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1 ADVERTIMENT. Lʼaccés als continguts dʼaquesta tesi queda condicionat a lʼacceptació de les condicions dʼús establertes per la següent llicència Creative Commons: ADVERTENCIA. El acceso a los contenidos de esta tesis queda condicionado a la aceptación de las condiciones de uso establecidas por la siguiente licencia Creative Commons: WARNING. The access to the contents of this doctoral thesis it is limited to the acceptance of the use conditions set by the following Creative Commons license:

2 1 Tesis doctoral Estudio de dos situaciones especiales en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis B: Eficacia y seguridad de los análogos de nucleós(t)idos de segunda generación en una cohorte de práctica clínica real y nuevos biomarcadores para la identificación de portadores inactivos. María del Mar Riveiro Barciela Directora y tutora Dra. María Buti Ferret Departamento de Medicina, Programa de doctorado de Medicina, Factultad de Medicina, Universitat Autònoma de Barcelona Barcelona, 2016

3 2 A mi madre

4 3 Agradecimientos Si alguien merece una primera mención esa es sin duda mi mentora y directora de tesis, la Dra Buti. Gracias María por todo lo que me has enseñado durante estos años y la paciencia que has tenido conmigo. Agradecer también al jefe de servicio el Dr Rafael Esteban. Sin la confianza que depositó en mí desde el principio, ni esta tesis ni otros logros hubieran tenido lugar. Al resto de adjuntos del servicio de Hepatología con los que he tenido el privilegio de trabajar y aprender durante estos años: Joan Córdoba, Víctor Vargas, Joan Genescà, Lluis Castells, Beatriz Mínguez, Antonio González, y en especial Lluis Viladomiu y Nyanyo Esteban. A todos los compañeros del laboratorio, sin los cuales esta tesis no hubiera sido posible. Gracias Paco por tus consejos y tus teorías; David por tu gran ayuda con todo el trabajo de la cuantificación del HBsAg y con la base de datos del CIBERHEP; María Homs, Chari Casillas, María Blasi, Marta Bes y Silvia Sauleda por todo el trabajo que dio lograr genotipar a los portadores. Me siento una privilegiada por poder formar parte de este gran equipo. Una mención especial se merecen la gran familia de los nefastos, sobre todo a mis dos R y hermanas mayores, Eva y Meritxell. Gran parte de los que sé es gracias a vosotras. También mis compañeros de fatigas de urgencias, de los que tanto he aprendido y con los que he compartidos tantos momentos cuñero, en especial Serafín, Alfredo, Eli, Ada, Sheila, Isi y Francisco Ramón. También a mis digestólogas de referencia (Virginia y Ana), a mi Reumatóloga favorita (Estefanía) y a mis pequeños padawan (Jaume y Jordi), por tantos buenos momentos que hemos pasado juntos y por la paciencia que han tenido en los malos tiempos. Agradecer a las chicas de la casita azul su ayuda, y a mis primeras compañeras de faenas: María Torrents, Mónica y sobre todo Maca, por su apoyo en esa primera etapa de cambalache entre urgencias y consultas. A mis niñas : Fátima, Iria, Andi, Inés, Aurora y Lore, porque a pesar de la distancia siempre habéis estado ahí y sé que seguiréis estando. And last but not least a mi familia, a mis niños (Pakuco, Helen, Luchi), mis hermanas y sobre todo a la persona que me ha enseñado todo aquello que no sale en los libros: a no rendirme nunca, a saber buscar siempre el lado positivo de las cosas y a aprender a amoldarse a las adversidades. Mamá, no hay tesis suficientes para agradecerte todo lo que de ti he aprendido.

5 4 ÍNDICE I. Introducción Virus de la hepatitis B Epidemiología del virus de la hepatitis B Fases de la infección crónica por el virus de la hepatitis B Utilidad de la elastografía de transición en la hepatitis B Tratamiento de la hepatitis crónica B Cuantificación de los niveles de HBsAg Utilidad clínica de los niveles de HBsAg en pacientes sin tratamiento antiviral Utilidad clínica de los niveles de HBsAg en pacientes en tratamiento antiviral Antígeno relacionado con el core de la hepatitis B Eficacia del tratamiento antiviral con análogos de nucleós(t)idos Riesgo de carcinoma hepatocelular en pacientes con hepatitis crónica B Seguridad del tratamiento antiviral con análogos de nucleós(t)idos II. Justificación de la unidad temática de la tesis III. Estudio 1 Eficacia y seguridad de los análogos de nucleós(t)idos de segunda generación en una cohorte de pacientes caucásicos con hepatitis crónica B. Validación de la puntuación Page-B en una cohorte de práctica clínica real. Hipótesis y objetivos Método Resultados Discusión

6 5 IV. Estudio 2 El HBcrAg es más útil que el HBsAg para la identificación de portadores inactivos de la hepatitis B, e independiente del genotipo Hipótesis y objetivos Método Resultados Discusión V. Conclusiones VI. Bibliografía

7 6 Abreviaturas ADN: Ácido desoxirribonucleico. ADNccc: Ácido desoxirribonucleico circular covalentemente cerrado. ADNrc: Ácido desoxirribonucleico circular relajado. AEEH: Asociación Española para el Estudio del Hígado. ANs: Análogos de nucleós(t)idos. ARN: Ácido ribonucleico. ARNpg: Ácido ribonucleico pregenómico. Anti-HBe: Anticuerpo contra el antígeno e de la hepatitis B. CHC: Carcinoma hepatocelular. CPT: Child-Pugh-Turcotte. EASL: European Association for the Study of the Liver. ET: Elastografía de transición. ETV: Entecavir. GT: Genotipo. HR: Hazard radio. HCB: Hepatitis crónica B. HBcrAg: Antígeno relacionado con el core de la hepatitis B. HBeAg: Antígeno e de la hepatitis B. HBsAg: Antígeno de superficie de la hepatitis B. kpa: Kilopascales. MELD: Model for end-stage liver disease.

8 7 ml: Mililitro. nm: Nanómetros. PI: portador inactivo. pegifn: Interferón pegilado. TDF: Tenofovir disoproxil fumarato. UI: Unidades internacionales. VHB: Virus de la hepatitis B. VIH: Virus de la inmunodeficiencia humana. VPP: Valor predictivo positivo. VPN: Valor predictivo negativo.

