CURSO TRIENAL DE INFECTOLOGÍA
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- Luis Miguel Cordero Rico
- hace 6 años
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1 CURSO TRIENAL DE INFECTOLOGÍA Módulo 3: Antimicrobianos MECANISMOS DE ACCIÓN Lidia Wolff Médica microbióloga Hospital Rawson Docente de Clínica Infectológica 1 -U.N.C.
2 ANTIMICROBIANOS Son fármacos que pueden inhibir o matar microorganismos vivos. Reducen notablemente la morbilidad y mortalidad. Tienen efectos ecológicos: pueden contribuir a la aparición y diseminación de resistencia microbiana. Son utilizados por médicos de diversas especialidades. Su uso requiere el establecimiento de PROA
3 ANTIMICROBIANOS Son compuestos químicos capaces de inhibir el crecimiento e incluso destruir microorganismos (bacterias, hongos, parásitos y virus) de forma específica, a pequeñas concentraciones y sin toxicidad (o muy baja) para el organismo humano. Obtenidos y purificados a partir de MO vivos (antibióticos) o por síntesis química (quimioterápicos).
4 ANTIMICROBIANOS LOS ANTIMICROBIANOS Momentos históricos 1930 G. Domagk: prontosil 1940 Florey y Chain: extracción y purificación de la penicilina 1944 Waksman: estreptomicina
5 ANTIMICROBIANOS CLASIFICACIÓN Por su estructura química Por su espectro de acción Por su efecto antimicrobiano Por su mecanismo de acción
6 PASOS BÁSICOS PARA LA ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA Fármaco activo Cercanía anatómica Adsorción Inhibición o Lisis y muerte Unión al sitio blanco Captación intracelular
7 Qué debemos conocer? DE CADA ANTIMICROBIANO Estructura Clasificación Sitio blanco Modo de ingreso a la célula bacteriana Mecanismo de acción
8 Qué debemos conocer? DE LA ESTRUCTURA DE LA CÉLULA BACTERIANA Pared: porinas peptidoglicán espacio periplásmico Membrana citoplasmática Zona nuclear Ribosomas
9 Qué debemos conocer? DE LOS PROCESOS BIOQUÍMICOS DE LA CÉLULA BACTERIANA Síntesis de la pared bacteriana Síntesis de proteínas Polimerización y transcripción del mensaje cromosómico
10 Procariota Eucariota
11 CÉLULA BACTERIANA PABA Ác. fólico Ac. folínico ARNt-AA 50 30
12 EstruEstructura de la pared bacteriana
13 ESTRUCTURA DE LA PARED CELULAR BACTERIAS GRAMPOSITIVAS Ácidos teicoicos Peptidoglicán Pared Membrana citoplasmática Proteínas Citoplasma
14 ESTRUCTURA DE LA PARED CELULAR BACTERIAS GRAMNEGATIVAS Lipoproteínas Porinas Lipopolisacárido Membrana externa Espacio periplásmico Peptidoglicano Citoplasma Membrana citoplásmica Proteínas
15 Estructura del peptidoglicán
16 Síntesis de proteínas
17 Polimerización y transcripción
18 Qué debemos conocer? DE CADA ANTIMICROBIANO Estructura Clasificación Sitio blanco Modo de ingreso a la célula bacteriana Mecanismo de acción
19 Qué debemos conocer? ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS DE CADA ATM Absorción Distribución Metabolización Eliminación Hidrofobicidad Lipofilia Cargas eléctricas de superficie Peso molecular
20 CLASIFICACIÓN CLASIFICACIÓN Por su estructura química: β-lactámicos Aminoglucósidos Macrólidos Lincosamidas Quinolonas Glucopéptidos Polipéptidos Estreptograminas Otros
21 β-lactámicos β-lactámicos Anillo β-lactámico Penicilinas: Penicilina G Núcleo penicilina Penicilinas estables a penicilinasa: oxacilina dicloxacilina meticilina Aminopeniclinas: ampicilina amoxicilina
22 β-lactámicos β-lactámicos Anillo β-lactámico Penicilinas: Carboxipenicilinas: carbenicilina ticarcilina Ureidopecilinas: piperacilina mezlocilina Penicilinas más inhib. de β-lactamasas: AMS AMC PIP/TAZ TIC/CLAV
