XI CONGRESO ARGENTINO DE HEMOSTASIA Y TROMBOSIS GRUPO COOPERATIVO ARGENTINO DE HEMOSTASIA Y TROMBOSIS - GRUPO CAHT

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1 XI CONGRESO ARGENTINO DE HEMOSTASIA Y TROMBOSIS GRUPO COOPERATIVO ARGENTINO DE HEMOSTASIA Y TROMBOSIS - GRUPO CAHT XI ARGENTINE CONGRESS ON HAEMOSTASIS AND THROMBOSIS - CAHT GROUP 24 al 27 de septiembre de 2014 Buenos Aires, Argentina Auditorio Juan Pablo II Alicia Moreau de Justo 1600 Puerto Madero - Ciudad Autónoma de Buenos Aires - Argentina Caht@Produccionesmvc.com.ar Invitados Extranjeros: M. Crowther, Md A Tripodi, Md J. Di Paola, Md G. Agnelli, Md

2 XI CONGRESO ARGENTINO DE HEMOSTASIA Y TROMBOSIS GRUPO COOPERATIVO ARGENTINO DE HEMOSTASIA Y TROMBOSIS - GRUPO CAHT XI ARGENTINE CONGRESS ON HAEMOSTASIS AND THROMBOSIS - CAHT GROUP 24 al 27 de septiembre de 2014 Buenos Aires, Argentina Comité Organizador Presidente Dra. Patricia Casais Coordinadores Asociados Dr. Alberto Maneyro Dra. Mirta Schattner Secretario Dra. Paula Heller Tesorero Dra. Dolores Puente Miembros Suplentes Dra. Cecilia Colorio Dra. Diana Altuna Revisores de Cuentas Dra. Ana María Lauricella Dra. Silvina Pons Comité Científico Coordinadora: Dra. Andrea Rossi Miembros: Dra. Lucía Celebrin, Dr. José Ceresetto, Dra. Gabriela De Larrañaga, Dr. Ariel Del Val, Dra. Julieta Salviú, Dra. Amanda Vázquez, Dra. Susana Viñuales, Dra. Diana Altuna

3 Auspicios Asociación Bioquímica Argentina Federación Argentina de Cardiología Grupo Cooperativo Latinoamericano de Hemostasia y Trombosis CLAHT International Society on Thrombosis and Haemostasis ISTH Mediterranean League Against Thromboembolic Diseases Sociedad Argentina de Cardiología Sociedad Argentina de Hematología Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia SETH Sociedad de Hematología de Córdoba Sociedad Marplatense de Hematología Patrocinadores Akadia Alexion Baxter Bayer Bernardo Lew Boheringer Ingelheim Bristol Myers Squibb Pfizer CSL Behring Laboratorio de Hemoderivados Universidad Nacional de Córdoba Medica Tec Novo Nordisk Raffo Roche Sanofi Argentina Siemens Varifarma Werfem

4 Índice / Contents Carta de bienvenida Programa Conferencias Trabajos científicos Posters

5 Carta de bienvenida Estimados amigos y colegas: En nombre del Grupo Cooperativo Argentino de Hemostasia y Trombosis, es un placer invitarlos a participar del XI Congreso Argentino de Hemostasia y Trombosis - II Curso Educacional de la Sociedad Internacional de Hemostasia y Trombosis que tendrá lugar en el Centro de Convenciones de la Universidad Católica Argentina, en Buenos Aires, del 24 al 27 de septiembre del corriente año. Será un evento de altísima calidad, con invitados extranjeros de primer nivel que compartirán con colegas de nuestro país la actividad científica de este evento. Nos honrarán con su presencia los doctores: Giancarlo Agnelli. Profesor de Medicina Interna. Director del Departamento de Medicina Interna y Cardiovascular y Unidad de Stroke, Hospital S. Maria della Misericordia, Universidad de Perugia, Italia. Mark Crowther. Profesor de Medicina, Patología, Medicina Molecular, Epidemiología Clínica y Bioestadística y Jefe de la División Hematología, St. Joseph s Hospital - Hamilton, Canadá Jorge Di Paola. Profesor Asociado de Pediatría y Genética - Universidad de Colorado, USA Armando Tripodi. Profesor de Medicina de Laboratorio - Angelo Bianchi Bonomi Hemophilia and Thrombosis Center Department of Clinical Sciences and Community Health - Universidad de Milan, Italia En este Congreso habrá varias novedades, entre ellas, la participación de dos de los invitados extranjeros, los Dres. Jorge Di Paola y Mark Crowther, en el Jurado de Selección de Premios a las Mejores Comunicaciones Orales presentadas en el Congreso. A quienes resulten ganadores, tanto en el área de Investigación Clínica como en el área de Investigación Básica, se les otorgará un premio económico como incentivo para continuar con su labor. Los animamos a que envíen sus trabajos; este es el ámbito propicio para presentar nuestras investigaciones y discutirlas con nuestros colegas en un clima de camaradería y respeto mutuo. Por primera vez se llevará a cabo un Taller sobre Calidad Analítica en Hemostasia,dirigido a bioquímicos y que será de gran utilidad práctica para mantener los más altos estándares y la mejora continua en el laboratorio. Animamos a todos los interesados a inscribirse ya que por la modalidad del taller, el cupo es limitado. Es justo recordar a quienes nos precedieron e hicieron posible el desarrollo del Grupo CAHT; pero también es cierto que nuestra Sociedad sigue creciendo y fortaleciéndose gracias a los colegas que hoy, día a día, siguen esforzándose por trabajar, investigar y formar a otros en el área de la Hemostasia y Trombosis. Es por eso que, a partir de este año, en los Congresos del Grupo CAHT tendrá lugar una Conferencia Nacional cuyo objetivo es recordar a una personalidad eminente en el desarrollo de la especialidad en nuestro país. Luego de consultar a los Socios Fundadores y ex-presidentes, se decidió llamar a esta conferencia Conferencia Nacional en Hemostasia y Trombosis Dr. Jorge Rouvier en honor de quien fuera Socio Fundador y Presidente del Grupo ( ). Por otra parte, la invitación a dar esta Conferencia Nacional será un reconocimiento a la trayectoria y al aporte de un colega del Grupo CAHT que será elegido cada vez por la Comisión Directiva y el Comité Científico respectivo. Continuando con la estrecha colaboración entre la ISTH y el Grupo CAHT, se llevará a cabo el II Curso Educacional de dos días de duración que este año estará dedicado al Rol de la Hematología en el ACV: clínica y laboratorio y Los nuevos Anticoagulantes en el mundo real y para pacientes reales. El Curso tiene un enfoque eminentemente práctico, basado en casos clínicos, y abordará los desafíos que enfrentamos con el advenimiento de nuevas drogas y tecnologías. El XI Congreso Argentino de Hemostasia y Trombosis tendrá lugar unos días antes del Día mundial de la Trombosis, convocado por la ISTH a nivel internacional para 13 de octubre. El Grupo CAHT, responsable en nuestro país de llevar a cabo esta iniciativa, desarrollará una serie de actividades con motivo de este día que iremos anunciando en nuestra página web. Durante el Congreso se presentarán las Guías de Tratamiento del Tromboembolismo Venoso, editadas por el Grupo CAHT, de las que participaron 23 autores de diversas instituciones del país. Nuestro agradecimiento al Comité Científico por su excelente labor, a las instituciones académicas nacionales e internacionales que nos han otorgado su auspicio y a las empresas sin cuyo aporte este evento no sería posible. De