9 8 I. Introducción Virus de la hepatitis B El virus de la hepatitis B (VHB) es un virus ácido desoxirribonucleico (ADN) perteneciente a la familia Hepadnaviridae. Los viriones del VHB, también denominados partículas de DANE, son partículas esféricas de nanómetros (nm) con una cubierta lipoproteica que contiene 3 glicoproteínas o antígenos de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y un núcleo o proteína del core que contiene el genoma viral y una polimerasa necesaria para la síntesis del ADN viral en los hepatocitos infectados. El genoma de ADN está formado por una doble cadena circular incompleta de aproximadamente nucleótidos de longitud 1-3. La replicación del VHB puede sintetizarse en las siguientes etapas: 1) liberación del ADN circular relajado (ADNrc) en los hepatocitos y conversión a ADN circular covalentemente cerrado (ADNccc) en el interior de su núcleo, 2) transcripción de cuatro diferentes ácidos ribonucleicos (ARN) apartir del ADNccc, 3) exportación de estos ARN al citoplasma del hepatocito, donde uno de ellos, el ARN pregenómico (ARNpg), es empaquetado selectivamente dentro de nuevas partículas del core, 4) síntesis de ADNrc mediante la transcripción reversa del ARNpg, 5) envoltura y liberación como viriones de estas partículas del core o bien transporte de nuevo al núcleo de los hepatocitos para generar más ADNccc 4-6. EL VHB en su ciclo replicativo tiene una variabilidad elevada con una tasa de sustitución de nucleótidos estimada de x10-5 por sitio y año 7. Esta variabilidad es debida a errores de la actividad reparadora de la transcriptasa inversa durante el proceso de replicación viral. La variabilidad genómica ocasiona que existan varios genotipos (GTs) del VHB, subtipos y mutaciones en diferentes regiones así como quasiespecies. En la actualidad se reconoce la existencia de 10 GTs diferentes del VHB, cada uno con una distribución geográfica característica 8, siendo el A predominante en el norte de Europa y Estados Unidos, B y C en Ásia, D en el sur de Europa, E en África y H y F en Sudamérica 9. Además de la partícula completa de DANE, por microscopia electrónica se visualizan en el suero de los pacientes infectados por VHB, en una proporción unas veces

10 9 mayor que los viriones, otras estructuras no infecciosas constituidas sólo por HBsAg que se conocen como partículas filamentosas, de 20 nm, y partículas esféricas, de nm 3. Epidemiología de la infección por el virus de la hepatitis B A nivel mundial se estima que unos millones de personas son portadoras de antígeno de superficie del virus de la hepatitis B, y por lo tanto presentan una infección crónica por el VHB, y unas mueren cada año como consecuencia de la infección En España, se estima que aproximadamente el 0.7% de la población está afecta de infección crónica por VHB 13, cifra que probablemente haya aumentado en los últimos años debido al incremento de población inmigrante de zonas dónde la infección por VHB es endémica, como África subsahariana o el sudeste asiático 9. Las principales vía de transmisión del VHB incluyen, la horizontal, por el empleo de drogas por vía intravenosa, contacto sexual o transfusión de hemoderivados contaminados, y la transmisión vertical, de madres a hijos, que continúa siendo una de las vías primordiales para la persistencia de la infección, sobre todo en zonas dónde la hepatitis B es endémica 14. El riesgo de cronicidad tras la infección aguda varía según la edad del sujeto en el momento de la infección, siendo del 80-90% entre los neonatos infectados nacidos de madres antígeno e del VHB (HBeAg) positivo, 30% en niños menores de los 6 años, 16% entre los 5-9 años y 7% en niños infectados entre los 10 y 19 años 15, 16. Fases de la infección crónica por el virus de la hepatitis B La infección crónica por el VHB es un proceso dinámico de interacción entre el virus, los hepatocitos y el sistema inmune del paciente 17. Esquemáticamente se puede resumir en las siguientes 5 fases 18, 19 : 1) fase de inmunotolerancia, que es típica de pacientes jóvenes HBeAg positivo, ocurre cuando la infección se adquiere por transmisión vertical, y se caracteriza por niveles elevados de ADN VHB y valores normales de alanina aminotransferasa (ALT), siendo la lesión hepática leve o ausente; 2) fase de aclaramiento inmune ó hepatitis crónica B (HCB) HBeAg positivo, que se caracteriza

11 10 por la presencia de HBeAg positivo, aunque con menor nivel de replicación que la fase de inmunotolerancia, y niveles fluctuantes de ALT, y un aumento de la actividad histológica con posibilidad de progresión de la fibrosis. Esta fase puede conducir a negativización del HBeAg y seroconversión a anti-hbe, aunque los pacientes que permanecen durante años en esta fase, sobre todo si presentan brotes repetidos de necrosis, pueden desarrollar cirrosis y carcinoma hepatocelular (CHC); 3) fase de portador inactivo (PI) del VHB, que se produce tras la seroconversión a anti-hbe, con niveles normales de ALT, en general ADN VHB <2.000 unidades internacionales (UI)/mililitro (ml), aunque algunos portadores inactivos pueden tener valores de ADN VHB entre y UI/mL, y lesión hepática leve; 4) HCB HBeAg negativo, que es la forma más frecuente HCB en España, y se caracteriza por fluctuaciones en los niveles de ALT y ADN VHB, y se asocia con mayor riesgo de progresión de la fibrosis; 5) fase de remisión, con pérdida del HBsAg, con o sin desarrollo de anti-hbs. Las características serológicas, virológicas y bioquímicas de las diferentes fases de la infección crónica por el VHB se resumen en la tabla 1. HBsAg HBeAg Anti-HBc Anti-HBc IgM Anti-HBs ADN VHB ALT Infección aguda Elevado Muy elevada Inmunotolerancia Elevado Normal HCB HBeAg > UI/mL Elevada Portador inactivo < UI/mL Normal HCB HBeAg >2.000 UI/mL Elevada/N Infección curada /- Indetectable* Normal Vacunación Indetectable Normal Tabla 1. Fases de la infección por el virus de la hepatitis B. *En ocasiones puede haber replicación a títulos bajos (ADN VHB < 200 UI/mL) en caso de Infección B oculta. Los pacientes con infección crónica por VHB sin tratamiento, tienen un riesgo de desarrollar cirrosis que varía del 8 al 20% a los 5 años, siendo superior en los pacientes

