11.1. CLASIFICACIÓN DE LAS TROMBOCITOPENIAS

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1 Capítulo... [Trastornos de las plaquetas y de la pared de los vasos] TRAStoRNOS DE LAS PLAQUETAS Y DE LA PARED DE LOS VASOS.1. CLASIFICACIÓN DE LAS TROMBOCITOPENIAS CENTRALES (Vida media plaquetaria NORMAL, entre 7 y 10 días) Con frecuencia asociadas a grados variables de anemia y/o leucopenia. Se diagnostican por un estudio de médula ósea (aspiración o biopsia). Déficit CUANTITATIVO Con reducción del número de Megacariocitos en Médula ósea (Ausencia de células madres de plaquetas). > Aplasia Medular o aplasia megacariocítica: Idiopática. Por fármacos (difenilhidantoína, fenilbutazona...). Por etanol. > Leucemias, linfomas, mielofibrosis. > Síndrome TAR (Trombopenia + Agenesia de Radios). > Reducción selectiva de la producción de megacariocitos. > Síndromes mielodisplásicos. Déficit CUALITATIVO CON Megacariocitos en Médula ósea (megacariopoyesis ineficaz). > Anemias Megaloblásticas. > Wiskott - Aldrich. > Síndromes mielodisplásicos. > Síndrome de Alport y otros. PERIFÉRICAS (Vida media plaquetaria acortada, aumento de megacariocitos en médula ósea) Por Esplenomegalia > Esplenomegalia o Hiperesplenismo: Secuestro excesivo de plaquetas. Por destrucción acelerada» INMUNES Infecciosas: ~ Infecciones víricas y bacterianas pueden dar lugar a una trombopenia inmune. ~ VIH: El más frecuente (Causa más Frecuente de trombocitopenia secundaria). ~ Otros: VEB, Citomegalovirus, Toxoplasma, hepatitis vírica. ( 109 )

2 HEMATOLOGÍA Y ONCOLOGÍA Fármacos y Tóxicos. ~ Heparina. ~ Tiazidas: causa farmacológica más frecuente. ~ OJO!: las tiazidas provocan una reducción de la producción de megacariocitos, por lo que serían también una causa de trombopenia central. ~ Novobiocina, quinina, quinidina, carbamacepina, metildopa ~ Sales de oro. Otras: ~ Enfermedad de Werlhof(P.T.I.). ~ Lupus. ~ Leucemia linfática crónica. ~ Sarcoidosis,» NO INMUNES Sepsis. Coagulopatía por Consumo: CID. Prótesis. Vasculitis..2. CLÍNICA GENERAL DE LAS TROMBOCITOPENIAS > La clínica de las trombocitopenias, cuando sean severas (casi siempre se precisan cifras inferiores a plaquetas/mm 3 ), es la diátesis hemorrágica. > Puede ser espontánea ya que las plaquetas contribuyen a mantener la integridad de la pared vascular. > En las trombopenias, la púrpura cutáneo mucosa no blanquea a la vitropresión, porque los hematíes han atravesado la pared vascular (a diferencia de eritema y telangiectasias en que no la han atravesado y sí blanquean a la presión). El tratamiento dependerá de la causa, aunque algunas de sus alternativas principales se estudian en la siguiente enfermedad:.3. PúRPURA TROMBOCITOPÉNICA INMUNE (ENFERMEDAD DE WERLHOF) DEFINICIÓN > Trombocitopenia aislada sin que podamos encontrar una enfermedad causal ni el antecedente de consumo de fármacos o tóxicos y sin alteraciones en la Médula ósea. PatogenIA > En la mayoría de los casos está producida por Autoanticuerpos antiplaquetas (lo más frecuente IgG anti glucoproteínas IIb-IIIa o anti actina y miosina). > El bazo tiene importancia patogénica porque es el lugar donde se destruyen las plaquetas (si tienen fijada IgG) y, además, es fuente de producción de anticuerpos. CLÍNICA I. AGUDA > 90% de casos se presentan en niños. > A veces se recoge el antecedente de una infección previa: la más frecuente g Virus de Ebstein Barr (mononucleosis). > Es leve y autolimitada. Cura en 4-6 semanas. Ii. CRÓNICA > Es la que suele recibir el nombre de Enfermedad de Werlhof. > Mujeres adultas (tres mujeres por cada hombre). > Cursa con hemorragias recurrentes. > Dura más de seis semanas. > Curso tórpido, en brotes. > No suele responder al Tratamiento. ( 0 )

