Optimizando el control del asma con la terapia combinada

Transcripción

1 Optimizando el control del asma con la terapia combinada Dr Santiago Quirce Gancedo Servicio de Alergología Fundación Jiménez Díaz. Madrid (España) 1 Lucio Anneo Séneca Controversias (Séneca el Viejo) Naturales quaestiones Epistulae morales ad Lucilium De providentia 2 1

2 Estoicismo en la filosofía Es la primera en querer ser sistemática: el todo se puede dividir en partes y cada una de estas partes es solidaria con las otras Pioneros en dar una Teoría de la evidencia No lamentar lo que fue ni esperar nada del porvenir Estoicismo en el asma Hay que admitir que el tratamiento del asma es básicamente paliativo Enfermedad crónica marcada por mortalidad en alza, síntomas frecuentes y efectos adversos del tratamiento. Dr Quirce Gancedo Crofton & Douglas. Respiratory Diseases, Asma activa Mal control Curación Exacerbaciones Buen control Abril Dr 2005 Quirce Gancedo Remisión 4 2

3 Asma activa Mal control Curación Exacerbaciones Buen control Dr Quirce Gancedo Remisión 5 Adecuado Tratamiento Inadecuado Leve Buen control Gravedad Grave Dr Quirce Gancedo Mal control Control 6 Osborne et al. Chest 1999;115:

4 Gravedad Tratamiento farmacológico Autocuidados Exposiciones ambientales: - alergenos - irritantes Control óptimo Grado de control Otros factores personales: genéticos, comorbilidades Utilización de servicios sanitarios Calidad de vida Estado funcional 7 Vollmer et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2004;93: Definición de exacerbación Empeoramiento de los síntomas de asma que requiere tratamiento diferente a los betamiméticos inhalados a demanda Fabri L et al. Thorax 1993;48: Disminución del PEF, durante un mínimo de 2 días, de al menos 2 SD respecto a la media del PEF prebrocodilatador matutino de las 4 semanas anteriores. Reddel H et al. Lancet 1999;353:

5 Definición de exacerbación Exacerbación grave del asma Cuando requiere tto con corticosteroides orales ó Disminución del PEF matutino > 30% respecto al basal durante 2 días consecutivos Exacerbación leve del asma Disminución PEF matutino del 20% respecto al basal Utilización de más de 3 puffs extras de betamiméticos Despertares nocturnos por asma Pawels RA et al (FACET). N Eng J Med 1997;337: Patrón de las exacerbaciones (n=425) Definidas por CE oral: 73%; por PEF <30% 2 d: 27%) 10 Budesonida 100 µg bid (exacerbaciones, n=153) Budesonida 100 µg bid + Formoterol 9 µg bid (n=125) Budesonida 400 µg bid (n=90) Budesonida 400 µg bid + Formoterol 9 µg bid (n=57) % descenso en PEF matutino antes, durante y después de una exacerbación grave Día Tattersfield et al. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:

6 Evolución del tratamiento del asma Uso y abuso de ß 2 agonistas AC 1975 Introducción del tratamiento con CI 1972 Adición de BAAP a CI Pauwels et al, NEJM 1997 Woolcok et al, AJRCCM 1996 Greening et al, Lancet 1994 Terapia combinada 1980 Temor a los ß 2 agonistas AC. Introducción de BAAP 1985 Broncoespasmo Inflamación Remodelación GUÍAS DE MANEJO 2000 La adición de BAAP a CI resulta en una mejoría en: Síntomas Calidad de vida Función pulmonar Exacerbaciones Control global del asma C I BAAP 6

7 1. Definir los objetivos: - control total? buen control? control óptimo? 2. Conocer los elementos (ambientales y del paciente) - eliminación/evitación cuando sea posible 3. Desarrollar una estrategia terapéutica: - fármacos más eficaces de mantenimiento y de uso a demanda 4. Planear una táctica (adaptarse a circunstancias cambiantes) - dosis de mantenimiento fija - dosis de mantenimiento ajustable - terapia con inhalador único (de mantenimiento y a demanda) La hoja de ruta 13 Objetivo: control del asma A. Control clínico: síntomas (diurnos y nocturnos), limitación de actividades, necesidades de β 2 PRN B. Control funcional: función pulmonar -FEV 1 y PEF (% teórico, mejoría postbd) - Variabilidad circadiana del PEF C. Control de la inflamación (esputo inducido, NOe) y de la remodelación (biopsias: engrosamiento MB)