12 11 con HCB HBeAg negativo que en aquellos que están en la fase de aclaramiento inmune ó HCB HBeAg positivo. Todos los pacientes con infección crónica por el VHB pueden desarrollar como complicación CHC. Sin embargo la incidencia de CHC es mucho más elevada en los pacientes con cirrosis hepática. En esta situación el riesgo de CHC a los 5 años puede alcanzar hasta el 17% en el sudeste asiático y el 10% en el Oeste de Europa y Estados Unidos 18. En caso de descompensación de la cirrosis, la probabilidad estimada de supervivencia es del 14-35% a los 5 años 20. Utilidad de la elastografía de transición en la hepatitis B La elastografía de transición (ET) (Fibroscan, Echosens, París, Francia) es una técnica sencilla y reproducible que, mediante la combinación de ultrasonidos y ondas de baja frecuencia, estima de forma no invasiva el grado de elasticidad hepática 21. Inicialmente fue empleado en pacientes con hepatitis crónica C, en los que los puntos de corte de 7.1 kilopascales (kpa) y 12.5 kpa, presentaban una exactitud diagnóstica en relación con la biopsia hepática del 83% y 95% para fibrosis moderada (METAVIR F2) y cirrosis hepática, respectivamente 22. Con respecto a la infección por VHB, todos los trabajos realizados al respecto han mostrado que la ET tiene mayor capacidad diagnóstica para la identificación de cirrosis que de fibrosis significativa 23-26, variando los puntos de corte descritos entre 11 y 14 kpa. Para la detección de fibrosis hepática al menos significativa, criterio de tratamiento en pacientes con HCB y ADN VHB >2.000 UI/mL, los puntos de corte descritos oscilan entre 5.2 y 8.3 kpa, motivo por el que incluso se ha llegado a proponer un punto de corte dual (FS>9.4 kpa positivo y <6.2 kpa negativo) que presentó una exactitud del 90% en una cohorte de 217 sujetos con HCB y que fue independiente de los niveles de ALT 27. Más recientemente, un trabajo con 357 pacientes con HCB HBeAg negativo corroboró que ningún caso con ET <6.5 kpa presentaba fibrosis moderada 28. Además, se debe tener en cuenta que la presencia de niveles elevados de ALT pueden sobrevalorar los valores de ET 29. Por todo ello, a día de hoy sigue sin haber un punto de corte unificado de ET que permita la correcta identificación de pacientes con fibrosis moderada, dato que sería de gran utilidad sobre todo en aquellos casos en la denominada zona gris (ADN VHB entre y UI/mL y/o ALT inferior a dos veces el límite alto de la normalidad) 19, 30.

13 12 Tratamiento de la hepatitis crónica B Objetivo del tratamiento de la hepatitis crónica B El principal objetivo del tratamiento de la HCB es incrementar la supervivencia de los pacientes, evitando el desarrollo de fibrosis hepática por medio de la supresión mantenida de la replicación viral 19, 30. Además, el control persistente de la infección se ha asociado con mejoría histológica 31, con disminución del riesgo de progresión a cirrosis y de desarrollo de CHC 32, 33. La finalidad última del tratamiento es la pérdida del HBsAg y seroconversión a anti-hbs, dado que la infección por VHB no puede ser completamente eliminada ya que el ADNccc del VHB queda integrado en el núcleo de los hepatocitos. Esta situación se conoce como cura funcional de la infección y se asocia a una disminución significativa de la mortalidad global y del riesgo de CHC, incluso en aquellos sujetos en fase de cirrosis 34. Sin embargo, sólo un pequeño porcentaje de pacientes tratados de forma finita con Interferón pegilado (pegifn) o durante muchos años con análogos de nucleós(t)idos (ANs) alcanzan dicho objetivo. Por tanto, la principal finalidad del tratamiento en los pacientes con HCB es la supresión mantenida de la replicación viral, así como la pérdida del HBeAg y seroconversión a anti-hbe en aquellos pacientes con infección crónica HBeAg positivo 19, 30. Indicaciones de tratamiento. Tanto en los pacientes HBeAg positivo como negativo, los criterios de tratamiento antiviral son 19, 30 : Niveles de ALT por encima del doble de los valores normales junto con ADN VHB > UI/mL. ADN VHB >2.000 UI/mL y presencia de al menos un grado moderado de necroinflamación o fibrosis hepática, independientemente de los niveles de ALT. Cirrosis hepática con ADN VHB detectable.

14 13 En los pacientes inmunotolerantes (HBeAg positivo con niveles persistentemente normales de ALT) mayores de 30 años el tratamiento debe individualizarse y puede valorarse en caso de presentar antecedentes familiares de cirrosis o CHC. Tipos de tratamiento Actualmente existen dos tipos de terapias aprobadas para el tratamiento de la hepatitis crónica B: los ANs que actúan inhibiendo la transcriptasa reversa, y el Interferón alfa. Las estrategias terapéuticas incluyen tratamiento a largo plazo con un análogo nucleósido, como entecavir (ETV) o de nucleótido como tenofovir disoproxil fumarato (TDF), o bien tratamiento finito con Interferón-alfa pegilado (pegifn). Interferón-alfa pegilado El tratamiento con pegifn tiene la ventaja de tener una duración limitada (48 semanas), no induce resistencias, y a día de hoy es la terapia que logra con mayor probabilidad la pérdida del HBsAg (hasta 7% tras 1 año de tratamiento en sujetos HBeAg positivo 35 ). Sin embargo, su administración por vía parenteral, y sobre todo su mala tolerancia debido a un importante número de efectos adversos (síndrome pseudogripal, alteraciones hematológicas ), obligan a reducir la dosis en aproximadamente el 25% de los pacientes y a interrumpirlo precozmente en el 5%. Además, este fármaco está contraindicado en pacientes con cirrosis descompensada, enfermedades neurológicas o trastornos psiquiátricos graves, enfermedades autoinmunes o citopenias. El grupo de pacientes en el que mayor beneficio aporta es en aquellos con hepatitis crónica HBeAg positivo, en los que induce conversión a anti-hbe en casi un tercio de los casos 35, 36. Ciertos factores como edad joven, GT del VHB (A y B), bajos niveles de ADN VHB (<2x10E8 UI/mL) y niveles de ALT elevados se asocian a una mayor probabilidad de respuesta. Además, durante el tratamiento existen otros factores predictores de respuesta como son la disminución de los niveles de ADN VHB < UI/mL en la semana 12 de tratamiento (que se ha asociado con una probabilidad del 50% de seroconversión a anti-hbe) 37 y disminución en los niveles de HBsAg por debajo de UI/mL, que también se han asociado con altas tasas de pérdida del HBeAg 38, 39.