6 modo especial, agradecemos al Comité Educacional de la ISTH por su continuo apoyo y a todos los colegas del país y extranjeros por su participación. Nuestra cordial invitación a todos los interesados en el área de Hemostasia y Trombosis, ya sea desde el punto de vista de la ciencia básica, el laboratorio o la clínica; a los que recién comienzan y a los que llevan años. El XI Congreso Argentino de Hemostasia y Trombosis - II Curso Educacional de la ISTH, les ofrece a todos ellos la posibilidad de actualizarse y enriquecerse con el intercambio con colegas del país y extranjeros. Especialmente animamos a los jóvenes que comienzan su formación en la especialidad, a aprovechar la ocasión de presentar sus trabajos, aprender de prestigiosos colegas y plantear sus inquietudes a profesionales más experimentados. Damos una cálida bienvenida a los colegas de Latinoamérica y de nuestro país, deseamos que todos se beneficien de este Congreso y que sirva para crear nuevos lazos de colaboración científica y amistad. Patricia Casais Presidente

7 XI Congreso Argentino de Hemostasia y Trombosis, Grupo CAHT 2014 II Curso Educacional de la ISTH 24 al 27 de Septiembre Auditorio Juan Pablo II UCA Puerto Madero Buenos Aires Miércoles 24 de septiembre : : Acreditación 8:30-10:30: SIMPOSIO A Coordinadores: Dr. Hugo Ferro - Dra. Graciela Pieroni Síndrome Antifosfolípido 8:30-8:50: Fisiopatología y Laboratorio, Dr. Ricardo Forastiero 8:50-9:10: Prevención primaria y secundaria, Dra. Beatriz Grand 9:10-9:30: SAF catastrófico, Dr. Alberto Maneyro 9:30-9:50: SAF en pediatría, Dra. Mariana Bonduel 9:50-10:30: Preguntas 10:30-11:30: SIMPOSIO SATELITE ALEXION Actualización en Síndrome Urémico Hemolítico Atípico (SUHa) a) Fisiopatología y diagnósticos diferenciales del SUHa. Dr. Dardo Riveros b) Manejo terapéutico. Dra. Diana Penchasky c) Presentación de Casos Clínicos. Dr. Gustavo Greloni 11:30-12:30: PLENARIA 1 Coordinador: Dra. Paula Heller Genética y alteraciones plaquetarias: Del gen a la clínica - Dr. Jorge Di Paola 12:30-14:00: SIMPOSIO SATELITE ROCHE El control del RIN: una oportunidad de mejora continua 12:30 12:55: La importancia de la correcta determinación del RIN" Dra. Marta Matinuzzo. 12:55 13:20: "Estudio del comportamiento de equipo POC para el control del RIN" Dra. Cristina Dubosq. 13:20 13:40: "Clínica de anticoagulación en la era de los nuevos anticoagulantes. Rol del POC en servicios de alta demanda". Dr. Jorge Solimano. 13:40 14:00: "Control en pacientes de alto riesgo". Dra. Andrea Rossi 14:00-14:15: INAUGURACION/APERTURA 14:15-15:15: PLENARIA 2 Coordinador: Dr Luis Xavier Fisiopatología de las alteraciones de la hemostasia en la enfermedad hepática crónica, Dr. Armando Tripodi 15:15-16:15: SIMPOSIO B Coordinadores: Dra. Mercedes Zírpoli Dr. Miguel Castro Ríos Coagulopatía de la falla hepática aguda 15:15-15:35: Fisiopatología y Clínica, Dr. Federico Villamil 15:35-15:55: Laboratorio de hemostasia, Dra. Marta Martinuzzo 15:55-16:15: Preguntas 16:15-16:50: RECESO 16:50-18:30: SIMPOSIO C Coordinadores: Dr. Gonzalo Pombo - Dra. María del Carmen Gallo 24 al 27 de Septiembre Auditorio Juan Pablo II UCA Puerto Madero Buenos Aires

8 Decisiones de la práctica diaria 16:50-17:30: Síndrome nefrótico: Cuándo anticoagular? 16:50-17:10 En adultos: Dr. Dardo Riveros 17:10-17:30 En niños: Dra. Graciela Schwalb 17:30-18:00: Limite hemostático para procedimientos invasivos, Dra. Diana Penchasky 18:00-18:30: Preguntas 18:30-20:00: SIMPOSIO SATELITE CSL BEHRING SANGRADO CRÍTICO - NUEVO ENFOQUE MULTIDISCIPLINARIO Rol del Hematólogo en la toma de las decisiones terapêuticas Coordinador: Dr. Luis Aversa Sangrado Crítico, Update - Dra. Alicia Vilaseca "Tromboelastometría ROTEM, una nueva herramienta para nuevos paradigmas" - Bioq. Sebastián Marun Experiencia Clínica en el Manejo del Sangrado Crítico Dr. Juan Cruz Escardo 24 al 27 de Septiembre Auditorio Juan Pablo II UCA Puerto Madero Buenos Aires

9 Jueves 25 de septiembre :30-9:30: SIMPOSIO D CAHT- SAH Trombosis y Cáncer Coordinadores: Dra. Marcela Miodosky- Dr. José Fedele 8:30-8:50: Agentes biomoduladores y trombosis en enfermedad neoplásica, Dra. Alicia Vilaseca 8:50-9:10: Profilaxis de la enfermedad tromboembólica en pacientes con cáncer, Dra. Patricia Cravero 9: : Preguntas 9:30-10:30: PLENARIA 3 Coordinadora: Dra. Patricia Casais Aspectos controvertidos de las Guías ACCP 2012 Dr. Mark Crowther 10:30-11:00: RECESO 11:00-12:30: PRESENTACIONES ORALES Coordinador: Dra. Alicia Blanco Jurados: Dra. Alicia Blanco, Dr. Mark Crowther, Dr. Jorge Di Paola 12:30-13:45: SIMPOSIO SATELITE NOVO NORDISK Hemofilia Adquirida: En Argentina tenemos problemas Dr. José Ceresetto Dr. Carlos Fondevila 13:45-15:00: SIMPOSIO E Coordinadores: Dra. Verónica Cortes- Dr. Roberto Pozner Nuevos target antiplaquetarios 13:45-14:05: Inhibidores de las vías del GAS 6 TAM, Dr. Jorge Di Paola 14:05-14:25: Funciones de la vía NFκβ, Dra. Mirta Schattner 14:25-14:45: Nuevas drogas antiplaquetarias en Cardiología, Dr. Ernesto Duronto :00: Preguntas 15:00-16:00 SIMPOSIO F Coordinadores: Dra. Lucía Kordich - Dr. Andrés Brodsky Cuando la clínica y el laboratorio no coinciden 15:00-15:20: Discordancia entre laboratorio y clínica, Dr. Jorge Korin 15:20-15:40: Enfermedad de Von Willebrand: No siempre todo es lo que parece, Dr. J Di Paola 15:40-16:00: Preguntas 16:00-16:30: RECESO 16:30-17:30: PLENARIA 4 Coordinadora: Dra. Lucía Celebrín Estratificación de riesgo y diagnostico en TEP Dr. Giancarlo Agnelli 16:30-19:30: TALLER: CALIDAD ANALITICA EN HEMOSTASIA cupo 80, inscripción previa. Coordinadoras: Dra. Yolanda Adamczuk - Dra. Cristina Duboscq- Dra. Mercedes Zírpoli 24 al 27 de Septiembre Auditorio Juan Pablo II UCA Puerto Madero Buenos Aires