3 Capítulo... [Trastornos de las plaquetas y de la pared de los vasos] 210_ Señale cuál de las siguientes respuestas resume las características fundamentales de la púrpura trombopénica idiopática aguda: 1) Edad adulta, curso crónico, no asociación con enfermedad viral. 2) Edad pediátrica, alta tasa de anticuerpos antiplaquetas en suero, recuperación rápida tras tratamiento con glucocorticoides. 3) Cualquier edad, rápida respuesta al tratamiento, asociación con otras enfermedades autoinmunes. 4) Edad adulta, recuento de plaquetas muy bajo, rápida respuesta al tratamiento. 5) Edad pediátrica, recuperación rápida y completa, asociación con enfermedad viral. DIAGNÓSTICO Alteración de las pruebas de Hemostasia Primaria: Trombocitopenia. Prolongación del tiempo de Sangría. Prolongación del tiempo de retracción del coágulo. Acortamiento de la vida media plaquetaria. Importante!! Las pruebas de coagulación (hemostasia secundaria) son Normales CONFIRMACIÓN: Podría obtenerse por la determinación cuantitativa de los anticuerpos unidos a plaquetas (PAIgG), pero esta prueba pocas veces es necesaria. Estos anticuerpos son positivos sobretodo en las formas crónicas. Tratamiento CORTICOIDES > Es el tratamiento principal. Agudas: 90% responden. Crónicas: 40-50% responden, pero después los anticuerpos aumentan de nuevo. > En caso de que no haya respuesta se pueden usar otros inmunosupresores. Actualmente se recomienda emplear el Rituximab (anticuerpo monoclonal anti CD20). ESPLENECTOMÍA > Si no son efectivos los corticoides, o hay recidivas frecuentes, o incluso como primera elección en pacientes con alto riesgo en caso de hemorragia (edad avanzada, hipertensión arterial...). GAMMAGLOBULINAS > Bloquean los receptores Fc de la IgG a nivel de los macrófagos esplénicos, con lo cual la plaqueta no se puede unir al receptor de los macrófagos y no se destruye. > Se usan para subir de forma rápida las cifras de plaquetas en trombopenias de cualquier etiología. > El problema es que con el tratamiento continuado se pierde eficacia, por lo que sólo es útil como tratamiento agudo. Se puede usar Globulina con especificidad anti-rh. El tratamiento de segunda línea tras fallo de corticoides es: - Esplenectomía, con un nivel de evidencia 2C, lo que significa que no está claro del todo, y que igual pueden ser otras alternativas (como la siguiente). - Estimulantes de la trombopoyesis (romiplostin o eltrombopag) o Rituximab ( 1 )

4 HEMATOLOGÍA Y ONCOLOGÍA TROMBOCITOPENIAS SECUNDARIA CENTRALES VIDA MEDIA PLAQUETARIA NORMAL APLASIA MEGALOBLASTOSIS MIELODISPLASIA PERIFÉRICAS POR ESPLENOMEGALIA CID O MICROANGIOPATÍA INMUNE VIRUS FÁRMACOS -TIACIDAS ENTRE OTRAS LUPUS, LINFOMAS ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND INTRODUCCIÓN: FUNCIONES DEL FactoR VW Es una glucoproteína multimérica cuyo precursor se sintetiza en las células endoteliales y los megacariocitos. Adherencia plaquetaria, al unirse al endotelio vascular y a la glucoproteína Ib Transporta al Factor VIII en sangre. Algunas circunstancias modifican sus niveles: FVW: FVW: Embarazo Enfermedades sistémicas Enfermedades neurológicas Macroglobulinemia de Waldestrom Tumor de Wilms (Nefroblastoma) Linfomas IDIOPÁTICA AGUDA (NIÑOS) TRAS INFECCIÓN VIRAL TROMBOPENIA AISLADA TIEMPO DE SANGRÍA ALARGADO RESTO DE PRUEBAS NORMALES RESPONDE A CORTICOIDES CRÓNICA (ADULTOS) PEOR RESPUESTA AL TRATAMIENTO PUEDE NECESITAR RITUXIMAB O ESPLENECTOMÍA ANTICUERPOS EPIDEMIOLOGÍA PatogenIA Hemopatía hereditaria más frecuente: 1/880 recién nacidos. Herencia Autosómica dominante (AD), salvo la tipo III. Cromosoma 12. CLASIFICACIÓN TIPO I > El más frecuente. > Herencia dominante (AD). > Déficit cuantitativo leve: Factor von Willebrand al 50% de nivel normal. TIPO II > Herencia autosómico dominante (AD). > Déficit cualitativo: Factor VW en cantidad normal, pero disfuncionante. > Subtipos: IIA.: ~ Por defecto. ~ No se ensamblan los multimeros de FVW y no funciona. IIB.: ~ Por exceso. ~ Unión excesiva a las plaquetas. ~ Se acompaña de trombopenia por consumo. ( 2 )