15 14 Análogos de nucleós(t)idos Los fármacos orales se clasifican como análogos de nucléosidos (Lamivudina, Telbivudina y ETV) o de nucleótidos (Adefovir y TDF). Dos de ellos son más potentes y poseen una barrera genética más alta, ETV y TDF, motivo por el que actualmente son los fármacos de elección. La principal ventaja que presentan frente al pegifn es su vía de administración, ya que todos los análogos son tratamientos orales, y de excelente tolerancia. Sin embargo, se tratan de tratamientos a largo plazo, a veces de por vida, dado que el seroaclaramiento del HBsAg y conversión a anti-hbs tan sólo se consigue en aproximadamente el 11% de los pacientes HBeAg positivo y <1% de los HBeAg negativo 19, 40, 41. En los pacientes HBeAg positivo se puede realizar un tratamiento finito con ANs hasta alcanzar la seconversión a anti-hbe, que se ha descrito hasta en el 39.6% de los pacientes tras 7 años de terapia antiviral 41, aunque se recomienda mantener el tratamiento un mínimo de 12 meses más tras la seroconversión a anti-hbe. La presencia de rebote virológico (aumento de los niveles de ADN VHB >1 log o nivel detectable tras 2 determinaciones consecutivas indetectables) durante el tratamiento con ETV o TDF suele ser secundaria a falta de adherencia. En los pacientes con buen cumplimiento terapéutico debe investigarse la posibilidad de desarrollo de resistencias, aunque hasta ahora no se han descrito resistencias a TDF y tan sólo en el 1.2% de los sujetos naïve tratados con ETV durante más de 6 años 41, 42, porcentaje que aumenta significativamente en los pacientes tratados previamente con lamivudina. Cuantificación de los niveles de HBsAg Desde su descubrimiento por Blumberg en 1965, el HBsAg se ha convertido en el marcador de infección por el VHB 43. La importancia de la cuantificación del HBsAg radica en que refleja la actividad transcripcional del ADNccc, plantilla para la replicación viral en el núcleo de los hepatocitos 44, 45. Tanto los niveles de ADN VHB como de HBsAg fluctúan durante las fases de la infección crónica por VHB, siendo muy elevadas en la fase de inmunotolerancia, disminuyendo con el paso de los años, a excepción de las fases de reactivación (tabla 2). Los niveles de HBsAg están

16 15 controlados, al menos en parte, por la cantidad de ADNccc intrahepático así como la respuesta inmune específica contra las proteínas de la envoltura del VHB. Por tanto, los cambios en los niveles de HBsAg pueden ser útiles como sucedáneos de las variaciones de ADNccc en el hígado, y del número de hepatocitos infectados, especialmente en pacientes HBeAg positivo dónde existe una mayor correlación entre ambos A este respecto, en una cohorte europea de 226 pacientes con HCB HBeAg positivo, se objetivó una correlación positiva entre los niveles de HBsAg y de ADN VHB en suero (r = 0.69) y también con los niveles de ADNccc intrahepático (r=0.71) 47, poniendo de manifiesto la utilidad del HBsAg como marcador de replicación del VHB. La incorporación en los últimos años de técnicas comerciales que permiten la cuantificación de los niveles de HBsAg ha propiciado su estudio como posible biomarcador pronóstico. Sin embargo, se debe tener en cuenta que hay ciertos factores que influencian su interpretación, siendo uno de los más relevantes a éste respecto el GT del VHB y/o el HBeAg. Las primeras técnicas de radioinmunoanálisis y enzimoinmunoanálisis para la determinación del HBsAg se desarrollaron en los años 70. Desde entonces han aparecido diferentes ensayos serológicos que son capaces de medir de forma cualitativa los valores de HBsAg con una elevada sensibilidad y especificidad. El HBsAg es el marcador de laboratorio más importante en el diagnóstico de la infección aguda y crónica por VHB, siendo habitualmente detectable a las 6-10 semanas de la exposición al virus. La detección en suero se efectúa mediante enzimoinmunoanálisis que utiliza anticuerpos frente al determinante «a» del HBsAg de elevadas especificidad (99,5%) y sensibilidad (< 0,15 ng/ml), lo que ha permitido disminuir sensiblemente el período ventana de la infección. La presencia del HBsAg es un signo de producción de la envuelta vírica, pero no constituye un marcador de replicación viral al ser positivo en todos los portadores crónicos de la infección, independientemente de la actividad de la misma. En los últimos años también se han desarrollado ensayos capaces de cuantificar los valores de HBsAg. En el momento actual se dispone de diferentes ensayos automatizados en los sistemas Architect system (Abbott), Elecsys II (Roche), ADVIA Centauer HBsAg (Bayer) y Hepanostika (Biomerieux). Sin embargo, de todas ellas la más utilizada y con información clínica disponible es la cuantificación del HBsAg mediante el sistema Architect de Abbott

17 16 La determinación de los niveles de HBsAg es técnicamente más sencilla y de menor coste (20 veces menos) que la determinación de los niveles de ADN VHB. Tabla 2. Niveles de HBsAg en las diferentes fases de la infección por VHB. Autor, año Genotipo VHB Inmunotolerancia Aclaramiento inmune ó HCB HBeAg positivo Portador inactivo HCB HBeAg negativo Nguyen, B/C (100%) 4.53 logui/ml (N= 32) 4.03 logui/ml (N=55) 2.86 logui/ml (N=50) 3.35 logui/ml (N=83) B (47%) Thompson, C (40%) logui/ml 1.64 logui/ml D (11%) (N=71) (N=21/57**) A (17%)* Jaroszewicz, B/C (7%) 4.96 logui/ml 4.37 logui/ml 3.09 logui/ml 3.87 logui/ml D (40%) (N= 30) (N=48) (N=68) (N=68) Chan, C (58%) 4.97 logui/ml 3.78 logui/ml 2.24 logui/ml 2.98 logui/ml (N=7) (N=25) (N=22) (N=46) Kim, ND$ 4.29 logui/ml 3.64 logui/ml 2.05 logui/ml 3.23 logui/ml (N= 56) (N= 150) (N= 274) (N= 165) * Hasta en el 34% de los pacientes no se realizó determinación del genotipo. ** Los datos de los pacientes HBeAg negativo (21 portadores inactivos y 57 con hepatitis crónica activa) se mostraron de forma conjunta. $ Datos sobre el genotipo del VHB no estaban disponibles, pero estudios previos mostraron que el % de la población de Korea portadores del VHB estaban infectados por el genotipo C. Utilidad clínica de los niveles de HBsAg en pacientes sin tratamiento antiviral 1. Pacientes con hepatitis B HBeAg positivo Tal y como se resume en la tabla 2, diferentes estudios han mostrado la evolución de los niveles de HBsAg en las diferentes fases de la infección por VHB, siendo más elevados