10 17:30-18:30: SIMPOSIO G Coordinadores: Dr. Julio Sánchez Avalos - Dr. David Verón Enfermedad Tromboembólica 17:30-17:50: TEP en Pediatría, Dra. Diana Altuna 17:50-18:10: Utilidad del Dímero D, Dr. Armando Tripodi 18:10-18:30: Preguntas y Comentarios, Dr. Giancarlo Agnelli : Cocktail de Camaradería 24 al 27 de Septiembre Auditorio Juan Pablo II UCA Puerto Madero Buenos Aires

11 Viernes 26 de septiembre 8:00-10:00: POSTERS : RECESO 10:30-11:30 CONFERENCIA NACIONAL Dr. Jorge Rouvier Coordinadora: Dra. Susana Meschengieser Transmisores gaseosos: moduladores de la función plaquetaria y potenciales agentes terapéuticos Dra. Emilse Bermejo 11:30-12:45: SIMPOSIO SATELITE BRISTOL MYERS SQUIBB Y PFIZER Nuevos Anticoagulantes orales en Fibrilación Auricular No Valvular: Controversias en la selección del fármaco y en el manejo clínico Coordinador: Dr. Raúl Altman Accidente Cerebro Vascular isquémico en FANV. Cúando iniciamos anticoagulación post ACV? Dr. Raúl Rey Nuevos Anticoagulantes orales y prevención del ACV en FANV. Manejo clínico y pacientes complejos. Dr. José Ceresetto 13:00-18:20: Curso ISTH- CAHT DIA 1: Rol de la Hematología en el ACV 13:00-14:50: Bloque 1: Coordinadoras: Dra. Florencia Tisi Baña - Dra. Dolores Puente 13:00-14:00: ACV no Cardioembólico: Antiagregantes vs Anticoagulantes Orales 13:00-13:30: Tratamiento con anticoagulantes orales, Dr. Giancarlo Agnelli 13:30-14:00: Tratamiento con antiagregantes, Dra. María Esther Aris Cancela 14:00-14:30: ACV isquémico en Pediatría, Dr. Luis Aversa 14:30-14:50: Preguntas 14:50-15:20: RECESO 15:20-18:20: Bloque 2: Coordinadoras: Dra. Graciela Cerrato Dra. María Tabares 15:20-15:50: Factores de riesgo no convencionales en isquemia cerebral, Dra. Susana Ouviña :20: Nuevo enfoque en el tratamiento del stroke agudo: Trombolisis, Dr. Raúl Rey 16:20-17:00: Reinicio de anticoagulación luego de hemorragia cerebral,. Dr. Mark Crowther 17:00-17:45: Presentación de Casos Clínicos, Dra. Maria Silvia Farhat 17:45-18:20: Preguntas 24 al 27 de Septiembre Auditorio Juan Pablo II UCA Puerto Madero Buenos Aires

12 Sábado 27 de septiembre :30 18:00 Curso ISTH- CAHT Día 2: "Anticoagulantes orales directos (DOAC) en el mundo real y para pacientes reales 8:30-12:30: Bloque 1 Coordinadores: Dr. José Ceresetto - Dr. Luis Barrera 8:30-9:00: Los anticoagulantes orales directos: son todos iguales?, Dra. Carla Giumelli 9:00-9:45: Profilaxis y tratamiento de trombosis venosa Dr. Giancarlo Agnelli 9:45-10:15: Preguntas 10:15-10:45: RECESO 10:45-11:30: Rol del hematólogo y de la clínica de anticoagulación frente a los anticoagulantes orales directos Dr. Giancarlo Agnelli 11:30-12:30: Presentación de casos clínicos, Dr. Sebastián Pastoriza 12:30-13:30: RECESO/ALMUERZO 13:30-18:00: Bloque 2: Coordinadoras: Dra. Cristina Duboscq Dra. Gabriela Nuñez 13:30-14:15: Pruebas de laboratorio en caso de hemorragia: ayudan a medir riesgo? Dra. Alejandra Scazziota 14:15 15:00: Manejo práctico del sangrado en pacientes anticoagulados con DOAC Dr. Mark Crowther 15:00-16:00: Presentación de casos, Dra. Laura Vrdoljak 16:00 16:30: Preguntas 16:30 17:00: RECESO 17:00-17:45: Ultimas evidencias en anticoagulantes orales directos Dr. Mark Crowther 17:45-18:00: Preguntas :30: Entrega de premios y Cierre del Congreso 24 al 27 de Septiembre Auditorio Juan Pablo II UCA Puerto Madero Buenos Aires