5 Capítulo... [Trastornos de las plaquetas y de la pared de los vasos] II-N.: ~ Defecto en la zona de unión del vwf al factor VIII. ~ Los pacientes tienen manifestaciones de hemofilia leve (el hecho de presentarse en mujeres es un dato a tener en cuenta en el diagnóstico diferencial). TIPO III > Herencia recesiva (AR). > El más grave (déficit cuantitativo severo). > Ausencia casi total de FVW. CLÍNICA > Asintomáticos, la mayoría. Pueden descubrirse por sangrado excesivo tras parto, extracción dental... > Manifestación más frecuente: Hemorragias cutáneo-mucosas (equimosis, epistaxis y gingivorragias). > En la más grave (Tipo III): Hemartrosis y Hemorragias musculares por haber también un déficit de función del factor VIII. > En el 10% de los casos puede haber Hemorragia Gastrointestinal g Obliga a hacer diagnóstico diferencial con Malformaciones Vasculares tipo Telangiectasias. 145_ Una mujer de 29 años consulta porque tiene menstruaciones muy abundantes, de duración normal y porque las heridas le sangran más de lo habitual. Como antecedente refiere que, 2 años antes, tuvo una hemorragia postparto copiosa que retrasó el alta hospitalaria. Como antecedente familiar, destaca que su abuela materna también tuvo hemorragias postparto inusuales. El hemograma fue completamente normal y el tiempo de hemorragia se prolongó hasta 10 minutos. Cuál es el trastorno de coagulación que padece? 1) Púrpura trombocitopénica idiopática 2) Enfermedad de von Willebrand tipo I 3) Enfermedad de von Willebrand tipo III 4) Hemofilia A 5) Ingestión de Ácido acetil salicílico DIAGNÓSTICO > Primera sospecha: Tiempo de Sangría: alargado con un recuento plaquetario normal en la mayoría de los casos. > Reducción del Factor VW en tipos I y III. g Cantidad Normal de FVW en tipo II. > TTPA: puede estar alargado en los casos más graves por déficit de transporte de Factor VIII en sangre. > Alteración más característica: Bioanálisis del cofactor de ristocetina. Demuestra ausencia de agregación plaquetaria con RISTOCETINA (Es un Antibiótico). La ristocetina favorece la agregación de plaquetas cuando están adheridas al endotelio. ~ Excepción: En el Tipo II b (disfunción por exceso) hay mayor agregación con Ristocetina. Tratamiento > Desmopresina (análogo de la ADH, DDAVP): Aumenta la síntesis de Factor VW. Sólo se usa en tipo I (puede estar contraindicado en Tipo II). > Concentrados de factor VIII: Conservan los multímeros de vwf de peso molecular elevado. Deben darse durante una intervención quirúrgica o tras un traumatismo importante. > Factor VW obtenido por recombinación genética. Este tratamiento sólo sirve en las formas congénitas. Tratamiento para las formas adquiridas: (Tumores): Tratar la enfermedad de base. ( 3 )

6 HEMATOLOGÍA Y ONCOLOGÍA TIEMPO DE SANGRÍA PROLONGADO RECUENTO PLAQUETARIO NORMAL SOSPECHA DIAGNÓSTICA TENDENCIA HEMORRÁGICA HEREDITARIA ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND OTRAS ALTERACIONES DE LABORATORIO PROLONGACIÓN DEL TTPA DÉFICIT DE AGREGACIÓN CON RISTOCETINA VARIANTES TIPO I LEVE TIPO II DÉFICIT CUALITATIVO -EL IIb POR EXCESO TIPO III GRAVE.5. OTRAS TROMBOCITOPATÍAS DEFECTOS EN LA MEMBRANA PLAQUETARIA SÍNDROME de BERNARD-SOULIER» Etiopatogenia Herencia AR. Déficit de GLUCOPROTEÍNA Ib. Alteración de la Adhesividad de plaquetas al endotelio.» CLÍNICA Hemorragias típicamente mucosas, pero sólo si hay trombocitopenia añadida.» DIAGNÓSTICO Trombocitopenia. Plaquetas gigantes. Tiempo de Sangría prolongado. Reducción de la agregación con Ristocetina. TTPA normal. ~ A diferencia con Enfermedad de VW en la que puede estar prolongado por reducción de la actividad del factor VIII. Si no podemos establecer el Diagnóstico Diferencial con la Enf.de Von Willebrand a pesar de todo, se administra Plasma Fresco que corrige el VW (aporta el factor) pero NO corrige el Bernard-Soulier. ( 4 )

7 Capítulo... [Trastornos de las plaquetas y de la pared de los vasos] BERNARD SOULIER NORMAL NO CORRIGE TTPA PLASMA ALARGADO CORRIGE VON VILLEBRAND» Tratamiento Transfusión de plaquetas, cuando lo precise por la clínica. TROMBASTENIA DE GLANZMAN» Etiopatogenia Herencia AR. Cromosoma 17q. Déficit de glucoproteína IIb-IIIa. Alteración de la Agregación plaquetaria.» CLASIFICACIÓN Glanzman tipo I: ~ Fibrinógeno disminuido (puede acompañarse de alteraciones de las pruebas de coagulación). Glanzman tipo II: ~ Fibrinógeno Normal.» CLÍNICA Hemorragias mucosas más graves que en el Bernard-Soulier. Clínica desde la primera infancia.» DIAGNÓSTICO No hay trombopenia. No hay plaquetas gigantes. Tiempo de Sangría prolongado. Si hay agregación con Ristocetina (porque hay adhesión previa). No hay agregación con sustancias que inducen agregación en presencia de fibrinógeno: ~ ADP. ~ Adrenalina. ~ Trombina.» Tratamiento Transfusión de plaquetas si fuera necesario. DEFECTOS EN LA LIBERACión DE SUStancIAS PLAQUETARIAS > Cuadro producido por la toma de acetilsalicílico o cualquier otro AINE que bloquee la ciclooxigenasa. CLÍNICA > Puede haber hemorragia. > Prolongación del tiempo de sangría. > SI el paciente ha sido tratado con aspirina debe considerarse que tiene un trastorno leve de la hemostasia durante cinco a siete días. > Prueba: No hay agregación con Ácido araquidónico. DÉFICITS EN almacenamiento DE GRANULOS PLAQUETARIOS > Producen: Hematomas o Hemorragias mucosas. Prolongación del Tiempo de Sangría. Si aglutina con Ácido Araquidónico (Diagnóstico Diferencial con el anterior grupo). Déficits en GRANULOS DENSOS > Síndrome de Hermansky-Pudlak g AR. Albinismo. Pigmento ceroide en sistema mononuclear fagocítico. > Síndrome de Wiskott-Aldrich (ver Inmunología). > Síndrome de Chediak-Higashi. > Síndrome TAR Trombopenia y Agenesia de Radios. ( 5 )