18 17 en la fase de inmunotolerancia que en la de aclaramiento inmune ó HCB HBeAg positivo en todos los GTs. Algunos de los estudio realizados en países asiáticos, dónde los GTs predominantes son el B y C, han mostrado niveles medios de HBsAg estadísticamente diferentes entre estas dos fases de la enfermedad, siendo los niveles de HBsAg de aproximadamente 5 logui/ml en los pacientes inmunotolerantes y de 3-4 logui/ml en los sujetos en fase de aclaramiento inmune 49. También en los estudios realizados en Europa, los niveles de HBsAg fueron superiores en los inmunotolerantes 46, 48. Por esta razón, la presencia de niveles de HBsAg superiores a 5 logui/ml se consideran sugestivos de inmunotolerancia, siendo una herramienta útil para diferenciar esta fase de la aclaramiento inmune, principalmente en pacientes HBeAg positivo con niveles normales de transaminasas y carga viral elevada. En los pacientes HBeAg positivo también se ha postulado que los niveles de HBsAg podrían servir como marcadores de lesión hepática. Un estudio realizado en Ásia que incluyó 56 pacientes mostró que el punto de corte de 4.4 logui/ml de HBsAg diferenciaba entre ausencia de fibrosis o fibrosis leve (Ishak score 0 o 1) y significativa (Ishak score 2) con un valor predictivo positivo (VPP) y valor predictivo negativo (VPN) de 92.7% y 60% respectivamente 55. Otro trabajo realizado en Francia por Marcellin et al demostró una correlación inversa entre los niveles de HBsAg y el grado de lesión hepática (r =0.43), es decir, menores niveles de HBsAg se asociaron con un mayor grado de fibrosis en la biopsia hepática 56. En este mismo estudio, se propuso el punto de corte de 3.85 logui/ml para identificar a los pacientes GT B o C con fibrosis significativa (Ishak score 2), aunque este dato debe ser interpretado con cautela ya que procede de un subgrupo de tan sólo 36 pacientes Pacientes con hepatitis B HBeAg negativo. En los pacientes HBeAg negativo, una de las dificultades en práctica clínica habitual es su identificación como PIs. Esta etapa de la infección por el VHB está definida por niveles persistentemente normales de ALT, ADN VHB <2.000 UI/mL (aunque a veces pueden situarse entre y UI/mL) y ausencia de fibrosis hepática significativa. Los pacientes con hepatitis crónica HBeAg negativo pueden presentar tanto oscilaciones en los niveles de ALT como de ADN VHB, que puede variar y ser inferiores a UI/mL, requiriéndose en ocasiones de múltiples determinaciones

19 18 analíticas o biopsia hepática para su correcta clasificación. Como recoge la tabla 2, los niveles medios de HBsAg tienden a ser inferiores en los PIs que en los pacientes con HCB HBeAg negativo, tanto en los estudios realizados en Ásia como en Europa. A este respecto, un estudio prospectivo realizado en Italia con más de 200 pacientes infectados por el GT D, mostró que la combinación de niveles de HBsAg <1.000 UI/mL y ADN VHB UI/mL en una única determinación analítica era capaz de clasificar a los pacientes como PIs con un VPP del 87.9% y VPN del 96.7% 57. Otro trabajo realizado en Francia, con 122 pacientes infectados por GTs A o E, la combinación de ADN VHB UI/mL y HBsAg <2.000 UI/mL presentó un especificidad del 100% para la identificación de verdaderos PIs del VHB 58. Más recientemente, en un trabajo multicéntrico retrospectivo que incluyó 292 pacientes HBeAg negativo seguidos durante una mediana de 8 años (rango 4-9 años), la combinación de HBsAg <100 UI/mL y ADN VHB UI/mL identificó con una especifidad del 98% y VPP a los verdaderos PIs del VHB (definidos como niveles de ALT persistentemente normales y ADN VHB UI/mL durante todo el seguimiento) independientemente del GT del VHB 59. Asimismo, en los PIs también se ha propuesto que los niveles de HBsAg podrían ser una herramienta útil para predecir la eliminación espontánea del HBsAg. Por ejemplo, un estudio realizado en China con 103 pacientes seguidos a lo largo de 11 años el punto de corte de HBsAg <100 UI/mL presentó una sensibilidad de 75% y especificidad del 91% para la identificación de aquellos pacientes que seroaclararían de manera espontánea el HBsAg 60. En otro realizado en Taiwán, la presencia de HBsAg <100 UI/mL al año de la seroconversión espontánea a anti-hbe, se asoció con una probabilidad 24 veces mayor de perder el HBsAg en comparación con los sujetos con HBsAg >1.000 UI/mL 61. Por lo tanto, los datos de mayor probabilidad de eliminación espontánea del HBsAg se centran principalmente en pacientes infectados por GT B o C. Recientemente en Alemania, en una cohorte prospectiva de 602 sujetos HBeAg negativo sin criterios de tratamiento, se observó una mayor caída anual en los niveles de HBsAg en los pacientes que seroaclaraban el HBsAg o presentaban seroconversión a anti-hbs (2.33 y 3.76 logui/ml, respectivamente) en comparación con los sujetos que no perdían el HBsAg. Sin embargo, debe puntualizarse que la tasa tanto de seraclaramiento como de seroconversión fueron bajas (5.4% y 3.3% respectivamente) 62.

20 19 Utilidad clínica de los niveles de HBsAg en pacientes en tratamiento antiviral 1.Monitorización de pacientes que reciben tratamiento antiviral Interferón pegilado En los pacientes HBeAg positivos los niveles de HBsAg se correlacionan con los de ADNccc intrahepático, por lo que la disminución en los títulos de HBsAg podría ayudar a identificar a los pacientes que responderán al tratamiento con pegifn. Este hecho posteriormente se constató en práctica clínica, observándose que aquellos pacientes que seroconvertían a anti-hbe eran aquellos que presentaban disminuciones más importantes en los niveles de HBsAg 63. Pero lo más importante es su valor como factor predictor de ausencia de respuesta. Datos de un amplio ensayo clínico mostraron que los pacientes que no presentaban disminución en los niveles de HBsAg a las 12 semanas de pegifn presentaban un 97% de posibilidades no responder al tratamiento 64, por lo que a día de hoy se aconseja suspensión de pegifn en los pacientes HBeAg positivo que no alcanzan disminución en los niveles de HBsAg tras 12 semanas de tratamiento 19. Por otro lado, caída en los niveles de HBsAg con una cuantificación <1.500 UI/mL a las 12 semanas de tratamiento se ha asociado a altas tasas de seroconversión a anti-hbe 65. Con respecto a los pacientes HBeAg negativo, en una serie de 48 pacientes tratados durante 48 semanas con pegifn se observó que una disminución >0.5 log en los niveles de HBsAg a las 12 semanas de tratamiento, se asociaba con una probabilidad de aproximadamente el 90% de respuesta virológica tras el tratamiento, definido como ADN VHB indetectable a los 6 meses de finalizado el tratamiento 66. Posteriormente, se ha reportado que un factor relevante a tener en cuenta es el GT del VHB, ya que los niveles basales de HBsAg difieren entre GTs, siendo superiores para el GT A que para los GTs B, C o D 67. También los niveles de HBsAg al final de tratamiento entre respondedores y no respondedores fueron diferentes según el GT, siendo los puntos de corte <400 UI/mL para GT A, <50 UI/mL para el B, <75 UI/mL para el C y <1000 UI/mL para D, los que ofrecían mayor VPP de respuesta virológica a largo plazo (75%, 47%, 71% and 75% respectivamente). También se ha postulado que la cinética de los niveles de HBsAg durante el tratamiento con pegifn podrían ser una herramienta útil en los pacientes HBeAg negativo, siendo la probabilidad de respuesta virológica 7 veces