13 CONFERENCIAS Fisiopatologia y diagnóstico del síndrome antifosfolipido Ricardo Forastiero Departamento de Fisiología, Universidad Favaloro, Buenos Aires, Argentina Palabras claves: anticuerpos antifosfolipidos, síndrome antifosfolipido, trombosis Keywords: antiphospholipid antibodies, thrombosis, antiphospholipid syndrome Diagnóstico de síndrome antifosfolipido El síndrome antifosfolípido (SAF) es una enfermedad autoinmune que se define por la presencia de anticuerpos antifosfolìpidos (afl) en el plasma de pacientes con complicaciones trombóticas tanto en territorio venoso como arterial y/o con morbilidad obstétrica (abortos a repetición, muerte fetal, retardo del crecimiento intrauterino, eclampsia, etc). Recientemente el consenso de expertos ha actualizado los criterios clínicos y de laboratorio para diagnosticar este síndrome (1,2). Los afl en el plasma de pacientes pueden ser detectados como actividad de anticoagulante lúpico (AL) a través de la prolongación de pruebas de coagulación dependientes de fosfolípidos o a través de ensayos en fase sólida como los ELISAs para anticuerpos anticardiolipina (acl) o anti- β 2 glicoproteína I (aβ 2GPI). Para el diagnóstico de SAF se requiere que los afl sean demostrados en al menos 2 oportunidades con un período no menor a 12 semanas entre ambas evaluaciones de laboratorio. Los acl y/o aβ 2GPI de isotipo IgG y/o IgM deben estar presentes en títulos moderados o altos (Tabla 1). Los ensayos para detectar acl y aβ 2GPI muestran en general una estandarización no muy adecuada. Hay diversos problemas analíticos y post- analíticos. Las unidades de expresión recomendadas son GPL y MPL para acl de isotipo IgG e IgM. Para aβ 2GPI las unidades de consenso son UI/ml y se está en la etapa final de validación (Institute for Reference Materials and Measurement) de los calibradores poli y monoclonales (3). La mayoría de los métodos usados en los laboratorios son ELISAs pero nuevas tecnologías están actualmente disponibles con la ventaja de la automatización. En el último workshop de afl todos los ensayos (clásicos y nuevos) evaluados tuvieron excelente sensibilidad y especificidad clínica (4). El tema de los puntos de corte de los ensayos inmunológicos sigue siendo controvertido. La última recomendación sugiere calcular el percentilo 99 de la distribución de resultados en población normal (2). Valores por encima de ese punto de corte se interpretarían como positivos. Sin embargo para el ensayo de acl la mejor recomendación es usar el punto de corte de 40 unidades GPL o MPL para definir el SAF. Además debería determinarse el punto de corte clínico o sea aquel que tiene implicancia en el diagnóstico del SAF (5). En el año 2009 se publicó una guía para la realización del AL que no reemplazan las anteriores sino más bien tienen el objetivo de reforzar algunos conceptos de la práctica diaria. Se enfatizan varios aspectos como la selección de pacientes para minimizar los pedidos inapropiados de AL, los métodos de procesamiento de las muestras de sangre, la elección de ensayos de detección se limita al drvvt y APTT sensible a AL, el cálculo de los puntos de corte recomendados para cada etapa del diagnóstico de laboratorio y la interpretación de los resultados en situaciones generales y particulares (6) El riesgo tromboembolico asociado a acl y aβ 2GPI se incrementa en forma paralela con el título de anticuerpos y cuando los pacientes tienen combinación de afl. Distintos trabajos publicados en los últimos años han remarcado, a través de estudios prospectivos, que el perfil de positividad de los afl es importante para definir el riesgo clínico de los pacientes. El concepto actual es que la triple positividad (AL + aβ 2GPI + acl) confiere un mayor riesgo al desarrollo del primer evento de trombosis o a la recurrencia tromboembolica (7-9). El perfil de

14 afl inicial es también importante en definir el comportamiento a futuro de positividad en los pacientes. El 98% de los pacientes con triple positividad confirman su patrón de resultados a los 12 meses, mientras que aquellos con doble positividad lo hacen en el 84% de los casos y aquellos con simple positividad solamente en el 40% de los casos (10).El riesgo de eventos clínicos aumenta progresivamente con el número de ensayos positivos de afl y la positividad múltiple en afl parece ser el único perfil que identifica pacientes de alto riesgo de trombosis. En base a estos hallazgos se ha propuesto recategorizar a los pacientes con afl tanto con enfermedad trombotica como mujeres con complicaciones obstétricas (11). Es probable que la triple positividad sea debido a los aβ 2GPI dirigidos contra el dominio I de la β 2GPI. La detección de los aβ 2GPI- D1 parece ser un excelente biomarcador de riesgo y evaluación de SAF (3,12). La familia de afl incluye además otros anticuerpos tales como anti- protrombina (apt) y anti- complejo PT- fosfatidilserina (apt/ps). La triple positividad para AL, IgG aβ 2GPI, e IgG apt demostró el mayor riesgo anual de trombosis en un estudio prospectivo (13) y los apt- IgG en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) demostraron ser un predictor muy útil de trombosis (14). Recientemente se evaluó el potencial clínico de la combinación de 6 tipos de afl y se halló que el perfil que identifica pacientes con el riesgo más alto de SAF es aquel que combina AL + aβ 2GPI + aps/pt en pacientes con LES (3, 15). Considerando el conocimiento actual y los diferentes perfiles de afl se propone incluir en la definición del SAF la categorización del riesgo clínico (Tabla 2) (16). Algunos aspectos fisiopatológicos Los afl presentes en pacientes con SAF están dirigidos principalmente contra 2 proteínas plasmáticas: β 2GPI y PT. Por el contrario, los afl que se encuentran en individuos con infecciones están dirigidos particularmente contra estructuras fosfolipídicas. La excepción más categórica es en lepra lepromatosa en donde los afl están dirigidos en su mayoría contra β 2GPI. El aumento en la predisposición a la trombosis en pacientes con SAF se debe al fenotipo procoagulante inducido. Entre los mecanismos que contribuyen a ese fenotipo tenemos: activación plaquetaria, endotelial y monocitica por acción de los afl y las alteraciones en los sistemas antitromboticos y fibrinoliticos. La inflamación juega un rol importante en las trombosis y es central en la injuria placentaria responsable de las complicaciones obstétricas (17-19). La activación de las plaquetas fue uno de los primeros mecanismos demostrados en el SAF y se halló que los niveles de los metabolitos de eicosanoides plaquetarios se correlacionaba con el título de aβ 2GPI- IgG. Posteriormente se demostraron los mecanismos intracelulares responsables de la activación y el rol fundamental de dos receptores en la membrana de la plaqueta. La activación del endotelio y de los monocitos ha sido también demostrada y se evidencia por el aumento en superficie del factor tisular y de las moléculas de adhesión que contribuye a la adhesión leucocitaria y formación del trombo. Los mecanismos intracelulares han sido también demostrados y que en parte son responsables del incremento en la expresión y liberación de factor tisular y del incremento de citoquinas. Son varios los receptores a los cuales se une la β 2GPI sobre estas superficies. Un estudio reciente demuestra que la activación endotelial y la generación de fibrina es secundaria a la activación plaquetaria que resulta de la interacción del complejo β 2GPI/aβ 2GPI sobre la plaqueta (20). Los efectos de los afl sobre los sistemas antitromboticos han sido demostrados en diferentes estudios. Se han reportado efectos sobre el sistema de activación y actividad de la proteína C/proteína S, antitrombina/glicosaminoglicanos, inhibidor de la vía del factor tisular, inhibidor de proteínas dependiente de proteína Z, anexina A5, etc. Sobre el sistema fibrinolitico hay varios estudios demostrando el estado hipofibrinolitico en el SAF. La activación del complemento y la generación de mediadores vasoactivos tienen un rol preponderante entre los afl y los fenómenos tromboticos. Los mecanismos fisiopatológicos responsables de