8 HEMATOLOGÍA Y ONCOLOGÍA Déficits en GRANULOS ALFA > Síndrome de la Plaqueta gris..6. TRASTORNOS DE LA PARED DE LOS VASOS SíNDROMES TROMBóTICOS MICROANGIOPÁTICOS PATOGENIA GENERAL La PTT se debe a la falta de actividad de una metaloproteínasa específica llamada ADAMTS 13, que en plasma se encarga de separar los multímeros de vwf de Peso molecular ultraalto. ~ La forma adquirida está provocada por anticuerpos que bloquean la actividad ADA- MTS 13. ~ La forma hereditaria es autosómica recesiva y se presenta con episodios recurrentes de un cuadro similar a la PTT (Síndrome de Upshaw-Schulman). ~ No se sabe si el estado heterocigoto para el déficit de ADAMTS 13 es un factor independiente de riesgo trombótico. La consecuencia es el depósito microvascular de fibrina sin reacción inflamatoria en la pared del vaso (diagnóstico diferencial con las vasculitis). PúRPURA TROMBÓTICA TROMBOCITOPÉNICA PTT o Enfermedad de Moskowitz» ETIOLOGÍA Idiopático en 90% casos. El resto por: ~ Embarazo. ~ Colagenosis. ~ Propia de Adultos.» CLÍNICA Púrpura por trombocitopenia. Posibles fenómenos trombóticos. Anemia hemolítica microangiopática: ~ Esquistocitos. ~ Coombs negativo. Trastornos Neurológicos, más frecuentemente que en la variante infantil: ~ Déficits focales o ~ Conciencia fluctuante. ~ Fiebre. Insuficiencia Renal.» DIAGNÓSTICO Biopsia gingival.» Tratamiento Plasmaféresis (lo mejor) asociada a tratamiento con prednisona. En pacientes que no responden rápidamente al tratamiento con plasmaféresis + corticoides, recomendamos asociar rituximab o ciclosporina Supervivencia del 50% o superior. SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO. S.H.U.)» ETIOLOGÍA Infecciones Bacterianas (Shigella, E. coli). Toxina Shiga. Otras causas - SHU atípico» PATOGENIA En El SHU los niveles de ADAMTS 13 son normales y no hay inhibidores. Los depósitos de fibrina están limitados al riñón. ( 6 )

9 Capítulo... [Trastornos de las plaquetas y de la pared de los vasos]» CLÍNICA Similar a la anterior, pero con algunas diferencias: ~ Más frecuente en niños. ~ No hay apenas Manifestaciones Neurológicas. ~ Frecuente afectación del riñón Insuficiencia Renal. ~ Mejor pronóstico que la PTT. Mortalidad: 5-20%.» Tratamiento Diálisis. Cuando hay clínica neurológica se recomienda plasmaféresis y Eculizumab. 289_ Niña de 3 años que presenta afectación brusca del estado general dentro del contexto de un cuadro febril con diarrea mucosanguinolenta. A la exploración aparece pálida y somnolienta, la auscultación cardiopulmonar es normal, el abdomen doloroso y el resto del examen físico sólo revela la presencia de petequias puntiformes diseminada. La orina es hematúrica y se constata hipertensión arterial. El hemograma muestra Hb 7g/dL, leucocitos con neutrofilia, plaquetas con normalidad de las pruebas de coagulación. Cuál es el diagnóstico más probable? 1) Sepsis por Salmonella. 2) Púrpura de Schönlein-Henoch. 3) Glomerulonefritis aguda post-infecciosa. 4) Síndrome hemolítico-urémico. 5) Coagulación intravascular diseminada. FIEBRE NO SEPARACIÓN MULTÍMEROS DE vwf ANTICUERPOS FRENTE A ADAMTS 13 SÍNDROMES TROMBÓTICOS MICROANGIOPÁTICOS MICROANGIOPATÍA HEMOLISIS CON ESQUISTOCITOS TROMBOSIS Y TROMBOPENIA POR CONSUMO. TRATAMIENTO PLASMAFÉRESIS - DIÁLISIS CLÍNICA ESPECÍFICA NEUROLÓGICA EN LA PTT INSUFICIENCIA RENAL EN EL SHU SÍNDROME HELLP > Hemólisis, elevación de enzimas hepáticas y bajo recuento de plaquetas. > Acompaña a situaciones de preclampsia. PúRPURA DE SCHÖNLEIN-HENOCH ETIOLOGÍA > Reacción de Hipersensibilidad. Vasculitis leucocitoclastica tras: Infecciones respiratorias. Fármacos. > Más frecuente en niños y jóvenes. ANATOMÍA PATOLÓGICA > Depósito de IgA (También puede ser IgM, pero menos frecuente) y de complemento en los capilares con producción de Necrosis fibrinoide vascular. CLÍNICA > Comienzo brusco y posible evolución en brotes. Cuatro lugares diana: PIEL: Púrpura petequial palpable (por ser vasculítica) en piernas y glúteos. ARTICULACIONES: Artralgias, o incluso Artritis. DIGESTIVO: Dolor cólico abdominal, o incluso Colitis Sanguinolenta. riñón: Hematuria y Proteinuria. ( 7 )

10 HEMATOLOGÍA Y ONCOLOGÍA DIAGNÓSTICO > Sospecha: Cuadro hemorrágico con Pruebas de Coagulación normales. Recuento plaquetario normal. > Confirmación. Biopsia cutánea. Tratamiento > Autolimitada. Sólo requiere Reposo. > Corticoides: No acortan la evolución, pero alivian artralgias y dolor abdominal. ENFERMEDAD DE RENDU-OSLER o Telangiectasia Familiar Herencia AD. CLÍNICA > Telangiectasias angiomatosas cutáneo-mucosas Desaparecen a la vitropresión. > Hemorragias, tipo epistaxis, hematuria, hemoptisis,... > Entre las manifestaciones sistémicas, las más importantes son: Afectación hepática: Muy frecuente. Malformaciones arterio-venosas, HT portal, encefalopatía. Fístulas AV pulmonares con poliglobulia. ~ Se recomienda su embolización para prevenir los embolismos pulmonares. Lesiones SNC: Poco frecuentes pero muy graves (hemorragia) DIAGNÓSTICO > Clínica + Historia familiar + Pruebas de Coagulación Normales. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL > Con arañas vasculares cirróticas. > En cirróticos: Sólo hay telangiectasias cutáneas y NO mucosas. Son más pulsátiles. Tampoco la historia familiar suele ser positiva, como sucede en el Rendu Osler. Tratamiento > Hemostasia: Si sangran intensamente g Cauterización: ~ Bisturí electrico. ~ Laser. ~ Nitrato de Plata. ~ Ácido Crómico. OTRAS CAUSAS DE PúRPURAS ANGIOPÁTICAS > En general distinguimos en las púrpuras angiopáticas las causadas por: Síntesis anormal de la pared vascular (Rendu Osler, escorbuto, púrpura senil). Destrucción acelerada de la pared: Vasculitis. > Clínica general: Hemorragias espontáneas por fragilidad capilar. Suelen ser más frecuentes en la mitad inferior del cuerpo (mayor presión hidrostática en bipedestación), pero hay excepciones: ~ Rendu Osler: Cara y mucosas. ~ Escorbuto: Folículos pilosos y cara. ~ Senil: Dorso de manos y superficie de extensión de los antebrazos. Vasculitis: Ver Reumatología. Infecciones: Rickettsias. Fármacos: Sulfamidas. Aspirina. ( 8 )

11 Capítulo... [Trastornos de las plaquetas y de la pared de los vasos] Quinina. Alopurinol. Penicilina. Síndromes de Hiperviscosidad. Escorbuto: Hipovitaminosis C. Gingivitis hemorrágica. Hematomas subperiosticos, musculares y otros. Enfermedad de Kassabach - Merrith: Hemangioma cavernoso. CID. Trombopenia. Amiloidosis. Síndrome de Cushing. Púrpura senil o Púrpura de BATEMAN. En ella es típica la presencia de lesiones en antebrazos y manos. Las lesiones suelen ser más extensas (equimóticas violáceas). En general, en los Trastornos de la Hemostasia Primaria suele haber: Púrpura petequial. Hemorragia cutáneo mucosa. Espontáneas o con yiempo entre traumatismo y sangrado muy breve. Respuesta a medidas locales. Al revés en las Coagulopatías: NO púrpura petequial (hematomas, hemartrosis...). Tiempo más prolongado truma - sangrado. No respuesta a medidas locales. ( 9 )