21 20 mayor en aquellos sujetos que presentan una disminución superior al 10% en los niveles de HBsAg tras 24 semanas de tratamiento 68. Asimismo, niveles de HBsAg <150 UI/mL a las 12 semanas de tratamiento en pacientes con GT B o C se asociaron a un VPP de 86% y VPN de 85% de presentar respuesta virológica 69. Sin embargo, la evidencia más sólida se obtuvo con la combinación de los niveles de HBsAg y ADN VHB. Ninguno de los pacientes que no presentaron disminución de los niveles de HBsAg ni caída del ADN VHB <2 logui/ml presentó respuesta virológica 70, razón por lo que en estos pacientes se aconseja interrumpir el tratamiento con pegifn evitando sus efectos secundarios 19. Análogos de nucleós(t)idos Diversos estudios han mostrado que en los pacientes tratados con ETV y/o TDF las caídas más importantes en los niveles de HBsAg se observan en los sujetos HBeAg positivo 71, especialmente en aquellos que luego presentan seroconversión a anti-hbe 72, o que posteriormente eliminan el HBsAg sérico 73, siendo la cinética de los niveles de HBsAg similares en pacientes naïve que en previamente tratados 74. A este respecto, en un grupo de 266 sujetos con HCB HBeAg positivo, 23 seroaclararon el HBsAg tras 5 años de tratamiento con TDF, siendo los principales factores predictores de respuesta: la infección por GTs A o D y la corta duración de la infección (menor de 4 años) 75. Además, se observó que la disminución mayor o igual a 1 logaritmo en los niveles de HBsAg a las 12 o 24 semanas de terapia con TDF, también se relacionaba con una mayor tasa de pérdida del HBsAg. Sin embargo, el VPP de este punto de corte fue tan sólo del 35-45%. Por lo tanto, y a diferencia de lo descrito con el tratamiento con pegifn, no existen puntos de corte bien establecidos en la disminución de niveles de HBsAg que predigan la respuesta virológica en los pacientes tratados con ANs. 2. Cuantificación del HBsAg en los pacientes que interrumpen el tratamiento con análogos de nucleós(t)idos En pacientes HBeAg negativo, tanto en la guía de la Asociación Española para el Estudio del Hígado (AEEH) como en la guía de la European Association for the Study of the Liver (EASL) no se recomienda la suspensión del tratamiento con ANs 19, 30,

22 21 especialmente en pacientes cirróticos en los que se recomienda mantener el tratamiento de por vida o hasta alcanzar el seroaclaramiento del HBsAg. En el año 2012 Hadziyannis et al describieron que 13 de 33 (39%) pacientes HBeAg negativo seroaclararon el HBsAg después de interrumpir el tratamiento con adefovir tras más de 4 años con carga viral indetectable 76. Desde entonces, diversos estudios han mostrado tasas variables de seroaclaramiento del HBsAg (0-39%) y de respuesta virológica mantenida (9-55%), al retirar la terapia con ANs tras años de supresión viral Desde entonces, otras series de casos han estudiado los posibles factores asociados a la pérdida del HBsAg o respuesta virológica mantenida (ALT normal y DNA VHB UI/mL) tras la interrupción del tratamiento con ANs. Entre los pacientes HBeAg negativo, la presencia de carga virales elevadas (ADN VHB >2x10E5 UI/mL) 79, resistencia previa a lamivudina y los niveles elevados de HBsAg al final de tratamiento con análogos se han asociado a mayores tasas de recidiva virológica tras suspensión de los ANs. En un estudio realizado en China dónde se incluyeron 41 pacientes HBeAg positivo y 43 HBeAg negativo, tan sólo 1 de los pacientes con HBsAg <100 UI/mL al final de tratamiento presentó recidiva virológica 81. Las tasas de recidiva, respuesta virológica mantenida y pérdida de HBsAg de las principales series de casos publicadas se resumen en las figuras 1 y 2. Con respecto a los sujetos HBeAg positivo, la seroconversión mantenida a anti-hbe tras interrupción del tratamiento con ANs también se ha asociado a diferentes variables tales como el GT (los pacientes con GT C recidivan con mayor frecuencia que los B) 82, edad más joven 82-84, mantenimiento más prolongado del tratamiento con análogos tras la seroconversión a anti-hbe 82-84, ausencia de resistencia a la Lamivudina 81 y los niveles de HBsAg <100 UI/mL al final de tratamiento 81. Recientemente, un meta-análisis estimó que la probabilidad de respuesta virológica mantenida era superior en sujetos HBeAg positivos que negativos (76.2% versus 56.7%, p=0.130), siendo la probabilidad acumulada de pérdida del HBsAg del 2% 85. A pesar de que en varios estudios la disminución de los niveles de HBsAg durante el tratamiento 86 o niveles de HBsAg <100 UI/mL en el momento de la interrupción de los ANs se asociaron a mayores tasas de respuesta virológica 81, 87, en esa revisión sistemática el único factor predictor fue la supresión de la carga viral durante al menos 24 meses previo a la suspensión de los ANs 85.

23 22 Figura 1. Tasas de recidiva, respuesta virológica mantenida y pérdida de HBsAg al suspender el tratamiento con ANs en sujetos HBeAg negativo en diferentes estudios publicados. Figura 2. Tasas de recidiva, respuesta virológica respuesta virológica mantenida y pérdida de HBsAg al suspender el tratamiento con ANs en sujetos HBeAg negativo.