8 Estrategias para lograr el control 1. Aumento progresivo de la dosis de corticoides en la combinación fija (cada 12 semanas) hasta alcanzar el control total (Tipo: GOAL) 2. Marcadores objetivos de inflamación o HRB - HRB (Tipo AMPUL) - Eosinofilia en esputo inducido (Tipo EI o NOe) 3. Dosis ajustable de la combinación (Tipo DMA) 4. Terapia con inhalador único (Tipo SMART o SIT) La estrategia tipo GOAL SÍNTOMAS DIURNOS SÍNTOMAS NOCTURNOS EXACERBACIONES VISITAS A URGENCIAS USO DE BETA-2 ACCIÓN CORTA NO EFECTOS ADVERSOS FARMACOLÓGICOS Dr Quirce Gancedo FUNCIÓN PULMONAR NORMAL 16 8

9 Control total Cada semana todo lo siguiente durante al menos 7 de 8 semanas consecutivas Buen control Cada semana dos o más de los siguientes durante al menos 7 de 8 semanas consecutivas Síntomas crónicos No 2 días con puntuación > 1 (síntomas breves durante el día) Uso de agonistas beta-2 a demanda No Uso 2 días y en 4 ocasiones a la semana PEF matutino 80% del teórico a diario 80% del teórico a diario Despertares nocturnos No No Todo lo siguiente: Exacerbaciones No No Visitas a urgencias No No Efectos adversos del tratamiento Ninguno que obligara a Ninguno que obligara a modificar el tratamiento modificar el tratamiento 17 Control total (%) Pacientes con Control total 80 FP Fase II FP Fase I SM/FP Fase II SM/FP Fase I % 50% 28% 44% 29% 20 16% 0 No CI previo (S1) Dosis baja CI (S2) Dosis moderada CI (S3) 18 Bateman et al. Am J Respir Crit Care Med

10 Buen control % de pacientes 70% 78% 60% FP Fase II FP Fase I 75% SM/FP Fase II SM/FP Fase I 62% 47% Sin corticoides Dosis baja CI Dosis moderada CI Dr Quirce Gancedo 19 Bateman et al. Am J Respir Crit Care Med 2004 Intentar lograr el control total conduce a que una mayoría de los pacientes reciban dosis máximas de corticoides inhalados % de pacientes con cada dosis 100 FP 500 bd FP 250 bd FP 100 bd SM/FP 500 bd SM/FP 250 bd SM/FP 100 bd % 66% 86% 76% 97% 90% 90% Pauwels et al (AAAAI, 2004) Sin CI (S1) Dosis baja CI (S2) Dosis moderada CI (S3) % de pacientes que alcanzan el control total durante la fase de aumento de dosis 10

11 Limitaciones de la estrategia GOAL Diseñado a finales de los 90, cuando aún se exploraban los beneficios de dosis altas de CI Gran parte de la eficacia se consigue con µg BDP La mayoría de los pacientes reciben la combinación con dosis máximas de fluticasona Posible retraso en ajustar la dosis de mantenimiento Las variables aisladas sobrevaloran el control, pero las compuestas pueden infravalorarlo por la escasa especificidad de algunas de las medidas (tos, disnea...) Las exacerbaciones no implican necesariamente un mal control del asma (por ej., las debidas a infecciones víricas) 21 Reddel HK. Eur Resp J 2004;24:715-7 Relación beneficio/riesgo de los corticoides inhalados Efectos adversos Respuesta Eficacia Dosis

12 2. La estrategia basada en la medición de marcadores de inflamación o HRB 23 CONTROL DEL ASMA Y GRADO DE HRB Exacerbaciones leves Mild exacerbation rates Grupo AHR recibió una mediana de µg CI n = 35 1,8 n = Sont JK et al. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:

13 CONTROL DEL ASMA Y EOSINÓFILOS EN ESPUTO Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial Eosinófilos 1-3% NOe < 8 ppb n = 37 n = 37 Dosis CI similar en ambos grupos 3, Ruth H Green et al. Lancet 2002;360: CONTROL DEL ASMA Y EOSINÓFILOS EN ESPUTO Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial VASS PEF AQL FEV 1 β 2 PRN Time (months) Ruth H Green et al. Lancet 2002;360:

14 3. La estrategia basada en el ajuste rápido de dosis de mantenimiento con la combinación de BUD/F ( Tipo DMA ) Perfil de las exacerbaciones Puntuación síntomas de asma Periodo o ventana de oportunidad para tratar precozmente las exacerbaciones aumentando la medicación de control 0.7 BUD800+F 0.5 BUD200+F Días antes y después de la exacerbación 28 Tattersfield et al. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:

15 Beneficio del aumento de la dosis de budesonida a tiempo para detener la inflamación La budesonida ha mostrado su efecto beneficioso sobre la función pulmonar ya a las 3 horas. Engle T et al. Allergy 1991; 46: La administración de budesonida al comienzo de la respuesta asmática tardía reduce la intensidad de ésta a las 2 horas. Paggiaro PL et al. Am J Crit Care Med 1994; 149: La eosinofilia disminuye significativamente cuando se mide 6 horas después de la inhalación de budesonida. Gibson PG et al. Am J Crit Care Med 2001; 163: 32-6 En el asma inestable, el aumento de la dosis y frecuencia de budesonida ha mostrado efectos antiinflamatorios y mejoría de la eficacia clínica. Toogood J et al. JACI 1982; 70: Foresi A et al. Chest 2000; 117: La utilización de formoterol a demanda reduce las exacerbaciones en pacientes que ya están siguiendo un tratamiento con CI+F % de pacientes con una exacerbación Dosis media de CI 947 µg/día y formoterol pautado N = Reducción del riesgo 18% P<0,01 salbutamol a demanda formoterol a demanda Tiempo desde la aleatorización (días) Pauwels R et al. Eur Respir J 2003;22:

16 La estrategia de dosis de mantenimiento ajustable (DMA) con Symbicort pretende: mantener el control del asma proporcionando la dosis adecuada de mantenimiento en el momento correcto prevenir las exacerbaciones al aumentar la dosis ante los primeros signos o síntomas de empeoramiento lograr el control óptimo con las mínimas necesidades de tratamiento al disminuir la dosis en el momento apropiado 31 Objetivos del estudio SUND Comparar la eficacia de Symbicort Turbuhaler a dosis fija (DF) 160/4,5 µg, 2 inhalaciones bid, o una dosis de mantenimiento ajustable (DMA)160/4,5 µg, 1-4 inhalaciones bid, con Seretide Accuhaler 50/250 µg 1 inhalación bid, en pacientes adultos y adolescentes con asma. El estudio consistía de dos fases: A. Un periodo de 4 semanas con dosis fija, en doble ciego, para evaluar la eficacia de Symbicort DF y Seretide DF. B. Una periodo de 6 meses para valorar la eficacia a largo plazo y la seguridad de Symbicort DMA y Symbicort DF comparado con Seretide DF. Aalbers R et al. Curr Med Res Opin 2004;20:

17 Diseño del estudio Doble-ciego (dosis fija sólo) Extensión en abierto (dosis fija y ajustable) Periodo de inclusión con la terapia previa R Seretide DF (50/250 µg bid) Symbicort DF (160/4,5 µg 2 inh bid) Symbicort DMA (160/4,5 µg 2 inh bid) # Symbicort DMA (160/4,5 mg 1 inh bid) # Visita Mes Todos los pacientes utilizaron terbutalina PRN a lo largo del estudio # más aumento de la dosis durante los empeoramientos del asma (si fuera necesario) a 4 x 160/4,5 µg bid. El grupo DMA se analizó como un único grupo de tratamiento independientemente de las dosis recibidas 33 Aalbers R et al. Curr Med Res Opin 2004;20: Dosis de mantenimiento ajustable: criterio para disminuir la dosis tras alcanzar el control Disminuir al final del periodo doble ciego si está bien controlado 2x2 1x2 A los pacientes en el brazo de Symbicort DMA se les instruyó para bajar la dosis de mantenimiento a 1 inhalación bid si, en los últimos 7 días del periodo doble-ciego, cumplían lo siguiente: Uso de medicación a demanda un máximo de 1 ocasión en 2 días Y no despertares nocturnos por el asma si los pacientes no cumpían estos criterios tras un mes de tratamiento, continuaban con 2 inhalaciones bid 34 Aalbers R et al. Curr Med Res Opin 2004;20:

18 Dosis de mantenimiento ajustable: criterio para aumentar la dosis temporalmente ante un empeoramiento del asma Aumento provisional (si necesario) 2x2 1x2 4x2 Los patientes en el brazo de Symbicort DMA con 1 o 2 inhalations bid podían aumentar la dosis hasta 4 inhalaciones bid durante 7 o 14 días si, en 2 días consecutivos, presentaban algo de lo siguiente: uso de medicación a demanda 3 o más veces/día despertares nocturnos debidos al asma 35 Aalbers R et al. Curr Med Res Opin 2004;20: Dosis de mantenimiento ajustable: criterio para volver a la dosis previa Disminuir 2x2 1x2 4x2 Tras el aumento de dosis, los pacientes volvían a su dosis previa si, en 2 días consecutivos, cumplían estos requisitos: Uso de medicación a demanda < 1 vez/día no despertares nocturnos debido al asma Si los pacientes no cumplían estos criterios tras 14 días de tratamiento se les instruía para que se pusieran en contacto con su médico para iniciar tratamiento adicional y reducir la dosis de Symbicort 36 Aalbers R et al. Curr Med Res Opin 2004;20:

19 Variables de eficacia Principal: probabilidad de tener una semana con asma bien controlada (SCAB) durante el estudio. sin despertares nocturnos debidos al asma sin exacerbaciones sin cambios en el tratamiento debido a efectos adversos y al menos dos de las siguientes: síntomas de asma (puntuación >1) durante 2 días 2 días de uso de medicación a demanda (máximo 4 veces/semana) PEF matutino 80% teórico a diario Secundarias: exacerbaciones, consumo medicación, FEV 1, PEF, β 2 PRN, despertares, puntuación síntomas, semana con asma totalmente controlada 37 Aalbers R et al. Curr Med Res Opin 2004;20: SCAB aumentó en todos los grupos a medida que progresaba el tratamiento % medio de pacientes con una 70 SCAB Symbicort DMA Symbicort DF Seretide DF Días desde la aleatorización 38 Aalbers R et al. Curr Med Res Opin 2004;20:

20 Definición de exacerbación Todas las exacerbaciones se definieron en términos clínicos, como deterioro del asma que requería algo de lo siguiente: tratamiento con corticoides orales (>3 días) visita a urgencias (URG) ingreso hospitalario 39 Aalbers R et al. Curr Med Res Opin 2004;20: Las exacerbaciones graves se redujeron en un 40% con Symbicort DMA respecto a Seretide Número de exacerbaciones Symbicort DMA p= 0,08 p= 0,018 a Symbicort DF Seretide DF Hospitalización/ visitas a URG Esteroides orales a representa un 40% (IC 95%, 8 to 60%) menos de exacerbaciones respecto a Seretide 40 Aalbers R et al. Curr Med Res Opin 2004;20:

21 El consumo medio de medicación es menor con Symbicort DMA comparado con Symbicort DF Número medio de inhalaciones/día de Symbicort 4.4 p<0, Symbicort DMA Symbicort DF 41 Aalbers R et al. Curr Med Res Opin 2004;20: Symbicort DMA reduce la dosis total de medicación de mantenimiento Dosis usada en el período de extensión como % de la dosis inicial 100 (período de extension de 6 meses) 90 15% Symbicort DMA Symbicort DF Seretide DF 42 Aalbers R et al. Curr Med Res Opin 2004;20:

22 La DMA consigue un control superior del asma comparado a la dosis fija por los ajustes a tiempo de la dosis Estudio 1. Pacientes con exacerbación (%) Estudio 2. Pacientes con exacerbación (%) 10 N= N= % p<0, % p<0, Symbicort DF 3,9 inhalaciones/día Symbicort DMA 2,5 inhalaciones/día 0 Symbicort DF 4 inhalaciones/día Symbicort DMA 2,4 inhalaciones/día 36% menos dosis p<0,001 40% menos dosis p<0,001 ESTUDIO 1: Fitzgerald M, et al (2003) & ESTUDIO 2: Ställberg B, et al (2003) Cumplimiento con el plan de actuación de la terapia ajustable Symbicort DMA resultó en una reducción del 40% en las exacerbaciones vs. Seretide DF PERO 42 de los 129 (33%) pacientes con Symbicort DMA nunca aumentaron la dosis de Symbicort tal como se les había indicado Qué resultados se hubieran obtenido con un cumplimiento del 100% con el plan? Las exacerbaciones graves fueron un 40% menosfrecuentesconsymbicort con DMAque con Seretide DF Number of exacerbations Seretide FD p= a Symbicort FD p= 0.08 Symbicort AMD Hospitalisation/ ER visits Oral steroid course a indicates 40% (95%CI, 8 to 60%) lower exacerbation rate vs Seretide Aalbers R et al. Curr Med Res Opin 2004;20:

23 Estudio Sont et al Green et al Aalbers et al Pacientes Asma persistente leve Asma persistente moderada-grave Asma persistente moderada-grave Muestra (n) Estrategia de ajuste de dosis HRB Esputo inducido DMA Variable de eficacia Exacerbación leve Exacerbación grave Exacerbación grave NNT Dosis CI + 100% = -15% La estrategia basada en el inhalador único de la combinación BUD/F utilizada tanto como terapia de mantenimiento y a demanda (tipo SMART o SIT)

24 Los especialistas deberían destacar la necesidad de un diagnóstico preciso de la causa de los síntomas de asma, y de tener disponibles las pruebas diagnósticas que ayuden a determinar los mismos. Las nuevas estrategias en el manejo del asma nos retan a todos a replantearnos nuestros conceptos y objetivos en el tratamiento del asma, y a revisar la clase de relación y expectativas que tendremos con las personas con asma que buscan nuestra ayuda. PG Gibson. Eur Respir J 2005;25: