La investigación en el Servicio de Anatomía Patológica siempre ha sido una labor esencial, ya que somos un Servicio con una vertiente asistencial

Transcripción

1 La investigación en el Servicio de Anatomía Patológica siempre ha sido una labor esencial, ya que somos un Servicio con una vertiente asistencial pero, al mismo tiempo, con una visión de laboratorio que nos permite ejercer de puente entre la ciencia básica y la aplicada. En la actualidad la práctica totalidad de los miembros del Servicio están implicados en proyectos y/o grupos de investigación. Hay dos grupos que están reconocidos como estables dentro del organigrama del IDIVAL: 1. Grupo de Anatomía Patológica y Patología Molecular Dirigido por el Dr Javier Gómez Román, cuenta con un investigador, ocho colaboradores que incluyen residentes y patólogos de otros hospitales de la Comunidad, dos enfermeras y tres técnicos (TEAP). Las líneas primordiales de este grupo son Marcadores predictivos y diagnósticos en tumores sólidos. Nuestra preocupación sigue siendo la de establecer el puente entre la investigación básica y la clínica. Nuestro trabajo se centra en obtener nuevos marcadores que puedan ser susceptibles de su uso en el diagnóstico y como marcadores predictivos de diferentes tumores (PROYECTO MAMACAN, Aplicación al cáncer de vejiga. Investigación en cáncer de pulmón en estadíos precoces. Biomarcadores en cáncer de riñón y tumores del estroma gastrointestinal). Estos marcadores incorporan dianas terapeúticas basadas en moléculas del estroma peritumoral (Proyecto TERPERAN con el desarrollo de CCR9) Incorporamos el diagnóstico de cáncer hereditario basado en mutaciones de los genes BRCA1 y 2 con nuevas tecnologías de secuenciación masiva (NGS), y hemos iniciado una nueva línea que explora la transición epitelio-mesénquima en los tumores sólidos. Aplicación de los resultados obtenidos e implantación en la rutina asistencial clínica. Los resultados de la investigación básica tardan mucho tiempo hasta que se pueden utilizar en la práctica. Nuestra misión es agilizar el uso de biomarcadores que ya han demostrado su utilidad en la asistencia. Así, hemos incorporado ya varios en los tumores más prevalentes, como cáncer de pulmón (mutaciones en EGFR, ALK y ROS1), cáncer de mama (sobreexpresión de Her2neu), cáncer de colon (mutaciones en KRAS, NRAS y BRAF) y tumores cerebrales (pérdidas alélicas de las regiones 1p y 19q y metilación del promotor de MGMT). Pretendemos extender la cultura de la Medicina de precisión a otros tipos de neoplasias como el melanoma maligno, con las mutaciones en el oncogén BRAF y otros tipos tumorales donde existen tratamientos que mejoran la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes. Desarrollo de la Inmunoterapia en cáncer. La inmunoterapia es uno de los campos más prometedores en las nuevas terapias en cáncer. El uso de los así llamados companiontests son mandatorios según las agencias reguladoras para la prescripción. Nuestro interés es el desarrollar la totalidad de los marcadores asociados a terapias específicas anti PD1 y anti PD-L1. Para ello estamos implicados en la instauración clínica y en nuevos

2 modelos de los anticuerpos anti PD-L1 SP142, SP263, 22C3 y Al disponer de la totalidad de los anticuerpos se permite la participación en ensayos clínicos de nuevo desarrollo en nuevos modelos tumorales La línea de investigación en patología no tumoral queda reflejada por la existencia de varias tesis doctorales ya leídas y en realización que exploran la detección de agentes infecciosos virales en pacientes inmunodeprimidos en el tejido y su relación con los fallos de injerto en el caso de trasplante de órganos. Colaboramos activamente con grupos de Nefrología en este sentido. Nuestra colaboración se extiende a la Universidad de Cantabria con proyectos activos en relación con Medicina Legal (utilidad de métodos de extracción de ADN en muestras antiguas) y el IBBTEC en Genómica (Dr Ignacio Varela con varios proyectos en ejecución utilizando procedimientos de secuenciación masiva) La colaboración con grupos de investigación nacionales es fundamentalmente con el CIMA de la Universidad de Navarra en su línea de oncología dirigida por el profesor Luis Montuenga en el campo de cáncer de pulmón y con la Universidad de Oviedo y diversos hospitales de la red nacional en el papel de la transición epiteliomesénquima en cáncer de mama Recibimos profesionales rotantes de diferentes hospitales de la red nacional para profundizar en la docencia. La colaboración se extiende a países europeos como con el grupo del Dr. Julián Downward, del London Research Institute, investigando factores de resistencia a fármacos inhibidores de la actividad tirosin quinasa en cáncer de pulmón. Colaboramos asimismo con el Hospital MD Anderson en un proyecto de evaluación de tumores neuroendocrinos y su nueva clasificación (Dr César Morán) Se ha instaurado la secuenciación masiva (NGS) en nuestro Servicio, y por ende en el Hospital, con la determinación de mutaciones en línea germinal en pacientes con historia familiar de cáncer de mama y ovario. Dicha innovación permite el desarrollo posterior de toda la medicina de base genómica en nuestro hospital y en nuestra región. Somos centro de referencia nacional para la investigación en biomarcadores en tumores sólidos. En concreto, en cáncer de colon pertenecemos a las plataformas DeterminaRAS y ValidaRAS de implantación nacional. En cáncer de pulmón pertenecemos asimismo como centro de referencia nacional a la plataforma BiomarkerPoint. En ella participamos realizando la novedosa técnica de la biopsia líquida, que permite la detección en sangre periférica (DNA libre en plasma) de mutaciones en pacientes con cáncer de pulmón para guiar el tratamiento oncológico. Dicha realización se ha incorporado asimismo para uso de la población de Cantabria gracias a la plataforma. Recientemente hemos desarrollado la tecnología BEAMing para diagnóstico de mutaciones en los genes de la familia RAS en cáncer de colon en biopsia líquida Ejercemos asimismo como centro de referencia nacional para la determinación de reordenamientos genéticos en ALK en cáncer de pulmón.