24 23 Antígeno relacionado con el core de la hepatitis B El antígeno relacionado con el core de la hepatitis B (HBcrAg) es un marcador serológico descrito recientemente que combina la reactividad antigénica derivada de 3 productos derivados del gen del precore/core que comparten una idéntica secuencia de 149 aminoácidos 88 : 1) HBeAg desnaturalizado, 2) el antígeno del core de la hepatitis B y, 3) una proteína relacionada con el core denominada p22cr que se encuentra en las partículas filamentosas y esféricas séricas de HBsAg, sin ADN VHB 89. La importancia de este marcador radica en que sus niveles se correlacionan no sólo con el ADN VHB plasmático, sino también con los niveles intrahepáticos de ADNccc y el ARNpg, tanto en pacientes naïve como en tratamiento antiviral 90, 91. Sus niveles se han relacionado con las siguientes utilidades clínicas: Riesgo de CHC: en una cohorte japonesa con 1031 pacientes con HCB, niveles de HBcrAg > 2.9 logu/ml se asociaron con una incidencia acumulada de CHC a los 10 y 20 años del 17.1% y 24.3%, en comparación con 3.4% y 5.6% en aquellos sujetos con niveles inferiores, diferencia que alcanzó significación estadística (p<0.001) 92. Interrupción del tratamiento con ANs: en un grupo de 34 pacientes japoneses tratados durante un mínimo de 6 meses con lamivudina, el punto de corte de HBcrAg > 4.5 logu/ml al final de tratamiento presentó una sensibilidad y especificidad del 80% para la identificación de aquellos sujetos que presentarían rebote virológico tras la interrupción del mismo. Diferenciación entre fase de portador inactivo y HCB HBeAg negativo: en una cohorte de pacientes asiáticos, 192 de ellos HBeAg negativo, se observaron niveles superiores de HBcrAg en los pacientes en fase de HCB HBeAg negativo en comparación con los PIs (4.92 logu/ml vs. 2.6 logu/ml, p<0.001) 93. Otra cohorte europea de 249 sujetos con infección crónica por VHB, 159 HBeAg negativo (18% GT A, 48% GT D y 34% desconocido), también se describieron niveles superiores de HBcrAg en los pacientes con HCB HBeAg negativo en comparación con los PIs (4.82 logu/ml vs. 2 logu/ml, p<0.001) 94. En esta cohorte, el 79% de los PIs presentaron niveles de HBcrAg <3 logu/ml, en comparación con sólo el 12% de los pacientes con HCB HBeAg negativo, siendo el área bajo la curva del HBcrAg del 0.87 (p<0.001) para la diferenciaron entre estas dos etapas de la infección por VHB 94.

25 24 Eficacia del tratamiento antiviral con análogos de nucleós(t)idos Pérdida del HBsAg El objetivo final del tratamiento antiviral es lograr la cura funcional de la infección por VHB, definida como pérdida del HBsAg, que se logra en un porcentaje muy pequeño de pacientes. En los estudios de registro de TDF, se han publicado datos de eficacia tras 7 años de terapia, describiéndose pérdida del HBsAg en 25 de 154 (11.8%) sujetos HBeAg positivo, pero tan sólo 1 de 375 (0.3%) entre los HBeAg negativo 31. En los datos de tratamiento con ETV a 6 años, la tasa de seroaclaramiento de HBsAg fue del 1.4% 95, pero ha de puntualizarse que el número de pacientes incluidos en el seguimiento a largo plazo fue inferior que con TDF. Supresión de la replicación viral Como se ha comentado previamente, la pérdida del HBsAg es excepcional, principalmente en sujetos HBeAg negativo, motivo por el que lograr la supresión mantenida de la replicación viral (ADN VHB indetectable en suero) se considera el objetivo primordial y más realista del tratamiento con ANs. El tratamiento a largo plazo con los ANs de segunda generación, TDF o ETV presenta una alta tasa de supresión de la replicación viral, tanto en pacientes con HCB HBeAg positivo como HBeAg negativo. Tras 7 años de terapia con TDF el 99.3% de los pacientes alcanzaron ADN VHB inferior al dintel de detección 41. Además, el 80% de los pacientes presentaron normalización de los niveles de transaminasas 31. Con respecto a ETV, tras 4 años de tratamiento, el 96% de los pacientes alcanzaron carga viral indetectable (100% de los HBeAg negativo y 93% de los HBeAg positivo) 96, y el 93% normalización de los niveles de ALT 97. Seroconversión del HBeAg De los 154 sujetos HBeAg positivos tratados durante 7 años con TDF, 84 (54.5%) presentaron pérdida del HBeAg y 61 (39.6%) seroconversión a anti-hbe 31. Con respecto a ETV, el estudio a 4 años mostró una tasa de seroconversión a anti-hbe del 38%, siendo los principales factores determinantes la edad (<40 años), recuento plaquetario (> /mL) y la ADN VHB basal (<7 logui/ml) 96.

26 25 Mejoría histológica En el estudio de registro de TDF, 348 pacientes presentaban biopsia hepática al inicio y a los 5 años de tratamiento, observándose mejoría histológica en el 87% de los casos, con un menor de grado de fibrosis hepática en el 51% e incluso regresión de la cirrosis hepática en el 74% de los 96 pacientes cirróticos 31. En los pacientes tratados con ETV durante 3 años, el estudio de registro con las dosis habituales para sujetos naïve (0.5 mg al día) incluyó 21 pacientes con biopsias pareadas (basal y en tratamiento), observándose en el 57% mejoría en el grado de fibrosis hepática 97. En China, una cohorte 204 pacientes naïve con cirrosis por VHB recibieron ETV durante 240 semanas. En un subgrupo de 38 sujetos se realizaron biopsias pareadas (inicial y a las 240 semanas de ETV), observándose mejoría en la necroinflamación o disminución del grado de fibrosis en el 89.5% de los casos 98. Por tanto, en todos los estudios se ha mostrado mejoría de la fibrosis y necroinflamación. Eventos clínicos en pacientes con cirrosis hepática Diversos estudios han demostrado que la supresión mantenida de la carga viral no sólo puede conllevar mejoría histológica en aquellos casos con cirrosis hepática incipiente, sino que además se asocia a una disminución significativa del número de descompensaciones. Así pues, en una cohorte de 482 pacientes con cirrosis por VHB tratados con ETV, el riesgo de descompensaciones (ascitis, hemorragia digestiva, encefalopatía) y mortalidad de causa hepática fue estadísticamente menor que en un grupo control sin tratamiento ajustado por función hepática (Hazard radio-hr 0.51 y 0.26, respectivamente) 99. Por el contrario, la tasa de complicaciones fue similar al grupo control en aquellos pacientes que desarrollaron resistencias a ETV y volvieron a presentar replicación viral 99. En esta línea, en una cohorte europea con 372 sujetos con HCB tratados con ETV, 98 de ellos cirróticos, la supresión de la carga viral se asoció con una menor probabilidad de progresión de la enfermedad (HR 0.29), beneficio que tan sólo fue estadísticamente significativo en pacientes con cirrosis hepática dada la menor tasa de eventos clínicos, significación que permaneció incluso al excluir a los 9 pacientes con cirrosis descompensada (HR 0.22) 100. Además, la supresión de la replicación viral también se ha asociado a mejoría en la función hepática, y por tanto a una menor necesidad de trasplante hepático. En un grupo de 70 pacientes con cirrosis