23 β-lactámicos Cefalosporinas: Anillo β-lactámico 1ª Generación: cefalotina 2ª Generación: cefuroxima cefoxitina 3ª Generación: cefotaxima ceftriaxona ceftazidima 4ª Generación: cefepime 5ª Generación: ceftarolina Anillo cefalosporina
24 β-lactámicos β-lactámicos Anillo β-lactámico Monobactamas: aztreonam
25 β-lactámicos β-lactámicos Anillo β-lactámico Carbapenemes: Imipenem Meropenem Ertapenem Doripenem
26 AMINOGLUCÓSIDOS AMINOGLUCÓSIDOS Estreptomicina Neomicina Estreptomicina Kanamicina Amicacina Gentamicina Netilmicina Tobramicina Gentamicina
27 MACRÓLIDOS Eritromicina Estructura: macrociclo lactona de 14, 15 ó 16 miembros 14 M: Eritromicina Roxitromicina Claritromicina 15 M: Azitromicna 16 M: Midecamicina Miocamicina Espiramicina Eritromicina
28 KETÓLIDOS CETÓLIDOS Único representante Telitromicina Estructura química similar a la de los macrólidos
29 LINCOSAMIDAS Lincomicina Clindamicina Lincomicina
30 Estreptograminas ESTREPTOGRAMINAS Virginiamicina Pristinomicina: quinupristina + dalfopristina
31 QUINOLONAS Norfloxacina Ciprofloxacina Levofloxacina Pefloxacina Ofloxacina Moxifloxacina
32 TETRACICLINAS Clortetraciclina Oxitetraciclina Tetraciclina Doxiciclina Minociclina tetraciclina
33 Glucopéptidos GLUCOPÉPTIDOS Vancomicina Teicoplanina OXAZOLIDINONAS Linezolid
34 ANFENICOLES Anfenicoles: Cloranfenicol Tiamfenicol 1930: Prontosil Sulfametoxazol SULFONAMIDAS TRIMETOPRIMA TRIMETOPRIMA + SULFAMETOXAZOL = CLOTRIMOXAZOL
35 FOSFOMICINA Aislada en 1966 No relacionado químicamente a ningún otro antimicrobiano NITROFURANOS Nitrofurantoína Furazolidona Grupo nitro unido a un anillo heterocíclico
36 ÁCIDO FUSÍDICO ÁCIDO FUSÍDICO Útil en infecciones por Staphylococcus spp. MUPIROCINA MUPIROCINA Sólo útil en aplicaciones tópicas
37 POLIMIXINAS 5 compuestos: A, B, C, D, E (COLISTINA) - Estructuras polipeptídicas cíclicas con una larga cadena hidrofóbica de ácidos grasos - Espectro de acción restringido a gramnegativos Excepciones: Tribu Proteae Serratia spp. Neisseria spp.
38 CLASIFICACIÓN CLASIFICACIÓN Por su espectro de acción: amplio espectro espectro intermedio espectro reducido antibacteriano Por el MO sobre el que ejercen su acción: antivírico antimicótico antiparasitario
39 CLASIFICACIÓN Por su efecto antimicrobiano BACTERIOSTÁTICO: inhibe el crecimiento y multiplicación de las bacterias. A partir de la exposición al ATM las células susceptibles cesan su división. Si el ATM es retirado, vuelven a multiplicarse. ACCIÓN REVERSIBLE BACTERICIDA: no solo inhiben el crecimiento, desencadenan mecanismos dentro de la célula que conducen a la muerte celular. A partir de la exposición al ATM las células susceptibles mueren. ACCIÓN IRREVERSIBLE
40 BACTERICIDAS BACTERIOSTÁTICOS Betalactámicos Glucopéptidos Polimixinas Aminoglucósidos Quinolonas Rifamicinas Lipopéptidos Metronidazol Oxazolidinona Glicilciclinas Macrólidos Lincosamidas Cetólidos Tetraciclinas Cloranfenicol Sulfamidas La naturaleza bactericida y bacteriostática de un ATM puede variar en función de la concentración usada del agente y de la especie bacteriana sobre la que actúa.
41 ANTIMICROBIANOS CLASIFICACIÓN Por su mecanismo de acción Inhibición de la síntesis de la pared celular. Alteración de la membrana citoplasmática. Bloqueo de la síntesis o alteración de los ácidos nucleicos. Inhibición de la síntesis proteica.