15 la morbilidad obstétrica incluyen el efecto deletéreo de los afl sobre la invasión de los trofoblastos, la transformación de la decidua, la inflamación local y la injuria placentaria. Los resultados más concluyentes provienen de los experimentos en animales (ratones, hámsteres). A través de ellos se ha demostrado el rol de cada uno de los sistemas que se mencionaron anteriormente y el efecto de los afl purificados. Además se pudo constatar el rol del endotelio con el modelo de microcirculación que permite examinar y medir los cambios en la adhesión leucocitaria. En el modelo dinámico de formación del trombo se pudo demostrar que los afl de pacientes con SAF son capaces de inducir trombos de mayor tamaño y más persistentes que cuando los ratones se inyectaban con IgG/IgM de individuos normales o de pacientes con lepra y aβ 2GPI. De la misma manera, el número de leucocitos adheridos al endotelio por unidad de tiempo era mucho mayor cuando los afl provenían de pacientes con SAF (22). En la Tabla 3 se muestra un resumen de los distintos efectos que se observan en pacientes con SAF trombotico y aquellos con lepra afl (+). Este último grupo se puede tomar como modelo de lo que se observa en pacientes con afl pero sin complicaciones clínicas. Tabla 1. Criterios de laboratorio del SAF (2006) 1. acl (IgG y/o IgM) título moderado o alto (>40 GPL o MPL, o >99th percentilo), en al menos 2 oportunidades separadas más de 12 semanas, por ELISA estandarizado para medir acl dependientes de β 2GPI 2. Anticoagulante lúpico en al menos 2 oportunidades separadas más de 12 semanas (guías ISTH) 3. aβ2gpi (IgG y/o IgM) (>99th percentilo) en al menos 2 oportunidades separadas más de 12 semanas, por ELISA estandarizado Categorizar los pacientes de acuerdo al tipo de afl presente: I IIa IIb IIc cualquier combinación de afl sólo AL sólo acl sólo aβ2gpi Tabla 2. Nueva propuesta de categorización del SAF SAF Al menos triple positividad de afl (riesgo clínico alto) Probable SAF Doble positividad de afl (riesgo clínico moderado) Posible o no- SAF Simple positividad (riesgo clínico bajo)

16 Tabla 3. Diferencias fisiopatológicas principales en pacientes con SAF o lepra afl (+) Lepra afl(+) SAF Union de afl a: Dominio I de β2gpi no si Dominio V de β2gpi si no Niveles en plasma de: Fragmento de protrombina normal alto Complejos trombina- AT normal alto Dimero D normal alto Factor tisular normal alto P selectina alto alto VCAM- 1 alto alto TNF- α alto alto IL- 6 normal alto Receptor de IL- 6 normal normal IFN- γ alto bajo Efecto en modelos animales: thrombogenico no si pro- inflamatorio no si Referencias 1. Ruiz- Irastorza G, Crowther M, Branch W, Khamashta MA. Antiphospholipid syndrome. Lancet 2010; 376: Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4: Bertolaccini ML, Amengual O, Andreoli L, et al. APS Task Force on Laboratory Diagnostics and Trends: report from the 14 th International Congress on Antiphospholipid Antibodies, Rio de Janeiro, Brazil, September Autoimmun Rev 2014 (in press) 4. Forastiero R, Papalardo E, Watkins M, et al. Evaluation of different Immunoassays for the detection of antiphospholipid antibodies: Report of a wet workshop during the 13 th International Congress on Antiphospholipid Antibodies. Clin Chim Acta 2014; 428: Forastiero R. Punto de corte de ensayos para anticuerpos antifosfolipidos y valor clínico del anticoagulante lupico debil. Hematologia 2013; 17: Pengo V, Tripodi A, Reber G, et al. On behalf of the Scientific and Standardization Committee on Lupus Anticoagulant/Phospholipid- dependent antibodies. Update of the Guidelines for Lupus Anticoagulant detection. J Thromb Haemost 2009; 7: Hernández- Molina G, Espericueta- Arriola G, Cabral AR. The role of lupus anticoagulant and triple marker positivity as risk factors for rethrombosis in patients with primary antiphospholipid syndrome. Clin Exp Rheumatol 2013; 31: Pengo V, Ruffatti A, Legnani C, et al. Clinical course of high- risk patients diagnosed with antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost 2010; 8: Pengo V, Ruffatti A, Legnani C, et al. Incidence of a first thromboembolic event in asymptomatic carriers of high- risk antiphospholipid antibody profile: a multicenter prospective study. Blood 2011; 118:

17 10. Pengo V, Ruffatti A, Del Ross T, et al. Confirmation of the initial of the antiphospholipid antibody positivity depends on antiphospholipid antibody profile. J Thromb Haemost 2013; 11: Pengo V, Banzato A, Bison E, Denas G, Padayattil S, Ruffatti A. Antiphospholipid syndrome: critical analysis of the diagnostic path. Lupus 2010; 19: de Groot P, Urbanus R. The significance of autoantibodies against to β 2 glycoprotein I. Blood 2012; 120: Forastiero R, Martinuzzo M, Pombo G, et al. A prospective study of antibodies to β 2 glycoprotein I and prothrombin and risk of thrombosis. J Thromb Haemost 2005; 3: Bizzaro N, Ghirardello A, Zampieri S, et al. Anti- prothrombin antibodies predict thrombosis in patients with systemic lupus erythematosus: a 15- year longitudinal study. J Thromb Haemost 2007; 5: Sciascia S, Murru V, Sanna G, et al. Clinical accuracy for diagnosis of antiphospholipid syndrome in systemic lupus erythematosus: evaluation of 23 possible combinations of antiphospholipid antibody specificities. J Thromb Haemost 2012; 10: Forastiero R. Multiple antiphospholipid antibodies positivity and antiphospholipid syndrome criteria re- evaluation. Lupus 2014 (in press). 17. Willis R, Harris N, Pierangeli S. Pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. Semin Thromb Hemost 2012; 38: Giannakopoulos B, Krilis S. The pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. N Engl J Med 2013; 368: Comarmond C, Cacoub P. Antiphospholipid syndrome: From pathogenesis to novel immunomodulatory therapies. Autoimm Rev 2013; 12: Proulle V, Furie R, Merrill- Skoloff. Platelets are required for enhanced activation of the endothelium and fibrinogen in a mouse thrombosis model of APS. Blood 2014; 124 (4): G, Furie B, Furie B. Platelets are required for enhanced activation of the endothelium and fibrinogen in a mouse thrombosis model of APS. Blood 2014 (in press). 22. Forastiero R, Martinuzzo M, de Larrañaga G, Vega- Ostertag M, Pierangeli S. Anti- beta 2 glycoprotein I antibodies from leprosy patients do not show thrombogenic effects in an in vivo animal model. J Thromb Haemost 2011; 9:

18 Síndrome Antifosfolipido: Prevención primaria y secundaria Beatriz Grand MD, PhD Hospital Juan A Fernández. Facultad de Medicina UBA. Palabras claves: Síndrome Antifosfolipido, SAF prevención primaria, SAF prevención secundaria Key words: Antiphospholipid Syndrome, APS primary prophylaxis, APS secondary prophylaxis El término Síndrome Antifosfolípido (SAF) se introdujo a partir de 1986 con la finalidad de formalizar la asociación de los anticuerpo antifosfolípidos (aaf) con determinados cuadros clínicos de trombosis y obstétricos. A partir del workshop llevado a cabo durante el XI Congreso de Antifosfolípidos en Sidney (2004), se reevaluaron dichos criterios y se propuso una enmienda a los criterios previos (Sapporo 1999). Se mantuvieron los criterios clínicos/obstétricos y se incorporó la determinación de los anticuerpos anti- b 2 GPI. Estos anticuerpos junto con el anticoagulante lúpico (AL) y los anticuerpos anticardiolipina (acl) son los criterios de laboratorio. Cuando la presencia de aaf se asocia con trombosis vascular que puede comprometer terreno venoso, arterial o ambos y/o eventos obstétricos se define el SAF. 1 El SAF es una trombofilia adquirida. Los diferentes escenarios a considerar para evaluar las estrategias correspondientes a la prevención primaria y secundaria del SAF incluyen: pacientes asintomáticos con afl positivos (sin trombosis o complicaciones obstétricas); trombosis venosa y/o arterial; morbilidad obstétrica; otras manifestaciones y SAF Catastrófico (no incluidos en este resumen). Sindrome Antifosfolípido trombótico (SAFT): Trombosis venosa: El médico que se enfrenta a un paciente con tromboembolismo venoso (TEV) que cumple los criterios de SAF debe plantearse dos preguntas: Cuál es el nivel y régimen óptimo de anticoagulación? y Cuánto tiempo debe anticoagular estos pacientes? Crowther y Finazzi en sus estudios randomizados examinaron la primera pregunta: sus estudios incluyeron tanto trombosis arterial como venosa, pero el 70% de los pacientes tenían eventos de TEV. Concluyeron que niveles de anticoagulación altos (RIN 3.1 a 4) no fueron superiores a niveles moderados (RIN 2-3) para la prevención secundaria de eventos trombóticos y se asociaron con un mayor riesgo hemorrágico. Con estos estudios se demostró lo prudente que debemos ser con el resultado de estudios retrospectivos previos que habían indicado que una intensidad superior era mejor. 2,3 En relación con la segunda pregunta sobre la duración no contamos con ensayos clínicos exclusivamente con pacientes con SAF para responderla. Debemos incorporar otra línea de investigación que corresponde a aquellos estudios de tratamiento antitrombótico en la población general que incluyeron casos de SAF. Investigaciones recientes concluyeron que el tiempo de anticoagulación estaría determinado por tipo de evento trombótico (con /sin factor de riesgo; idiopático o no) y no tanto por la presencia de afl. 4,5.Si bien una prueba positiva para afl aparentemente podría predecir un riesgo incrementado de recurrencia en pacientes con un primer episodio de TEV, la fuerza de dicha asociaciones es incierta porque la evidencia disponible es de muy baja calidad. 5,6 Podríamos destacar que frente al planteo de tiempo de anticoagulación en un paciente con TEV no provocado la presencia de afl refuerza la indicación de continuar dicho tratamiento. 4,5 Nuevos anticoagulantes orales en SAF: No están completados los estudios específicos en SAF. El estudio RAPS: Rivaroxaban en SAF está en curso y abierto para reclutamiento ( trials.com/isrctn )

19 Trombosis arterial (TA): El tratamiento óptimo en pacientes con TA es controvertido. 2 En el caso de trombosis arterial, la pregunta que debemos hacernos es: tratamos los pacientes con eventos arteriales no cardioembólicos sólo con antiagregantes plaquetarios o debemos anticoagularlos?. El estudio APASS: Antiphospholipid Antibodies in Stroke Study no mostró beneficio en anticoagular con niveles leves a moderados (RIN , medio 1.9) en relación con dar sólo aspirina 325 mg. 7 El seguimiento fue a dos años pero no se constato persistencia de afl. Por este hecho algunos autores consideran que estos resultados no pueden generalizarse a todos los pacientes con accidentes cerebrovasculares (ACV). 7 En una revisión retrospectiva de SAF por TA se observo que a pesar de niveles altos de anticoagulación (RIN>3), la recurrencia fue elevada. Si bien no hay consenso sobre el uso de RIN >3 en pacientes con TA algunos autores basados en experiencias personales lo recomiendan, pero no fue estudiado en estudios randomizados. 8 Algunos autores sugieren la anticoagulación indefinida en caso de trombosis arterial no cerebral localizada en sitios como arterias renales. En general aquellos pacientes que requieren anticoagulación por eventos de TA lo hacen en forma indefinida. 4 Es importante en estos pacientes con enfermedad arterial el manejo de todos los factores de riesgo asociados. 3,8 Prevencion primaria y Uso de aspirina: La estrategia de prevención primaria en asintomáticos portadores de afl en forma persistente requiere de una estratificación. La misma nos permitirá aproximarnos a establecer cuál es su riesgo. Este dependerá del perfil de afl, la edad del paciente, la presencia de enfermedad autoinmune, la asociación a enfermedad cardiovascular y la presencia de otros factores de riesgo para TEV. Deben considerarse, monitorearse y tratarse aquellos factores de riesgo no asociados a afl. A su vez el paciente con afl requiere recibir las indicaciones y educación sobre cómo manejarse en situaciones de riesgo por ej: cirugías. El efecto protector de la aspirina en pacientes con afl no fue validado en estudios prospectivos randomizados. 3,8,9 Estudio ALIWAPAS: Low- dose aspirin vs low- dose aspirin plus low- intensity warfarin in thromboprophylaxis: a prospective, multicentre, randomized, open, controlled trial in patients positive for antiphospholipid antibodies. No mostró diferencias entre ambas ramas (ISRCTN ; 10 El metaanalisis recientemente publicado por Arnaud y col. 11 mostro una importante heterogeneidad entre los estudios que compararon el uso de aspirina contra no usarla en pacientes con afl sin trombosis. El análisis de los subgrupos mostro un efecto protector en trombosis arterial pero no en venosa. El efecto se observo en los estudios retrospectivos y no se confirmó en los prospectivos. El análisis por subgrupos de enfermedades revelo un efecto protector en SAF obstétrico y en LES. 11 Hidroxicloroquina (HCQ): Su uso es importante en enfermedades reumatológicas, en particular el LES. Tiene efectos anti- inflamatorios, inmunomoduladores y metabólicos. En estudios experimentales en animales reduce la extensión y persistencia del trombo revirtiendo las propiedades trombogénicas de los afl. Erkan y col reportaron una reducción del riesgo trombótico en asintomáticos con afl siendo el 78% de los pacientes portadores de LES. 10 En relación con prevención secundaria, recientemente se publicó un ensayo que compara anticoagulación + HCQ contra anticoagulación sóla en pacientes con SAF primario. En el grupo con HCQ no se reportaron nuevas trombosis. El escaso número de pacientes estudiados no permite sacar conclusiones globales. Hay ensayos en

20 curso como el que la investigación el efecto de la HCQ sobre la Anexina V (NCT ) y el de la prevención primaria en pacientes con afl sin trombosis y sin enfermedades autoinmunes, el HCQ Trial (NCT ). Estatinas: Estudios in vitro mostraron que la rosuvastatina, simvastatina y fluvastatina reducen la expresión de factor tisular mediada por afl. No hay estudios clínicos en curso, por lo tanto con los datos disponibles no puede recomendarse estatinas en pacientes por tener SAF sin hiperlipidemia. 10 Nuevas y futuras estrategias de tratamiento: 10 Inhibición de Células- B: Rituximab: varios casos se han descripto sobre su uso en SAF (SAF catastrófico) y otras manifestaciones no SAF (anemia hemolítica, nefropatía) Estudio RITAPS Rituximab en SAF. Belimumab: Stohl y col completaron un estudio sobre los efectos de esta droga sobre autoanticuerpos que incluyo acl. Estas drogas pueden tener lugar en pacientes difíciles de tratamiento Bloqueo de complemento: La inhibición de complemento puede tener un papel en SAF refractario, pero se requiere de estudios antes de recomendarla.hay un estudio en curso sobre su uso en SAF Catastrofico (NCT ). Otros: Uso de péptidos (no disponible). Sindrome Antifosfolípido Obstétrico (SAFObs): La morbilidad obstétrica es una de las manifestaciones clínicas para clasificar el SAFObs. Dichas manifestaciones incluyen: aborto recurrente temprano (3 o más); muerte fetal y preeclampsia e insuficiencia placentaria. Un tema que permanece en debate continuo en todas las reuniones sobre SAFObst es si los criterios actuales deben ser modificados. Hasta tanto los criterios para clasificación son los mencionados anteriormente. Sabemos que la asociación clínica con estos anticuerpos antifosfolípidos (afl) depende de la mejora en las pruebas para su detección. Es un desafío poder establecer criterios terapéuticos de prevención primaria y secundaria en un síndrome donde de antemano reconocemos dificultades en la determinación de las pruebas de laboratorio que lo definen. En particular en el caso de obstetricia, las complicaciones son frecuentes y pueden estar asociadas a múltiples causas. Aborto recurrente: Una revisión sistemática de la literatura a través de la base de datos MEDLINE y Cochrane de ensayos clínicos hasta 2013 fue llevada a cabo y recientemente publicada. 11 Los criterios de inclusión establecidos a priori para la selección fueron los siguientes: estudios randomizados en mujeres embarazadas con abortos recurrentes tempranos y pruebas positivas para afl. De 820 estudios clínicos de tratamiento 38 incluyeron abortos tempranos y sólo 10 randomizados. Uno solo fue randomizado contra placebo. La mayoría compara heparina no fraccionada (HNF) o heparina de bajo peso molecular (HBPM) con bajas dosis de aspirina (BDA) o sóla contra BDA sola. Dos comparan HBPM y BDA con gamaglobulina endovenosa (GGEV). La tasa de recién nacidos de los estudios tratados sólo con BDA (7 estudios) estuvo entre 40 y 80%. La cantidad de pacientes fue muy baja y los criterios de inclusión no fueron uniformes, dos estudios no incluyeron el AL. Los estudios que incluyeron heparina y BDA (8 estudios) mostraron una tasa de recién nacidos que estuvo entre 71 y 85%. Sólo un estudio incluyó los criterios actuales de SAFObs. Tres de los cinco estudios con heparina y BDA mostraron superioridad significativa en relación con el uso sólo de BDA. El análisis de todos los datos disponibles muestra una tendencia beneficiosa al uso de HNF o HBPM combinada con BDA. Sin embargo sólo el

21 estudio de Rai y col con HNF mostró beneficio, siendo los datos de los estudios con HBPM no concluyentes. Estas drogas no fueron estudiadas en ensayos clínicos controlados con grupo placebo. Los estudios publicados incluyen pocos pacientes, no todos cumplen los criterios actuales de SAFObst. A pesar de ello la mayor parte de los protocolos de tratamiento para aborto recurrente temprano incluyen HNF o HBPM y BDA. Esta recomendación tiene un nivel 1b en el último consenso de la ACCP Los dos estudios que compararon HBPM y BDA contra GGEV (Triolo y Dendrinos ) no mostraron diferencias significativas, siendo muy bajo en número de pacientes estudiados. 12 Muerte Fetal (MF): A diferencia del aborto temprano la MF es un evento raro. Se ha detectado asociación de afl en ambos pérdidas fetales de más de 10 semanas de gestación y en más de 20 semanas. Sin embargo pocos estudios fueron efectuados acorde con los criterios actuales. Un estudio reciente incluyó anticardiolipinas y anti- b 2 glicoproteína I pero no AL. Es el estudio más extenso conocido con grupo control de pérdida de embarazo mayor a 20 semanas. Incluyó 582 casos y 1547 controles. La presencia de dichos anticuerpos incrementa entre 3 a 5 veces el riesgo de pérdida de embarazo mayor de 20 semanas. 12 Hay estudios efectuados en varios centros que observaron que pacientes con bajos títulos de anticuerpos tienen igualmente riesgo de eventos obstétricos, es por eso que actualmente está en discusión si los criterios actuales de niveles de anticuerpos deben ser los mismos para SAFObst. Esta definición basada en niveles de anticuerpos influye y determina también las recomendaciones terapéuticas y a su vez ha hecho que muchos pacientes en la práctica clínica diaria sean tratados aún con bajos títulos. En las dos últimas Task Force de Anticuerpos Antifosfolípidos en Obstetricia (Galveston 2010 y Rio de Janeiro 2014) se planteó la necesidad de hacer estudios randomizados en mujeres con pérdidas tardías, sin embargo se concluyó que dado el impacto emocional y la evidencia de la relación de estos anticuerpos sobre la pérdida fetal era muy difícil que tanto el paciente como el profesional aceptara participar de un ensayo clínico que deje sin tratamiento a estas pacientes. Se concluyó que sería de importancia hacer un registro prospectivo con estas pacientes. La asociación de afl y muerte fetal es tan fuerte que un solo evento es suficiente para definir el síndrome. Sin embargo no contamos con ensayos adecuadamente diseñados y randomizados. Hay dos revisiones que evaluaron este tema y muestran que hay fallas en la selección de pacientes y en el tipo y niveles de anticuerpos incluidos. Ensayos adecuados nunca fueron hechos. El resultado luego de tratamiento con heparina y / o aspirina demostró ser mejor que no tratamiento comparados con controles históricos. Es de recalcar que estos estudios no permiten sacar conclusiones en relación con la eficacia, sin embargo se ha aceptado como efectivo y así se recomienda en la mayoría de estos pacientes. El estudio PROMISSE 12, de cohorte prospectivo de embarazos con afl, LES y controles, mostró que la heparina no fue efectiva en el grupo con AL. Varios estudios carecen de investigación de otra posible causa de muerte fetal o clara descripción del evento obstétrico o estudios anatomopatológicos del feto y la placenta. En conclusión la recomendación de tratamiento con heparina y BDA en estos pacientes se basa en los resultados obtenidos del tratamiento en pacientes con abortos recurrentes. Preeclampsia e insuficiencia placentaria: No contamos con estudios adecuadamente diseñados, randomizados que determinen el tratamiento a efectuar en mujeres con preeclampsia e insuficiencia placentaria. De acuerdo el ACCP 2012 las recomendaciones son: para mujeres consideradas con riesgo de preeclampsia se recomienda bajas dosis de aspirina todo el embarazo, iniciando el segundo trimestre, sobre no tratamiento (Grado 1B). 13 Por otra parte en el texto comentan: Dada la ausencia de evidencia que mujeres con SAF y una pérdida fetal, preeclampsia y RCIU pueden beneficiarse con el