3 Hemos sido elegidos como centro formador en el diagnóstico de PD-L1 por la farmacéutica MSD, donde nuestro papel ha sido el formar a toda la comunidad científica del norte de España en la determinación del estado de expresión de PD- L1 para inmunoterapia. El Dr. Javier Gómez fue elegido Presidente del Comité Científico de la Sociedad Española de Anatomía Patológica (SEAP) y en la última evaluación quinquenal demostramos un índice de producción científica de 79 publicaciones científicas en revistas, con un impacto total de 181,914. Impacto medio 2,302. Se han escrito y presentado cinco patentes con dos productos en explotación (BreastScan y BladderScan basados en la molécula COL11A1) y se han leído en dicho periodo ocho tesis doctorales 2. Grupo de Hematopatología traslacional Dirigido por el Dr Santiago Montes Moreno cuenta con12 colaboradores, un predoctoral y cuatro técnicos. Sus líneas de investigación están relacionadas con: Nuevas tecnologías de utilidad para el diagnóstico molecular de pacientes con neoplasias hematolinfoides. El campo de la hematopatología se encuentra en continuo desarrollo en lo relativo a la identificación de nuevos marcadores moleculares de utilidad clínica. El uso de las técnicas de fenotipado, nuevas tecnologías como la secuenciación masiva, técnicas de análisis de expresión de alta sensibilidad (i.e PCR cuantitativa digital), detección de ADN tumoral circulante en plasma (biopsia líquida) requiere de una rigurosa validación preclínica para su uso como herramientas de diagnóstico clínico. Nuestro grupo genera y valida herramientas de diagnóstico molecular clínico de utilidad en el área de la patología hematolinfoide. Ha participado en la validación de anticuerpos monoclonales de utilidad en el diagnóstico (i.e GCET1, SPI-B), validación y estandarización de los protocolos de análisis e interpretación de clonalidad linfoide B y T del consorcio europeo Biomed2 y, recientemente, ha generado un protocolo de diagnóstico clínico de detección de la mutación somática MYD88L265P, de utilidad en linfomas B de celula pequeña con diferenciación plasmacítica (linfoma B linfoplasmacítico/enfermedad de Waldestrom) y linfoma B difuso de célula grande de fenotipo ABC que se aplica en el ámbito diagnóstico clínico. Actualmente una línea de avance es la optimización de un protocolo de identificación de mutaciones somáticas en DNA tumoral circulante libre en plasma de pacientes con LBDCG que sirva de screening al diagnóstico de la enfermedad y seguimiento clínico de los pacientes. Validación clínica de biomarcadores en proyectos de investigación traslacional vinculados a ensayos clínicos multicéntricos para pacientes con neoplasias hematolinfoides. La validación clínica de marcadores moleculares se concreta mediante el análisis del impacto de estos biomarcadores en ensayos clínicos diseñados para testar su