42 Síntesis de la pared celular Beta-lactámicos Glucopéptidos Fosfomicina ANTIMICROBIANOS SITIOS BLANCO Síntesis de proteínas Inhibidores 50 S Inhibidores 30 S MASK - Lincosamidas Aminoglucósidos Cloranfenicol Ac. Fusídico Tetraciclinas ADN Metronidazol Nitrofuranos DHFR TMP DHPS Sulfas PABA Membrana citoplásmica Polimixina B Colistina ADN-girasa Quinolonas FQ ARN-polimerasa DNA dependiente Rifampicina Metabolismo del ácido fólico
43 Antibióticos que actúan sobre la pared bacteriana L-alanina Fosfomicina Cicloserina D-alanina Piruvil transferasa UDP-NAG UDP-NAM UDP-NAM-tetrapéptido D-alanina-D-alanina UDP-NAM-tetrapéptido-D-ala-D-ala citoplasma NAG-NAM-pentapéptido-P NAG-NAM-tripéptido-P D-alanina D- alanina NAG-NAM-pentapéptido-P NAG-NAM-pentapéptido-P NAG-NAM-pentapéptido-P Bacitracina Glucopéptidos β -lactámicos D-alanina Membrana citoplásmica Pared celular
44 ANTIBIÓTICOS BETA LACTÁMICOS ACTIVIDAD: bactericida (pueden detectarse microorganismos tolerantes) MODO DE ACCIÓN: Ingreso a la célula: a través de porinas Sitio de acción: PLPs Efecto: Inhibición de la síntesis de la pared celular En grampositivos: disparo del sistema autolítico En gramnegativos: ruptura celular osmótica
45 EFECTOS DE LOS BETA-LACTÁMICOS EN LA PARED CELULAR DE BACTERIAS GRAMNEGATIVAS Beta-lactámico PBP
46 Aminoglucósidos Unión fmet-arnt Formación del complejo de inciación Linezolid 30S Traslocación de fmet-arnt Incorporación de aminoacil- ARNt al punto aceptor Tetraciclinas Cloranfenicol Lincosamidas 50S Formación del enlace peptídico Traslocación del péptidil-arnt Formación del enlace peptídico Liberación del ARNt no cargado Macrólidos Traslocación del ARNt, llagada al codón terminal Terminación y liberación de la cadena peptídica
47 ANTIBIÓTICOS AMINOGLUCÓSIDOS ACTIVIDAD: bactericida MODO DE ACCIÓN: Ingreso a la célula: en etapas: 1. (en gramnegativos) unión a componentes de la superficie externa. 2. Fase I: transporte lento a través de membrana dependiente de energía Fase II: unión a ribosomas e ingreso masivo Sitio de acción: proteínas ribosomales Efecto: Desorganizador de la m. citoplasmática Alteración de la síntesis de proteínas: lectura errónea = proteínas defectuosas
48 MACRÓLIDOS Y LINCOSAMIDAS ACTIVIDAD: bacteriostática MODO DE ACCIÓN: Sitio de acción: subunidad 50 S del ribosoma Efecto: Inhibición de la síntesis proteica por bloqueo de translación del ARN-t-aa por interferencia estérica.
49 CLORANFENICOL ACTIVIDAD: bacteriostática MODO DE ACCIÓN: Ingreso a la célula: a través de porinas Sitio de acción: proteína L 16 de la subunidad 50 S del ribosoma Efecto: Inhibición de la síntesis proteica por no permitir la formación de las uniones peptídicas.
50 TETRACICLINAS ACTIVIDAD: bacteriostática MODO DE ACCIÓN: Ingreso a la célula: por transporte activo Sitio de acción: subunidad 30 S del ribosoma Efecto: Inhibición de la síntesis proteica por inteferencia estérica de la unión ARN t aa al receptor ribosomal
51 TRIMETOPRIMA-SULFAMETOXAZOL Dihidropteroato sintetasa Ac. p-aminobenboico Inhib. por SULFAMIDAS Dihidrofolato Dihidrofolato reductasa Tetrahidrofolato Síntesis de ácidos nucleicos Inhib. por TRIMETOPRIMA
52 TRIMETOPRIMA-SULFAMETOXAZOL ACTIVIDAD: bacteriostática MODO DE ACCIÓN: Sitio de acción: Trimetoprima: DHFR: inhibe su acción enzimática (estructura análoga a su sustrato: el ácido tetrahidrofólico) Sulfonamidas: DHPS: inhibe su acción enzimática (estructura análoga al PABA) Efecto: Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos
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