Fármacos osteofomadores y de efecto mixto. M. Muñoz Torres Unidad de Metabolismo Óseo Servicio de Endocrinología

Transcripción

1 Fármacos osteofomadores y de efecto mixto M. Muñoz Torres Unidad de Metabolismo Óseo Servicio de Endocrinología

2 Osteoporosis Remodelado óseo

3 CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS ANTIOSTEOPORÓTICOS Anticatabólicos Anabólicos resistencia ósea remodelado ( BMU) Conservación microarquitectura Ligero / Moderado DMO Balance positivo BMU resistencia ósea remodelado ( BMU) Balance positivo BMU Sustancial DMO Modelado y aposición perióstica Reparación microarquitectura Rigss & Parfitt, JBMR 2005

4 Mecanismo de aumento de de la resitencia ósea y disminución de la incidencia de fractura tras tratamiento con fármacos anabólicos Aumento del remodelado óseo (formacion > resorción) Reanudación modelado perióstico Balance positivo del Remodelado Reparación microarquitectura Modelado trabecular Mejoria geometría ósea Aumento de DMO Trabecular +++ Cortical++ Mejoria microarquitetectura Disminución fracturas Riggs BL. J Bone Miner Res 2005;20(2):

5 Mecanismo de acción de agentes anabólicos E. Canalis et al, N Engl J Med 2007;357:

6 Tratamientos anabólicos Basados en la accíon anabólica de PTH Teriparatida (hpth 1-34) PTH 1-84 PTHrP Moduladores de los CasR Basados en la modulación de la via Wnt y BMPs Ac antiesclerostina Antagonistas de Dkk1 Receptores solubles de activina Inhibidores proteasoma en OB Otros Ranelato de estroncio

7 Tratamientos anabólicos en desarrollo: Antagonistas Dkk1 Fase I Acs anti esclerostina Fase II Krishnan V et al. J Clin Invest 2006; 116:202

8 Tratamientos anabólicos Basados en la accíon anabólica de PTH Teriparatida (hpth 1-34) PTH 1-84 PTHrP Moduladores de los CasR Basados en la modulación de la via Wnt y BMPs Ac antiesclerostina Antagonistas de Dkk1 Receptores solubles de activina Inhibidores proteasoma n OB Otros Ranelato de estroncio

9 Mecanismo anabólico de PTH EFECTOS DIRECTOS SOBRE OSTEOBLASTOS: -Aumento proliferación de OB -Disminuye apoptosis OB -Aumenta síntesis IGF 1 EFECTOS INDIRECTOS: -Antagonista esclerostina -Activación bone lining cells Khosla S et al. J Clin Invest 2008; 118: 421.

10 Mecanismo de acción: Efecto dual de la PTH EXPOSICIÓN CONTINUA VS DIARIA INTERMITENTE apoptosis de osteoblastos PTH intermitente 1,2 PTH continua 3 + las células de revestimiento óseo Osteoblastos diferenciación/función Formación ósea neta Intermitente RUNX2 BMP Wnt IGF I,II anfiregulina Continua Resorción ósea neta RANKL OPG Intermitente Formación ósea neta RANKL OPG Osteoclastos número/función Continua Resorción ósea neta masa ósea/resistencia 1.Hock, y cols J Musculoskel Neuron Interact 2001;2: Marx SJ N Engl J Med 343: Ca ++ sérico 3. Ma y cols Endocrinology 2001;142:

11 PTH intermitente vs. continua: Gene Array Analisis PTH sc intermitente (una vez al dia) x 7 dias PTH continua implante osmótico x 7 dias Numero de genes regulados ( ~4600 genes) 14 5 Intermitente Comun Continua 173 Onyia et al. J Cell Biochem 2005;95:

12 Mecanismo de acción: Modelado/remodelado TPTD induce formación de hueso nuevo (modelación) en superficies inactivas New Bone Osteona en remodelación Ma, et al. J Bone Miner Res 2006;21: New Bone New Bone Osteona en modelación formación de hueso nuevo Mezcla de osteona en remodelaciónmodelación Formación prolongada en osteona en remodelación

13 Mecanismo de acción: Marcadores óseos Enfoques para el Tratamiento de la Osteoporosis Tratamiento antirresortivo Tratamiento formador de hueso Actúa sobre los osteoclastos Reduce el recambio óseo Reduce las perforaciones trabeculares Aumenta la densidad de mineralización Reduce el riesgo de fractura RESORCIÓN ÓSEA Actúa sobre osteoblastos Aumenta la formación ósea Aumenta el volumen óseo Restituye la microarquitectura esponjosa Aumenta el espesor cortical y mejora la geometría cortical ósea Reduce el riesgo de fracturas FORMACIÓN ÓSEA McClung, et al. Arch Intern Med 2005;165: Imágenes adaptadas de Canalis E y cols. N Engl J Med 2007;357:

14 Hormona paratiroidea humana 1-34 [teriparatida] y PTH 1-84 H 2 N- Glu Trp 1 10 Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Val 20 Arg Glu Met Ser Asn Leu His Gly Lys hpth (1-34) Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His Asn Phe Niallet al., Proc Natl Acad Sci USA (1974);71:384 Jin et al. J Biol Chem (2000);35: COOH hpth/pthrp Receptor hpth 1-34

15 TERIPARATIDA (hpth [1-34]) EN OSTEOPOROSIS POSTMENOPÁUSICA 19 m. ECA de 1637 mujeres con OP postmenopáusica 15 CL-DMO 8 CF-DMO 1.00 RR para Vertebral Fx 1.00 RR para No-vertebral Fx %, bsl 10 5 %, bsl % 69% % 54% µg/d 40 µg/d En base a estos datos la FDA aprueba PTH (1-34) 20 µg/d para el Tx de la OP postmenopáusica en Nov 2002 Neer RM et al. N Engl J Med 2001

16 % of women with >1 moderate or severe fracture Fracture Prevention Trial Efecto de Teriparatida sobre el riesgo de fracturas vertebrales moderadas o severas Placebo (42 / 448) Neer et al. N Engl J Med 2001 ARR = 8.47% RR 90%* TPTD20 (4 / 444) ARR = 7.30% RR 78%* TPTD40 ( 9 / 434) *P <0.001 vs. placebo RR = relative risk vs. Placebo ARR = absolute risk reduction 3 3 Severe fracture Severe fracture

17 Calidad Ósea Teriparatida 20 µg/día mejora la microarquitectura ósea Basal Datos de Jiang, J Bone Min Res 2003;18: Eriksen, Drugs Today 2004;40: Jiang UCSF Mujer, edad: 65 años Seguimiento Duración de la tratamiento: 637 días (aprox. 21 meses) Cambio de DMO : Columna Lumbar: +7,4% (media de grupo = 9,7 ± 7,4%) Cadera Total: +5,2% (media de grupo = 2,6 ± 4,9%)

18 Fracture Prevention Trial Follow-up Study Período total de seguimiento (mediana): 50 meses Baseline BMD x-ray Fracture Prevention Trial Lindsay et al. Endo Soc 2002 Follow-Up (77% enrolled) Visit 1 (+6 months) Visit 2 (+18 months) Visit 3 (+30 months) BMD BMD BMD x-ray Endpoint (median 20 months) BMD x-ray

19 DMO columna lumbar Tratamiento con antirresortivo tras teriparatida Fracture Prevention Trial Follow-up Study Antirresortivos antes de 6 meses y continuados has al menos 24 meses (n = 65) Antirresortivos despues de 6 meses y continuados almenos 18 meses (n = 34) No fáramacos antiosteoporóticcos(n=144) Percent change in BMD Endpoint (+6 months) (+18 months) (+30 months) Lindsay et al. Program & Abstracts, Endocrine Society 84th Ann Mtg June 19-22, 2002; #OR35-6

20 Fracture Prevention Trial Follow-up Study urvas de Kaplan-Meier para fracturas no vertebrales 0.16 Probability of fracture Placebo TPTD20 TPTD Fracture Prevention Trial Follow-up Study Months since randomization *Shown up to a median follow-up of 50 months Prince et al., J Bone Miner Res 2005; Log rank P-value = *

21 J Bone Miner Res 2008;23:

22 EUROFORS: Descripción del estudio 503 mujeres posmenopáusicas recibieron Teriparatida durante 24 meses. 3 grupos según tratamiento antirresortivo previo recibido: Sin tratamiento (n=84) Pretratadas y sin evidencia de fracaso terapéutico (n=134) Pretratadas y con fracaso terapéutico (n=285) Obermayer-Pietsch BM et al. J Bone Miner Res (2008); 23(10):

23 EUROFORS Tratamiento con Teriparatida durante dos años continuados: Aumentos de DMO en CL 0.12 MEDIA DEL CAMBIO DMO ± EEM(g/cm 2 ) NAIVE A 3.5 A 6.6 B 10.2 B 8.6 RESPUESTA AR ADECUADA B 3.8 A 6.2 B 8.4 A 9.8 RESPUESTA AR INADECUADA MESES TOTAL 10.5 Obermayer-Pietsch BM et al. J Bone Miner Res (2008); 23(10): TODOS LOS CAMBIOS : p<0.001 VS BASAL A p<0.001 VS NAIVE B p<0.01 VS NAIVE

24 Conclusion: el tratamiento continuado con TPTD durante 24 meses mejora los parámetros de resistencia ósea en CF Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 25, No. 3, March 2010, pp