22 agregado de HNF o HBPM, no recomendamos a favor ni en contra del estudio de antifosfolípidos en mujeres con estas complicaciones. 13 Infertilidad y afl: En el último Congreso Internacional de Anticuerpos Antifosfolipidos se reviso exhaustivamente la literatura existente al respecto. Se concluyó que no hay datos que avalen el estudio de estos anticuerpos en infertilidad en la práctica rutinaria. A su vez se destacó que no hay estudios adecuadamente diseñados que muestren que la heparina puede mejorar los tratamientos de fertilización in vitro. 4 Bibliografia: 1. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al.international consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006; 4(2): Giannakopoulos B and Krillis S. How I treat the antiphospholipid syndrome. Blood 2009; 114(10): Lim W. Antiphospholipid Syndrome. Blood, 2013: Erkan D, Aguiar C, Andrade C et al.14 th International Congress on Antiphospholipid Antibodies Task Force Report on Antiphospholipid Syndrome Treatment Trends. Autoimmunity Reviews 13(2014): García D, Lim W. Should the presence of an antiphospholipid antibody affect the duration of anticoagulant treatment in patients with venous thromboembolism? Blood 2013; Garcia D, Akl E, Kearon C. Antiphospholipid antibodies and the risk of recurrence after a first episode of venous thromboembolism: a systematic review. Blood, 2013; 122: Erkan D, Harrison MJ, Levy R. APLASA study update: primary thrombosis prevention in asymptomatic apl- positive patients with aspirin. Throm Res, 2004;114: Finazzi G: Primary antithrombotic prevention in carriers of antiphospholipid antibodies without systemic autoimmune disorders. Lupus 2012;7: Qushmaq N, Al- Emadi S. Review of effectiveness of primary prophylaxis in apls with and without risk factors for thrombosis: Efficacy and safety. Rheumatology Cuadrado M, Bertolaccini ML, Seed PT y col. Low- dose aspirin vs low- dose aspirin plus low- intensity warfarin in thromboprophylaxis: a prospective, multicentre, randomized, open, controlled trial in patients positive for antiphospholipid antibodies (ALIWAPAS). Rheumatology(Oxford). 2014; 53(2): Arnaud L, Mathian A, Ruffatti A et al. Efficacy of aspirin for the primary prevention of thrombosis in patients with antiphospholipid Antibodies: an international and collaborative meta- analysis. Autoimmunity Reviews 13(2014): De Jesus G, Agmon- Levin N, Andrade C et al. 14 th International Congress on Antiphospholipid Antibodies Task Force Report on Obstetric Antiphospholipid Syndrome. Autoimmunity Reviews 13(2014): Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra D, Prabulos A, Vandvik P. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy and pregnancy. American College of Chest Physicians Evidence- Based Clinical Practice Guidelines (9th Edition) Chest 2012; 141:e691S- e736s.

23 Síndrome antifosfolípido catastrófico Alberto Maneyro Servicio de Hematología. Complejo Médico Churruca Visca. Palabras clave: síndrome antifosfolípido catastrófico, anticuerpos antifosfolípidos, trombosis Keywords: catastrophic antiphospholipid syndrome, antiphospholipid antibodies, thrombosis El Síndrome antifosfolípido catastrófico (SAFC) es una entidad clínica que se caracteriza por la ocurrencia de múltiples eventos trombóticos, que comprometen sobre todo vasos de pequeños calibre, desarrollados en un corto período de tiempo y asociados a la presencia de anticuerpos antifosfolípidos (inhibidor lúpico, anticuerpos anticardiolipina y / o anticuerpos anti beta2 glicoproteína 1), habitualmente a títulos altos. Este cuadro fue descripto por primera vez por Ronald Asherson en 1992; la mayor parte del conocimiento actual sobre el SAFC viene de los datos obtenidos del Registro Internacional de SAFC, que a septiembre 2013 tenía incluidos 433 pacientes con 469 episodios de SAFC ( El SAFC representa aproximadamente el 1% de los pacientes con síndrome antifosfolípido (SAF), pudiendo, ocasionalmente ser su primera forma de manifestación. Tiene una alta mortalidad, cercana al 50%, y en más de la mitad de los casos puede desarrollarse a partir de un factor desencadenante: Infección Cirugía y trauma Suspensión de tratamiento anticoagulante o RIN subterapéutico Neoplasias Complicaciones obstétricas Los mecanismos fisiopatológicos del SAFC aún no son bien conocidos. Si bien se cree que existen aspectos comunes con el SAF clásico, se desconoce porqué algunos pacientes presentan trombosis recurrente de grandes vasos (SAF clásico) mientras que otros desarrollan eventos trombóticos de la microcirculación rápidamente recurrentes (SAFC); se ha descripto el término tormenta trombótica (Kitchens, 1998) para intentar explicar este fenómeno: una oclusión vascular puede desencadenar subsiguientes episodios trombóticos, relacionados con una generación continua de trombina pero con fibrinólisis deficiente (aumento de PAI- 1) y consumo de proteína C y antitrombina. Se cree que, además de factores genéticos como determinantes en la producción de anticuerpos antifosfolípidos, se requiere un evento ambiental como desencadenante para la aparición de SAFC; tal es el caso de la infección, que en sus formas severas se acompaña de marcada producción de citoquinas (interleukinas 1 y 6, factor de necrosis tumoral), que serían responsables del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) y tendrían, además, efecto procoagulante. Existen, también, evidencias acerca del papel que tendrían en la patogenia del SAFC la activación de células endoteliales, la activación masiva del sistema de complemento, la producción de radicales libres (stress oxidativo) y los niveles elevados de ferritina. Desde el punto de vista clínico, el SAFC es más frecuente en mujeres (70%), y en individuos jóvenes (media de edad: 38 años); cerca del 60% de los casos son primarios y el resto asociados a LES u otras enfermedades autoinmunes. Los órganos afectados con mayor frecuencia son: Riñón (70%: insuficiencia renal, hipertensión arterial, proteinuria, hematuria) Pulmones (59%: distress respiratorio, TEP) Cerebro (56%: encefalopatía, stroke, convulsiones, cefalea, coma)