27 26 hepática descompensada, la tasa de supervivencia libre de trasplante fue del 87.1% tras el primer año de tratamiento con ETV, observándose en el 49% de los pacientes mejoría de más de dos puntos en la clasificación Child-Pugh-Turcotte (CPT) 101. Similares resultados han sido descritos recientemente en una cohorte asiática con 108 sujetos con cirrosis descompensada por VHB, dónde tras 5 años de tratamiento con ETV, el porcentaje de pacientes con CPT B o C disminuyó del 52.9% al 32.4% 98. Por todo ello, los pacientes con cirrosis hepática por VHB y carga viral detectable tienen indicación de tratamiento. Riesgo de carcinoma hepatocelular en pacientes con hepatitis crónica B En Europa y Estados Unidos se prevén más de nuevos casos de tumores hepáticos (incluyendo CHC y colangiocarcinoma) durante el año 2016, siendo el quinto cáncer con mayor mortalidad 102. Los pacientes con infección crónica por el VHB presentan un alto riesgo de desarrollar cáncer hepático, especialmente aquellos en fase de cirrosis hepática, aunque todos los portadores del VHB presentan riesgo de CHC 3. Por esta razón, durante los últimos años se han descrito diversos modelos con el objetivo de valorar el riesgo de desarrollar CHC en diferentes poblaciones de sujetos con HCB. El primero de ellos fue el REACH-B, obtenido de datos de pacientes asiáticos, naïve, no cirróticos, que incluía como factores predictores los mostrados en la tabla En años posteriores, otras cuatro puntuaciones han sido definidas, incluyendo además pacientes cirróticos y bajo tratamiento antiviral, si bien todos ellos de etnia asiática. Sin embargo, todos estos modelos presentaron una baja discrimación cuando fueron extrapolados a pacientes caucásicos con HCB 104. Como se ha comentado previamente, la supresión mantenida de la replicación del VHB bajo tratamiento con ETV o TDF se asocia a mejoría histológica e incluso regresión de la cirrosis hepática en casos incipientes, a pesar de lo cual el número de casos de CHC no desaparece, aunque sí disminuye, especialmente en pacientes asiáticos 105, 106. Algunos estudios realizados en pacientes caucásicos han señalado que la supresión de la replicación viral gracias al tratamiento con ANs, disminuye el número de casos de CHC, aunque no de forma significativa 107.

28 27 Tabla 3. Resumen de los modelos predictores de desarrollo de carcinoma hepatocelular en pacientes con hepatitis crónica B. Raza Modelo Sujetos incluidos Tratados Población Cirróticos Factores predisponentes* REACH-B % 0% Edad, ADN VHB, ALT, HBeAg, Sexo (varón) Asiáticos CU-HCC % 38% Cirrosis, Albúmina, ADN VHB, Bilirrubina, Edad GAG-HCC % 15% Edad, Cirrosis, mutante promotor core, Sexo (varón), ADN VHB mreach-b % 17% Elastografía, Edad, Sexo (varón), Consumo alcohol, HBeAg, Albúmina LSM- HCC % 32% Elastografía, Edad, ADN VHB, Albúmina Caucásicos Page-B % 20% Sexo (varón), Edad, Plaquetas *Factores predisponentes ordenados en base a su peso en el modelo original. Puntuación Page-B Dada la baja aplicabilidad de los modelos asiáticos en sujetos europeos con HCB, un nuevo modelo ha sido descrito en pacientes caucásicos, todos ellos en tratamiento con ETV o TDF 108. La puntuación Page-B estima el riesgo de CHC durante los primeros 5 años de tratamiento antiviral basado en la edad, sexo y recuento de plaquetas al inicio de ETV o TDF. En base a estos 3 factores, a cada paciente se le atribuye una incidencia acumulada de riesgo de CHC. Además, el punto de corte de puntuación Page-B 10 puntos seleccionó a todos los pacientes qué más tarde desarrollarían CHC, con una sensibilidad y VPN del 100%. Seguridad del tratamiento antiviral con análogos de nucleós(t)idos Los dos ANs de segunda generación y actualmente de elección para sujetos con HCB, TDF y ETV, presentan un perfil favorable de seguridad, con una baja frecuencia y severidad de efectos adversos. Ambos agentes se eliminan por la orina, sin embargo, en

29 28 los estudios post-comercialización, tan sólo TDF se ha asociado con nefrotoxicidad 109. Éste análogo de nucleótido se elimina sin modificarse por vía glomerular (80%) y secreción tubular proximal (20%). A pesar de ello, en un estudio de pacientes coinfectados por el VHB y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que incluía 43 casos con nefrotoxicidad por TDF con biopsia renal, el daño se halló principalmente a nivel tubular, con cambios de necrosis tubular aguda (70%) y fibrosis intersticial (30%), que conllevaron defecto de secreción tubular y reabsorción de diversas sustancias, produciendo respectivamente aumento de los niveles de creatinina e hipofosfatemia 110. Sin embargo, la mayoría de los casos de nefrotoxicidad, con aparición de insuficiencia renal aguda, síndrome de Fanconi o diabetes insípida, han sido descritos en pacientes infectados por el VIH tratados a largo plazo con TDF 111, 112, siendo escasos los casos reportados en la literatura en pacientes monoinfectados por el VHB Con respecto a un posible efecto de TDF sobre la función renal, en los estudios de registro todos los pacientes mantuvieron tasas de filtrado glomerular (FG) >60 ml/min 31, 41, 116, aunque en posteriores series de cohortes de vida real, se han descrito datos contradictorios sobre el posible papel de TDF sobre el FG 117. Así pues, en una cohorte multicéntrica europea que incluyó 374 pacientes con HCB tratados con TDF, el porcentaje de pacientes con hipofosfatemia aumentó del 3 al 6% a los 4 años de terapia antiviral, requiriendo ajuste de dosis o suspensión del tratamiento en 39 (10%) casos, 28 de ellos por eventos renales (24 por insuficiencia renal y 4 por hipofosfatemia) 118. A pesar de los casos de hipofosfatemia, los 3 estudios que han valorado el metabolismo mineral óseo mediante densitometrías óseas en pacientes en terapia con TDF, no mostraron un empeoramiento en comparación con sujetos control no tratados 117. Con respecto a ETV, en pacientes con cirrosis descompensada o hepatitis aguda grave, se han descrito casos de acidosis láctica 119, alguno de ellos letal 120, 121, siendo el principal factor predictor la función de síntesis hepática, documentándose prácticamente todos los casos en pacientes con Model for End-stage Liver Disease (MELD) >20 puntos 121. Sin embargo, de forma global, la tasa de efectos adversos asociados al tratamiento con ETV es muy baja. A este respecto, tras más de 3 años de terapia no se reportaron efectos adversos (EA) graves en una cohorte de 222 sujetos con HCB 122. Incluso en una cohorte con 204 pacientes con cirrosis por VHB tratados con ETV durante 5 años, no se registraron alteraciones en la función renal o casos de acidosis láctica 98.