25 Tratamiento con teriparatida (rhpth 1-34) en osteoporosis del varón

26 Ensayo con teriparatida en hombres: Diseño del estudio Ensayo prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo 37 centros de 11 países 437 varones con: - osteoporosis idiopática (223) - osteoporosis hipogonadal (214) Índice T de la columna vertebral o de la cadera < -2 DE Tratamiento aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego 20 µg de teriparatida, 40 µg de teriparatida o placebo en una autoinyección subcutánea diaria suplementos de calcio (1000 mg/día) y vitamina D ( UI) El tratamiento se interrumpió prematuramente tras una mediana de 11 meses Orwoll, y cols. J Bone Miner Res 2003; 18(1):9-17

27 Ensayo con teriparatida en varones Efectos sobre la DMO lumbar 12 Cambio porcentual medio del valor basal ± EEM * * * * * * Meses Placebo TPTD20 TPTD40 Orwoll, y cols. J Bone Miner Res 2003; 18(1):9-17 *P<0.001 frente al placebo

28 Cambio en la DMO vertebral (g/cm²) Cambios en la DMO vertebral de mujeres y varones Mujeres Varones Satterwhite y cols. Arthritis and Rheum 2001:44(9)(Suppl):S255 Meses TPTD20

29 Porcentaje de varones con nuevas fracturas vertebrales Incidencia de nuevas fracturas vertebrales de todos los varones (n=279) Desde el periodo basal hasta los 18 meses de seguimiento n N Kaufman et al. Osteoporos Int. 2005; 16: Total de nuevas fracturas Placebo TPTD20 TPTD40 TPTD combinado P<0,05 frente al placebo * Nuevas fracturas moderadas o intensas

30 N Engl J Med 2007;357:

31 Método Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, con comparador activo y controlado (76 centros) Hombres (n=83) y Mujeres (n=345) de edad > 21 años >5 mg/d de equivalente de prednisona durante > 3 meses antes del cribado. Columna lumbar, cadera total o cuello femoral con T-score ó -1.0 con > 1 fractura por fragilidad. Pacientes aleatorizados a: Teriparatida inyectable 20 µg/d más placebo vía oral O Alendronato vía oral 10 mg/d más placebo inyectable Todos los pacientes recibieron 1000 mg/d de Calcio y 800 UI/d de vitamina D Saag KG et al. N Eng J Med. 2007

32 Porcentaje del Cambio en DMO Media ± ES DMO en Columna Lumbar Teriparatida Alendronato Última medida Meses 7,2% 3,4% Alendronato N= Teriparatida N= Saag KG et al. N Eng J Med P<0.001 Teriparatida vs. Alendronato

33 Porcentaje del Cambio en DMO Media ± ES DMO en Cadera Total * Última medida Meses Teriparatida Alendronato Alendronato N= Teriparatida N= ,6% 2,2% Saag KG et al. N Eng J Med *P<0.05; P<0.01 Teriparatida vs. Alendronato

34 Número de Pacientes con Nuevas Fracturas Vertebrales y no Vertebrales Alendronato Teriparatida Valor P Vertebrales radiográficas 10/165 (6.1%) 1/171 (0.6%) Vertebrales clínicas 3/165 (1.8%) 0/171 (0%) 0.07 No vertebrales 8/214 (3.7%) 12/214 (5.6%) No vertebrales por fragilidad 3/214 (1.4%) 5/214 (2.3%) Saag KG et al. N Eng J Med. 2007

35 DMO de columna lumbar (36 meses) % Cambio Percent Change en DMO in BMD Lumbar (Media Mean ± SE + EE) * b a b Endpoint Months Alendronate n= Teriparatide n= b b 8.0% 3.8% Meses Saag et al arthritis & Reumatism 2009 Teriparatida Teriparatide b 9.8% 5.2% a Alendronato Alendronate 11.0% 5.3% 8.9% 4.2% Última Medición

36 FRACTURAS VERTEBRALES (36 meses) Fracturas Radiográficas Vertebrales Alendronato Teriparatida (n=169)* (n=173)* P-valor 13 (7.7%) 3 (1.7%) Vertebrales Clínicas** 4 (2.4%) Leves 7 (4.1%) 1 (0.6%) Moderadas Graves 2 (1.2%) 2 (1.2%) (2.4%) Saag et al arthritis & Reumatism 2009

37 Resultados con PTH 1-84: Estudio TOP Efecto de la Hormona Paratiroidea Recombinante Humana, PTH (1-84), en Fracturas Vertebrales y en la Densidad Mineral Ósea de Mujeres Postmenopáusicas con Osteoporosis Susan Greenspan et al. Annals of Internal Medicine 2007;146:

38 Estudio TOP Treatment of Osteoporosis with PTH Pacientes 2532 Osteoporosis postmenopáusica DMO baja en cadera o columna lumbar, de acuerdo con: 700 mg/ca UI vit D Pbo ( n= 1246) PTH (1-84) 100 µg Objetivos y parámetros Variable principal de eficacia: Fracturas vertebrales nuevas o empeoramiento Variables secundarias: Si años T-score -3.0 o T-score fractura Si >55 años T-score -2.5 o T-score fractura 2 sem (n=1286) 18 meses DMO por DEXA total, columna lumbar, fémur y radio distal Cambios calidad hueso Marcadores remodelado óseo Biopsia cresta ilíaca Ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, doble-ciego, comparativo con placebo Greenspan S et al. Ann Intern Med 2007;146:

39 Reducción de fracturas vertebrales con PTH 1-84: Estudio TOP Placebo PTH (1-84) % de pacientes al mes ,4% 58% reducción 1,4% Población ITT (n=2,532) RR 0,42 (95% CI: , p=0.001) Greenspan S et al. Ann Intern Med 2007;146:

40 Estudio TOP: Comparación subgrupos con/sin fracturas previas Reducción fracturas vertebrales % de pacientes con frx al mes ,94% 53% reducción (95% CI: , p=0.040) 4,24% Fractura Vertebral Prevalente basal (n = 471) NNT: 22 2,08% 0,67% 21 7 Placebo PTH (1-84) 68% reducción (95% CI: , p=0.006) Sin Fractura Vertebral Prevalente basal (n = 2.059) NNT: 71

41 Estudio OLES: Extensión abierta de 24 meses de eficacia y seguridad en pacientes del estudio TOP Población Pacientes Placebo n=900 Objetivos y parámetros Población TOP: Mujeres con OP postmenopáusica y alto riesgo de fractura PTH (1-84) n=781 PTH (1-84) n=1.681 Seguridad 3 años Eficacia: Cambios en DMO Marcadores óseos 18 m 6 m 12 m Estudio TOP Estudio OLES Greenspan SL et al. ASBMR 2006

42 Estudio OLES: Resultados Cambio % en la DMO de la columna lumbar (+/- DE) TOP BASAL OLES BASAL OLES fin tto Tiempo (meses) Cambios medios desde el periodo basal en la DMO de la columna lumbar en el estudio TOP y datos preliminares del estudio OLES Greenspan SL et al. ASBMR 2006

43 Mejoria de la estructura ósea con PTH 1-84 > Volumen óseo > nº trabéculas < Separación trabecular Mejor conectividad y resistencia Cambios tras 18 meses. Imagen obtenida por microhistología (µtc 3D) (biopsia de cresta ilíaca, subestudio del estudio TOP) Recker RR et al, Bone 2009

44 Ranelato de estroncio: mecanismo de acción FORMACION Estroncio RESORCION + Pre-OB REPLICACION Estroncio - Pre-OC DIFERENCIACION OB OB OB Estroncio - OC + ACTIVIDAD FORMADORA ACTIVIDAD RESORTIVA Hueso Marie PJ et al. Calcif Tissue Int. 2001;69:

45 El CaSr como potencial target del ranelato de estroncio P.J. Marie / Bone 46 (2010)

46 Ranelato de Estroncio Mecanismo de acción 1.2 *** 0.8 * * *** ** balp (ng/ml) s-ctx (pmol/l) *** *** *** * ** Meunier PJ, Roux C, Seeman E et al. N Engl J Med 2004 ; 350: Meses

47 Reducción de fracturas vertebrales con ranelato de estroncio: Estudio SOTI (%) %* - 41%* 0 1er año 0-3 años RR=0.51, 95%CI [0.36 ; 0.74] * p<0.001 RR=0.59, 95%CI [0.48 ; 0.73] * p<0.001 placebo Meunier P J et al. N Engl J Med. 2004; R Estroncio 2 g/dia Osteoporos Int (2009) 20:

48 Reducción de fracturas no vertebrales con ranelato de estroncio Estudio TROPOS * p=0.031 % patients with OP-related major non-vertebral fractures over 3 years Placebo n= % * 95% Cl Strontium ranelate n=2555 Reginster JY, et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;. Reginster JY, et al. Arthritis & Rheumatism 2008

49 J.Y. Reginster et al. / Bone 45 (2009)

50 Consideraciones estudios con osteoformadores Deficit de estudios comparativos frente a BPs Reducción de riesgo de Fx vertebral es similar en estudios de PTH 1-34 y PTH 1-84 en comparación con BPs No existen datos acerca de fractura de cadera Otras pautas y la duración del del tratamiento deberían ser estudiados En pacientes de alto riesgo la terapia secuencial es una opción atractiva

51 Guias de Práctica Clínica SEIOMM

52 Gracias