Dra Romina PESCE. Existe evidencia cien6fica para decidir criopreservar todos los embriones y transferirlos siempre en forma diferida?

Transcripción

1 Dra Romina PESCE Médica ginecóloga especialista en Medicina Reproduc4va. Médica de planta del Servicio de Ginecología del Hospital Italiano. Coordinadora de los Programas de Preservacion de Fer4lidad y de Ovodonación. Existe evidencia cien6fica para decidir criopreservar todos los embriones y transferirlos siempre en forma diferida?

2 ASRM Annual ScienAfic MeeAng Howard and Georgeana Jones Symposium Martes 20 de octubre de 2015 Bal4more, Maryland ElecAve Freeze-All What is the ScienAfic Evidence? Is it &me for a change in the standard of care? Christos CouAfaris, MD PhD Monica Mainigi, MD Carlos A. Simón, MD

3 Introducción Pregunta: Son suficientes los datos disponibles para convencer a los especialistas y a los pacientes de implementar Freeze all? Considerar: Tiempo Costos Éxito

4 Este simposio NO será sobre: PGS seguido de Freeze- all Indicaciones médicas de freeze all ü Prevención de SHEO Podremos discu4r sobre: ü Efecto de niveles de E2 elevados? ü Efecto de niveles de progesterona elevados?

5 Preguntas: Esta mejorando la tasa de implantación en los ciclos de IVF-ET? ü SI ü Relación : Aumento de la tasa de éxito con respecto a un descenso del número de embriones a trasferir ü Mejor pronós4co de los pacientes (?) ü Mejor metodologías del laboratorio

6 Preguntas: Qué ha cambiado? FET Tasa de RNV/ET # embriones trasferidos fresh Tasa de RNV/ET ,5% 44,4% 2,7 2,7 43,3% 47.7% SART CORS

7 Razones probables que han permi4do mejorar la tasa de éxito de la FET Protocolos de criopreservación mejores: ü Vitrificación Embriones subóp4mos no logran sobrevivir al descongelado Environment o entorno materno fisiológico ü Niveles de E2 Directo Como marcador subrrogante / proxy (Aumento del uso de PGS?)

8 Preguntas: Datos sobre resultados sobre embarazos y tasas de RNV? Resultaods adversos Small Gesta4onal Age (SGA) 0,45 (0,30-0,66) Parto pretérmino 0,84 ( 0,78-0,89) Bajo Peso la nacer 0,69 (0,62-0,76) Mortalidad Perinatal 0,68 ( 0,48-0,96) Hemorragia anteparto 0,67 (0,55-0,81) for singletons following transfer of both slow frozen and vitrified blastocysts. This finding is consistent with previous studies that have demonstrated decreased risk of low birthweight and SGA births following cryopreserved cycles (Pelkonen et al., 2010; Sazono suggests that this phenomenon is related to the natu cycles rather than the method of cryopreservatio Maheshwari, A, Fert & Ster VOL. 98 NO. 2 / AUGUST 2012 Li, Z,

9 Según bibliograpa: Hipótesis: La transferencia de blastocistos descongelados, resulta en una tasa superior de RN comparada con la embriotrasferencia de blastos en ciclos frescos de IVF.

10 Presentación 1. Mónica Mainigi, M.D; University of Pennsylvania Preguntas: La criopreservación lleva a un daño a los embriones? El ambiente de superovulación afecta la implantación de los embriones? Congelar todos los embriones y transferilos en un medio más fisiológico elimina estos efectos? Cuál/cuales son los potenciales mecanismos responsables de estos efectos?

11 Presentación 1. Mónica Mainigi, M.D; University of Pennsylvania Hipótesis: El ambiente suprafisiológico durante la ET en fresco, promueve a una implantación defectuosa y lleva a resultados perinatales adversos. ü ART asociado a : Bajo peso al nacer, parto pretermino, preeclampsia, RCIU Trastornos epigené4cos infrecuentes Efectos a largo plazo sobre metabolismo de la tolerancia a la glucosa y la grasa corporal ü Niveles hormonales suprafisiológicos peri-implantación Efecto directo sobre el crecimiento fetal, la diferenciación trofoblás4ca y la expresión gené4ca Mecanismo desconocido En ratones, la administración de gonadotrofinas afectaría la expresión gené4ca (cambios epigené4cos) responsables efectos adversos en ART Estudios recientes en placentas humanas: muestran diferencias en me4laciónes de ADN de genes, como el Grb10, uno de los responsables de la regulación del crecimiento placentario Mainigi, M, BIOLOGY OF REPRODUCTION (2014) 90(2):26, 1 9

12 Presentación 1. Mónica Mainigi, M.D; University of Pennsylvania Hipótesis: Congelar todos los embriones y transferilos en un medio más fisiológico elimina estos efectos?. Blastos Blasto Fresco Blasto congelado Receptora natural (OD) Receptora Es4mulada (IVF fresco) FET natural FET es4mulado

13 Presentación 1. Mónica Mainigi, M.D; University of Pennsylvania Hipótesis: Congelar todos los embriones y transferilos en un medio más fisiológico elimina estos efectos?. Habria modificaciónes solo en el peso de la cría, no en el peso placentario. (ver N) El medio modificado hormonalmente, reduce el peso fetal, sea blasto fresco o blasto vitrificado. La vi4rificación reduciría el peso fetal sea este con blastos trasferidos en ambiente natural o en ambiente modificado hormonalmente

14 Presentación 1. Mónica Mainigi, M.D; University of Pennsylvania Hipótesis: Congelar todos los embriones y transferilos en un medio más fisiológico elimina estos efectos?. Cambios hormonales durante el essmulo? ü Niveles de E2 ciclo natural vs es4mulado ü Forma de descarga pico LH : LH fisiológicavs HCG /agonistas GnRH ü Número de ovocitos ovulados: 1 vs ü Soporte de fase lútea: P por cpo luteo fisioógico vs. Soporte progesterona exógeno, múl4ples Cpos lúteos. VEGF: ü ü Factor crí4co en la angiogénisis placentaria y en la vascularización fetal Elevado en pacientes con SHEO, con alta tasa de efectos adversos neonatales. Mecanismos de imprin4ng genómico ü ü ü Placetas ART cambios en la me4lación con respecto a las de concepcion natural Modelos animales mostraron que ART induce a epimutaciones en el imprin4g gne4co Múl4ples genes con imprin4ns afectarían el crecimiento fetal y el crecimiento placentario.

15 Presentación 1. Mónica Mainigi, M.D; University of Pennsylvania Conclusiones: La VT ha mejorado la calidad y la sobrevida embrionaria, pero la criopreservación podria inducir daño o cambios epigené4cos al embrión. Modelos animales sugieren que el ambiente modificado hormonal, producen cambios en el crecimiento placentario y fetal. Embriones vitrificados y trasferidos a un ambiente natural podria mi4gar alguno de estos cambios y mejorar los resultados fetales Se necesitan estudios futuros que nos aclaren los los mecanismos responsables de estos efectos

16 Presentación 2 Carlos Simón, M.D; PhD Universitat de Valencia, IVI, Igenomix We are not ready yet Aún precisamos información sobre: Efecto endometrial Resultados en reproducción en general Resultados perinatales Precisión en el concepto médico: One size does not fill all

17 Presentación 2 Carlos Simón, M.D; PhD Universitat de Valencia, IVI, Igenomix Efecto del COS sobre el endometrio Cambios histológicos ü Aceleración en la madurez endometrial Inmunohistoquimica: ü Modificación del perfil de receptores ü Secreción endometrial de perfil proteico Ubaldi, Fert&Steril, 1997 Kolabianakis, fert &Steril 2002 Saadat, fer4l steril, 2004 Dev, Fert&Steril, 2011 Papanicolaou, Hum Repreodu 2005 Ming qing Int J clinexp path, 2013, Perfil de expresion génica endometrial ü Modificación en ciclos es4mulados Liu, Fert&Steril, 2008 Mirkin,JCEN, 2004 Horcajadas/Simón Mol Human Reprod 2008 Houzi, Hum rerpod 2009

18 Conclusiones: El desarrollo del endometrio humano sigue un programa gené4co con una transición molecular bien definida de PRE-RECEPTIVO (LH+1 a LH+5) a endometrio RECEPTIVO (LH+7 a LH+9) Esto puede no ser asi en ciclos es4mulados donde la transición de LH+5 a LH+7 no parece tan clara La expresión del cluster génico de los dias +7 en ciclos ciclos es4mulados, es diferente ( en forma significa4va), con un retraso en su expresión con respecto a ciclo natural Recep4vidad endometrial es un proceso biológico ac4vo, que involucra la expresión de una gran can4dad de genes en forma coordinada. En ciclos es4mulados parecería no alcanzar el estado recep4vo de la misma manera o en el mismo 4empo biológico que el endometrio natural

19 ERA: (array de recep4vidad endometrial) Es un test diagnós4co molecular endometrial, Permite analizar los niveles de expresión de 238 genes relacionados y el status de recep4vidad endometrial El microarray 4ene sondas para estos 238 genes en el que se hibrida la muestra de ARN obtenido de biopsia. Se leen las intesidades de la señal, y se clasifican las muestras según expresa su perfil como recep4va o no recep4va.

20 Presentación 2 Carlos Simón, M.D; PhD Universitat de Valencia, IVI, Igenomix Evidencia? La recep4vidad endometrial en COS esta alterada : histológicamente encontramos un endometrio avanzado, mientras que a nivel molecular parecería estar retrasado. Fraccionar el tratamiento de FIV, se podría beneficiar tanto de la es4mulación en si, asi como de un endometrio con desarrollo natural.

21 Cuán fuerte es la evidencia? Tres RCT (n=633) sugiere efec4vidad. Un autor se retractó ( peso MA de 46%) Un trabajo de cohorte prospec4vo observacional (n=530) Mujeres de buen pronós4co seleccionadas No se reporta tasa de RNV Seguridad perinatal no reportada Costos no reportados

22 Perinatal outcomes: OR Ajustado 95% IC Bajo Peso 0,81 0,71 0,91 Parto pretérmino 0,84 0,76-0,92 Parto post-término 1,40 1,27-1,55 SGA 0,72 0,62-0,83 LGA 1,45 1,27-1,64 Mortalidad perinatal 1,38 1,02-1,88 Wennwerholm, Human Reproduc4on, 2013

23 Costos Costo embrionario: ü Epigene4co? Costo para las parejas ü Agrega otro procedimiento al tratamiento Costo en 4me to pregnancy ü Posibilidad de NO trasferencia

24 Conclusiones 1. Hasta la fecha, los datos no son concluyentes sobre la indicación( excepto :SHEO, Testeo gené4co, endometrio anormal) 2. Selección de pacientes (aquellos que pueden freezar) vs todos. 3. Parecería reducir el riesgo de PPT y RCIU pero podria estar asociado a LGA 4. Podria mejorar la recep4vidad endometrial 5. Impacto en costos.