4 valor predictivo de respuesta y pronóstico. El diseño de protocolos de estudio biológico de las muestras, vinculado a ensayos clínicos con nuevos fármacos es el método que permite acelerar la traslación de resultados y demostrar su potencial utilidad clínica. En este sentido nuestro grupo, íntegrado con el servicio de Anatomía Patológica del HUMV lidera una plataforma de diagnóstico anatomopatológico y molecular centralizado de las muestras de los pacientes incluidos en ensayos clínicos del grupo nacional cooperativo GELTAMO (Grupo Español de Linfomas y Trasplante de Médula ósea), como responsable del diagnóstico centralizado y generación de protocolos de estudios moleculares de los diferentes ensayos clínicos abiertos en linfoma B de célula grande (GEL- BRCAP21 (Nº EudraCT: ), GEL-RCOMP 2013 (Nº EudraCT: ), LR-ESHAP (Nº EudraCT: ). Esta colaboración involucra a diversos grupos clínicos a nivel nacional y otros grupos especializados en diagnóstico de laboratorio, principalmente en el Hospital Clínico Universitario de Salamanca y en el Hospital Clinic de Barcelona. Fruto de esta colaboración se han publicado, recientemente cinco originales en revistas internacionales de alto impacto. La plataforma integra grupos clínicos responsables del desarrollo de los ensayos clínicos con sujetos y grupos de investigación traslacional, responsables del estudio de las muestras y del desarrollo de laboratorio, más experimental. Asimismo se incorpora un grupo reducido de patólogos expertos en el área que validan los diagnósticos de los pacientes incluidos en los EECC y procesan adecuadamente las muestras para los estudios de laboratorio. La incorporación del Biobanco Valdecilla en la red facilita y normaliza el uso de las muestras biológicas procedentes de pacientes. Identificación de biomarcadores de utilidad diagnóstica, pronóstica y predictiva de respuesta a terapia en pacientes con linfoma B de célula grande. El linfoma B difuso de célula grande (LBDCG) es la forma más frecuente de linfoma no Hodgkin en nuestro medio y supone el 80% de los linfomas agresivos, con una incidencia en tendencia ascendente que supone cerca de nuevos casos al año en Europa (GLOBOCAN (IARC). La subclasificación precisa de las distintas entidades de LBDCG tiene relevancia clínica desde el punto de vista pronóstico y de selección de terapia ya que existen una serie de fenotipos de comportamiento clínico agresivo (Linfoma B de alto grado con doble/ triple hit, LBDCG de subtipo ABC, linfoma plasmablástico) para los que la terapia estándar resulta ineficaz o inadecuada. Estudios recientes utilizando secuenciación masiva del genoma y del exoma están identificando alteraciones genéticas recurrentes en las vías de NFkB, BCR, JAK/STAT, genes modificadores de histonas y genes relacionados con la respuesta inmune, entre otros en LBDCG. En variantes agresivas como el linfoma plasmablástico se ha identificado un papel relevante del oncogén MYC, encontrándose traslocación del gen en cerca del 60% de los casos. Datos recientes de nuestro grupo demuestran que en este tipo de linfomas se da sobreexpresión de la proteína MYC en la mayoría de los casos de linfoma plasmablástico, asociada con sobreexpresión marcada de la isoforma alfa de PRDM1/Blimp1, un gen supresor tumoral clave en la inducción del fenotipo plasmocelular e inhibidor de MYC en condiciones fisiológicas. Adicionalmente,

5 hemos demostrado, una alta frecuencia de mutaciones puntuales recurrentes en dominios reguladores de PRDM1/Blimp1, mediante secuenciación dirigida del exoma de PRDM1/Blimp1. Estos resultados refuerzan la relevancia del oncogén MYC en este tipo de neoplasia y describen, por primera vez, mutaciones somáticas en PRDM1/blimp1 en linfoma plasmablástico, que explicarían la aparente paradoja, desde el punto de vista biológico, que supone la coexpresión de MYC y PRDM1/Blimp1. Estos datos preliminares confirman la heterogeneidad intrínseca del LBDCG y conducen a la necesidad de identificar específicamente aquellos eventos funcionalmente relevantes desde el punto de vista biológico y, por otro lado, aquellos predictores de respuesta a terapias específicas o pronósticos en un contexto terapéutico específico. El grupo ha publicado, en el año 2016, 38 publicaciones, con un FI acumulado de 164,141. En el mismo periodo se han leído 2 tesis doctorales. Actualmente el grupo cuenta con tres proyectos competitivos financiados por organismos nacionales: - RD12/0036/0060, RED TEMATICA DE INVESTIGACION COOPERATIVA DE CANCER, ISCiii, MINECO. - PI16/01397,Targeted exonic next generation sequencing for the molecular diagnosis and cell free tumor DNA annalysis as screening method for patients with DLBCL,ISCiii, MINECO. - NEXTVAL 15/09Diagnostico molecular en Linfoma B de celula grande, IDIVAL. Biobanco. Nodo de muestras sólidas y de tejidos neurológicos Dentro de la estructura del Biobanco gestionado por el IDIVAL, existen dos nodos: nodo de muestras solidas y nodo de tejidos neurológicos, coordinados por el Dr. Santiago Montes y la Dra. Nuria Terán respectivamente, que proporcionan soporte, muestras y datos clínicos asociados a toda la comunidad científica, no sólo de Cantabria sino a nivel nacional e internacional. Otras colaboraciones: En el grupo de Nanomedicina, dirigido por la Dra. Mónica López Fanarraga, colaboran de forma estable dos miembros de nuestro Servicio, los Dres. Fidel Fernández y Nuria Terán. En el grupo de Nanovacunas y vacunas celulares basadas en Listeria, dirigido por la Dra. Carmen Álvarez, participamos asimismo de manera activa y continuada.