación de actividades Síntomas nocturnos/despertares Necesidad de alivio/ Tratamiento de rescate Ninguno (dos o menos/semana) Ninguno Ninguno Ninguno (dos o menos/semana) Más de dos/semana Cualquiera Cualquiera Más de dos/semana Función pulmonar (PEF Normal < 80% predicho o mejor or FEV 1 ) personal (si se conoce) Tres o más características de asma parcialmente controlada presentes Exacerbaciones Ninguno Una o más/año* Una en cualquier semana * Cualquier exacerbación debería provocar una revisión del tratamiento de mantenimiento para asegurar que es el adecuado. Por definición, una exacerbación en cualquier semana hace que sea una semana de asma mal controlada. La función pulmonar no es un test fiable en niños de 5 años o menos. 14

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16 Tabla de equipotencias de GCI Fármaco Dosis baja Dosis media Dosis alta (μg/día) (μg/día) (μg/día) Beclometasona > > Budesónida > > Ciclesonida > > Fluticasona > >

17 Factores que favorecen la gravedad del asma 1. Exposición a factores ambientales 2. Efectos adversos de los fármacos 3. Trastornos psicológicos y psiquiátricos 4. Factores endocrinos 5. Comorbilidades 6. Tratamientos no optimizados 17

18 1. Exposición a factores ambientales: Alérgicos a alergenos perennes: Ácaros Cucarachas Hongos (Alternaria y Cladosporium) The ENFUMOSA Study Group. Eur Respir J 2003;22: Alérgicos expuestos a: Infecciones: virus, Chlamidia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae Contaminación ambiental Nieves A y Cols. Respir Med 2005; 99: Alérgicos expuestos a humo del tabaco Silverman RA y Cols. Chest 2003; 123: Sturdy PM y Cols. Thorax 2005; 60: James AL y Cols. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: Asma por sensibilización a alergenos de caballo Asma ocupacional 2. Efectos adversos de los fármacos Uso de Beta-bloqueantes e IECAs Holgate ST. Lancet 2006; 368: Intolerantes a AINEs Qué papel juegan los leucotrienos? The ENFUMOSA Study Group. Eur Respir J 2003;22: Mascia K y Cols. (TENOR Study). J Allergy Clin Immunol 2005; 116: La intolerancia a la aspirina fue un predictor del mayor nivel de obstrucción persistente de la vía aérea. Szczeklik A y Cols. Eur J Pharmacol 2006; 533: En el estudio realizado en 500 pacientes con asma por intolerancia a la aspirina, el 51% requirió corticosteroides orales y el 24% corticosteroides inhalados en los 2 meses previos. 18

19 3. Trastornos psicológicos y psiquiátricos. En ello pueden jugar papel: Incumplimiento del tratamiento Exposición a factores exacerbantes Disminución de la percepción de los síntoma, etc. Harrison BD. Intern Med J 2005; 35: Barton CA y Cols. J Asthma 2005; 42: Factores endocrinos Tres veces más frecuente en mujeres The ENFUMOSA Study Group. Eur Respir J 2003;22: Mascia K y Cols. (TENOR Study). J Allergy Clin Immunol 2005; 116: Relación con el ciclo menstrual Tirotoxicosis Obesidad Brenner BE y Cols. Thorax 2005; 60: Luong KV y Cols. J Asthma 2000; 37: The ENFUMOSA Study Group. Eur Respir J 2003;22: Shore SA y Cols. Pharmacol Ther 2006; 110: Comorbilidades: Rinitis y/o Poliposis ARIA 2008 ten Brinke A y Cols. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: Breciani M y Cols. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: Reflujo gastroesofágico Gibson PG y Cols. Cochrane Database Syst Rev 2003; 2: CD Síndrome de apnea obstructiva del sueño Yigla M y Cols. J Asthma 2003; 40: Disfunciones de las cuerdas vocales Jain S y Cols. J Asthma 2006; 43: Tratamientos no optimizados 19

20 Mecanismos del asma grave Hasta hace poco tiempo se consideraba que todos los casos de asma eran similares, il diferenciándose iá d solo por la gravedad y, por lo tanto, requiriendo un tratamiento que solo difería en la dosis, la vía de administración o la frecuencia de los corticosteroides y agonistas de los receptores adrenérgicos ß2 requeridos. Sin embargo, con la identificación de subfenotipos de asma este concepto pierde certidumbre. Heaney LG, Robinson DS. Lancet 2005; 365: Wenzel SE. Lancet 2006; 368: Fenotipos de asma en Niños Obs. Frec. Severo Exacerbaciones Graves Inducido por ejercicio Eosinofilico Corticoide sensible Alérgico Wenzel SE. Lancet 2006; 368:

21 Fenotipos del asma adultos PM Alérgico Severo Eosinofílico Cortico sensible Ocupacional No alérgico Wenzel SE. Lancet 2006; 368: Las vías alérgicas que contribuyen con la disfunción de la vía aérea en el asma moderada leve son muy sensibles a los corticosteroides. En el asma más grave, comúnmente el perfil inflamatorio se modifica y hay mayor compromiso de los neutrófilos y signos de destrucción tisular y remodelación dl de la vía aérea. J Allergy Clin Immunol 2003; 111:

22 Respuesta a los corticoides id El tratamiento con corticosteroides es eficaz solo en el 70% de la población general con asma. En el asma grave, la proporción de pacientes con menor respuesta a los corticosteroides inhalados y orales es mayor que en los pacientes con asma leve a moderada. Adcock IM, Lane SJ. J Endocrinol 2003; 178: Remodelación de la vía aérea (I) Los estudios sobre asma grave crónica han identificado un grado de obstrucción fijo del flujo de la vía aérea como una característica distintiva. Existe un subgrupo de asma grave con vías aéreas altamente inestables y una hiperreactividad bronquial importante, denominada asma inestable. Estos pacientes tienen mayor riesgo de broncoconstricción grave inesperada. Los pacientes suelen ser jóvenes, mujeres y con gran componente atópico. A diferencia del asma crónica de difícil tratamiento, se acompaña por una función pulmonar basal reducida, parcialmente reversible con agonistas ß2 y de aumento de los volúmenes pulmonares, la reducción de la capacidad vital y cierto grado de hipoxemia. La tomografía computarizada de alta resolución muestra vías aéreas engrosadas que aumentan en proporción a la gravedad de la enfermedad y son inversamente proporcionales al nivel de hiperreactividad bronquial. Es posible que la remodelación de las vías aéreas sea un mecanismo de protección para protegerlas de la broncoconstricción repetida. Ayres JG y Cols. Paediatr Respir Rev 2004; 5: Lee YM y Cols. Chest 2004; 126: Mitsunobu F, Tanazaki Y. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005; 5:

23 Remodelación de la vía aérea (II) Aunque existen controversias sobre la importancia de la remodelación de la vía aérea en el asma, los factores que predisponen a una declinación acelerada de la función pulmonar a lo largo del tiempo incluyen el humo del cigarrillo, el sexo femenino, la rinosinusitis concurrente y la eosinofilia persistente del esputo. Dijkstra A y Cols. Thorax 2006; 61: Otros factores asociados son: Hipertrofia del musculo liso Pepe C y Cols. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: Alteraciones de un gen que codifica la desintegrina A y la metaloproteinasa 33 (ADAM33). Van Eerdewegh P y Cols. Nature 2002; 418: Pérdida de la retracción elástica y aumento de la compliance pulmonar. Disminución de la percepción p de disnea. In t Veen JCCM, Y Cols. Am J Respir Crit Care Med 198; 158: Mayor producción de moco y alteración de las propiedades de viscosidad y elasticidad. Cohn L. J Clin Invest 2006; 116: En nuestro medio han disminuido los asmas graves en los últimos años: 1. Nº de pacientes con corticoides orales para el control de su asma. 2. Asistencias a urgencias por descompensación del asma 3. Ingresoshospitalarios por asma 23

24 Existen Tratamientos sintomáticos eficaces Temor a los ß 2 agonistas AC. Introducción de BDLD Adición de BDAP a CI Pauwels et al, NEJM 1997 Woolcok et al, AJRCCM 1996 Greening et al, Lancet 1994 Terapia combinada Terapia SMART ALTs 1985 Broncoespasmo Inflamación Remodelación GUÍAS DE MANEJO Vía Única Los Leucotrienos jugaban un papel importante en asmas que antes considerabamos graves? 24

25 Doble vía de la inflamación en el asma LTC tienen un papel clave en la inflamación asmática Mediadores sensibles a esteroides tienen un papel clave en la inflamación asmática Los esteroides NO inhiben la formación de LTC en las vías respiratorias de los pacientes asmáticos Montelukast bloquea los efectos de los LTC Esteroides inhalados bloquean los mediadores sensibles a esteroides Adaptado de: Doble vía Peters Golden M, Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):s37 S42; Bisgaard H Allergy 2001;56(supl. 66):7 11. Characterization of within subject responses to fluticasone and montelukast in childhood asthma Szefler SJ, Phillips BR, Martinez FD, Chinchilli VM, Lemanske RF, Strunk RC, Zeiger RS, Larsen G, Spahn JD, Bacharier LB, Bloomberg GR, Guilbert TW, Heldt G, Morgan WJ, Moss MH, Sorkness CA, Taussig LM. J Allergy Clin Immunol 2005;115(2):

26 Characterization of within subject responses to fluticasone and montelukast in childhood asthma 8 semanas 8 semanas N=73 Fluticasona Montelukast N=71 Montelukast Fluticasona Objetivo primario: Mejoría > 7,5% del FEV 1 J Allergy Clin Immunol 2005;115(2): % Responden a ambos fármacos 23% a Fluticasona 5% a Montelukast J Allergy Clin Immunol 2005;115(2):

27 Las combinaciones (corticoide + beta2 de larga duración y terapia SMART, juegan algún papel en la disminución en la asistencia a urgencias? Estudio GOAL Gaining Optimal Asthma ControL Am J Respir Crit Care Med 2004;170:

28 GOAL: Diseño del estudio SAL/FLU 50/500 µg/bid FLU 500 µg/bid SAL/FLU 50/500 µg/bid Prednisolona Oral SAL/FLU 50/250 µg/bid FLU 250 µg/bid SAL/FLU 50/100 µg/bid FLU 100 µg/bid semanas 1. Periodo de pre inclusión 2. Periodo de tratamiento: 2.1 Fase I: titulación de dosis 2.2 Fase II: dosis fija 3. Fase abierta de seguimiento Tasa de exacerbaciones (que requieren corticosteroides orales, ingreso o visita en urgencias) 0,7 0,6 Tasa media de exacerbaciones por pa aciente y año 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 SAL/FLU vs. FLU (p < 0,009) FLU SAL/FLU 0 No CI 500 µg/d µg/d 28

29 Conclusiones Estudio GOAL El control del asma con SAL/FLU: se obtiene en un mayor % de pacientes que con FLU, en todos los estratos es sostenido a lo largo del tiempo se alcanza con mayor rapidez y con dosis menores de corticoides inhalados El tratamiento con SAL/FLU reduce el riesgo de exacerbaciones y mejora la calidad de vida en la mayoría de pacientes Symbicort SMART: Programa Clínico (seis estudios en >14,000 pacientes) l trial Sym mbicort SMART clinical STEAM 1 6 meses Symbicort SMART vs 2 x budesonide + SABA; n = 697 STEP 2 12 meses Symbicort SMART vs 2 x budesonide + SABA; n = 1890 STAY 3 12 meses Symbicort SMART vs 4 x ICS or Symbicort + SABA; n = 2760 Proof of SMART concept SMILE 4 12 meses Symbicort + (Symbicort, formoterol or SABA); n = 3394 COMPASS 5 6 meses Symbicort SMART vs Symbicort or Seretide + SABA; n = 3335 AHEAD 6 6 meses Symbicort SMART vs Seretide + SABA; n = 2309 Value of reliever component Superior vs higher ICS/LABA 2001 Desarrollo Clínico 1 Rabe KF, et al. Chest 2006; 2 Scicchitano R, et al. Curr Med Res Opin 2004; 3 O Byrne PM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 4 Rabe KF et al Lancet, 5 Kuna P, et al. Int J Clin Pract 2007; 6 Bousquet J, et al. Respir Med

30 Apostando por la simplicidad Planes de acción actuales Revised 2006 BUD/FORM SMART Son los dos componentes de BUD/FORM esenciales para que sea eficaz BUD/FORM SMART? Estudio SMILE Rabe KF y Cols. The Lancet 2006; 368:

31 SMILE: Diseño del estudio Doble ciego de 12 meses de duración: Todos los pacientes recibieron BUD/FORM 160/4.5 µg 2 v/d durante la preinclusion y la siguiente aleatorización. Run in BUD/FORM + Terbasmin a demanda Reclutados: n=3829 Aleatorizados: n=3394 R BUD/FORM + Terbasmin 04mg 0.4 a demanda n=1141 BUD/FORM + Oxis 4.5 µg a demanda n=1140 BUD/FORM + BUD/FORM 160/4.5 µg a demanda (SMART) n=1113 Visita: Meses: Rabe KF y Cols. The Lancet 2006; 368: Budesónida y formoterol administrados a demanda sobre el tratamiento de mantenimiento con BUD/FOR previenen exacerbaciones Pacientes con exacerbaciones graves (%) 25 Mantenimiento con BUD/FORM + a demanda: Terbasmin Oxis BUD/FORM P<0.01 P<0.005 P< Dias desde la aleatorización Rabe KF y Cols. The Lancet 2006; 368:

32 SMILE: CONCLUSION En pacientes que usan BUD/FORM como mantenimiento: Cambiar la medicación a demanda de un SABA a un LABA de rápida acción (Oxis) redujo las exacerbaciones graves y proporcionó reducción adicional en el uso de la medicación a demanda o los síntomas. Cambiar la medicación a demanda a budesónida/laba proporcionó más reducción en las exacerbaciones graves, acompañada de una reducción en el uso de medicación a demanda y los síntomas, no apreciada con un LABA a demanda. Los hallazgos del estudio SMILE, confirmaron que ambos monocomponentes a demanda contribuyeron a la mejora en eficacia global de BUD/FORM SMART, comparado con dosis fijas de BUD/FORM. Rabe KF y Cols. The Lancet 2006; 368: Estudio EUROSMART Justificación y diseño 32

33 Estrategia tradicional y Symbicort en Terapia de Mantenimiento y a Demanda para el alivio de los síntomas (SMART) Uso diario de Medicación (man ntenimiento y a demanda) A demanda 1 or 2 inhalaciones bid Dosis fija Symbicort + prn SABA A demanda 1 inhalación bid Symbicort SMART Incremento de los síntomas diarios Alivio de los síntomas e incremento en el momento oportuno del tratamiento antiinflamatorio Cuando el asma esta controlada, los pacientes pasan a estar solo con el tratamiento de mantenimiento Symbicort en Terapia de Mantenimiento y a Demanda para el alivio de los síntomas (SMART) respaldado por la guía GINA 2006 «Si se selecciona la combinación en un solo inhalador de formoterol y budesónida, puede utilizarse como tratamiento tanto de mantenimiento, como a demanda. Esta combinación proporciona una reducción de las exacerbaciones y una mejora en el control del asma,, con dosis relativamente bajas de tratamiento (Evidencia A).» «Esta reducción de las exacerbaciones parece ser la consecuencia de tratar precozmente la exacerbación, ya en sus fases iniciales» 33

34 En la Ficha Técnica de Symbicort Dosis recomendadas en Ficha Técnica: La dosis de mantenimiento recomendada es de 2 inhalaciones al día, administradas como una inhalación por la mañana y otra por la noche, o bien como 2 inhalaciones por la mañana o por la noche. En algunos pacientes puede resultar adecuada una dosis de mantenimiento de 2 inhalaciones 2 veces al día. En respuesta a los síntomas, los pacientes realizarán 1 inhalación extra a demanda. Si los síntomas persisten pasados unos minutos, se realizará otra inhalación adicional. Preguntas relevantes a ser contestadas por el estudio EUROSMART Existe una diferencia en el control de las exacerbaciones entre Symbicort 160/4,5 μg en terapia SMART administrado con una dosis de mantenimiento de 1 inhalación bid vs 2 inhalaciones bid? Para que pacientes? Existe una diferencia en el control clínico medido mediante diarios entre Symbicort 160/4,5 μg en terapia SMART administrado con una dosis de mantenimiento de 1 inhalación bid vs 2 inhalaciones bid? Para que pacientes? Existen características de los pacientes que nos permitan predecir cuales se podrían beneficiar de una dosis de mantenimiento más alta? Resulta coste efectivo el empleo de una dosis de mantenimiento más alta en estos pacientes? 34

35 Diseño del estudio EUROSMART Symbicort 1 x 160/4.5 μg 2v/día + a demanda Pre inclusión CI +/- LABA + A Terbasmin a demanda Symbicort 2 x 160/4.5 μg 2v/día + a demanda Visita Semana