INTERFERÓN EN EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA VIRAL

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1 Rev Cubana Med 1998; 37(2):63-65 EDITORIAL INTERFERÓN EN EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA VIRAL La hepatitis crónica de origen viral constituye un importante problema de salud. A pesar de su curso clínico generalmente indolente puede progresar a enfermedades hepáticas graves como la cirrosis y el hepatocarcinoma. Aproximadamente, el 10 % de las hepatitis agudas por virus B se cronifican, entre el 20 y el 30 % evolucionan hacia la cirrosis y en ocasiones, al hepatocarcinoma, que es 223 veces más frecuente en quienes padecen del virus de la hepatitis B (VHB) que en la población general. Cuando la infección ocurre en el período perinatal, el 90 % de los recién nacidos desarrolla una hepatitis crónica. En el caso de las hepatitis agudas por virus C, hasta el 80 % puede evolucionar a la cronicidad, y de ellas no menos del 20 % llega a la cirrosis hepática; se sabe también el poder oncógeno de este virus, y que es uno de los principales agentes etiológicos del carcinoma hepatocelular. Los pacientes que no se traten serán fuente de infección y favorecerán la diseminación. Se sabe que el 5 % de la población mundial ( de personas) está crónicamente infectada por el VHB, y la Organización Mundial de la Salud la considera la novena causa de muerte en todo el mundo. Los datos epidemiológicos antes señalados y la evolución de esta enfermedad, son lo suficientemente dramáticos para que no exista discusión en la necesidad de tratar la hepatitis crónica viral. Desde el primer reporte en la década de los 70 del uso de interferón (IFN) en la hepatitis crónica B y, posteriormente, en 1986, cuando Hoofnagle realiza el primer ensayo clínico utilizando este antiviral en la hepatitis crónica NoA NoB, se conoce que el IFN es el único fármaco que ha demostrado cierta eficacia en la detención de la actividad replicativa vírica y consiguientemente, de la progresión clínica e histológica de la hepatitis crónica. Los interferones son una familia de proteínas que el organismo produce como mecanismo defensivo de primera línea frente a la infección vírica. Sólo el IFN alfa, tanto el natural (linfoblastoide) como el recombinante, ha mostrado eficacia terapéutica frente a los virus B y C de la hepatitis. De sus propiedades antiviral, inmunomoduladora, antifibrogénica y antiproliferativa, las 3 primeras desempeñan una función importante en el tratamiento de la hepatitis crónica viral. En líneas generales, se considera que el efecto predominante del IFN en la hepatitis crónica B es inmunomodulador, mientras que en la hepatitis crónica C es fundamentalmente, antiviral. El objetivo ideal del tratamiento de la infección crónica por el VHB es su erradicación, lo cual implica, no sólo la eliminación de los marcadores de replicación viral (HBeAg, DNA-VHB), sino también del antígeno de superficie (HBsAG); aunque el primer escalón que se pretende alcanzar en toda estrategia de tratamiento es frenar la replicación vírica. 63

2 El tratamiento de la hepatitis crónica B se recomienda sólo en enfermos con presencia sérica de HBeAg, DNA- VHB, elevación mantenida de las aminotransferasas y con criterio histológico de hepatitis crónica. La pauta de tratamiento es de 5 ó de unidades (MU) 3 veces a la semana durante 4 a 6 meses. La proporción de pacientes respondedores (negativización del DNA-VHB, seroconversión de HBeAg a anti-hbe y normalización de las transaminasas) con esta pauta es del 30 al 40 %, mientras que esto ocurre sólo en el 7 al 10 % de los grupos controles. La pérdida de la replicación viral se mantiene en la mayoría de los casos, aunque en aproximadamente el 10 % se observan reactivaciones en el curso del primer año de haber finalizado el tratamiento. La respuesta completa, con eliminación del HBsAg, y aparición posterior de anti HBs, se observa en el 6 al 10 % de los pacientes, lo que puede considerarse curación de la infección. Se conoce que existen factores predictivos de respuesta en el tratamiento con IFN de la hepatitis crónica B. Los pacientes que presentan niveles elevados de transaminasas, signos de enfermedad hepática activa (inflamación y necrosis) en la biopsia y niveles séricos bajos de DNA-VHB responden más frecuentemente que el resto, quizás porque estos hechos reflejan mayor grado de respuesta inmune frente al VHB. Las mujeres parecen responder algo mejor que los varones y los individuos que adquieren la infección en la edad adulta responden mucho mejor que quienes la adquirieron en el nacimiento. En algunas series, los heterosexuales presentan un índice de respuesta más elevado que los varones homosexuales. Cuando se va a analizar el tratamiento de la hepatitis crónica B es necesario tener en cuenta grupos especiales de enfermos. Los pacientes que están infectados por el virus mutante de la región pre-core del genoma responden al IFN con normalización de los niveles de transaminasas y negativación del ADN-VHB con una frecuencia algo superior (50-70 %) que los pacientes con hepatitis crónica por virus «salvaje», pero el índice de recaída es mucho más elevado (80-90 %), por ello se ha sugerido utilizar pautas más prolongadas, por ejemplo, 12 meses. Los pacientes inmunosuprimidos, tal como ocurre en los enfermos con insuficiencia renal crónica sometidos a hemodiálisis, con trasplantes de riñón, corazón e hígado que frecuentemente tienen una infección crónica por el VHB constituyen también grupos especiales. Los enfermos renales crónicos con infección por el VHB pueden ser tratados mientras se encuentren en programas de hemodiálisis, antes de realizar el trasplante renal, el uso del IFN después conlleva, en una parte importante de ellos, al deterioro de la función renal y pérdida del injerto. Los pacientes que simultáneamente están infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana no responden de la misma manera que los no infectados con dicho virus. El tratamiento de la hepatitis crónica C pretende erradicar la infección viral, que comportaría la desaparición de la actividad necroinflamatoria y prevendría la progresión de las lesiones. Aunque sus objetivos teóricos están bien definidos, el tratamiento de la hepatitis crónica C presenta en estos momentos numerosos problemas, en gran parte, porque no existe ningún fármaco altamente eficaz y cuyo empleo no esté exento de inconvenientes. Aunque se han ensayado diversos fármacos con actividad antiviral, solo el IFN alfa ha mostrado alguna utilidad y es el único tratamiento autorizado actualmente en los países que se han pronunciado al respecto. La acción del IFN en la hepatitis crónica C está condicionada por factores que dependen del huésped, del virus y del propio IFN. Entre los factores relacionados con el huésped, el más importante es el grado de actividad inflamatoria y sobre todo la cantidad de fibrosis, mientras más fibrosis menos respuesta; está demostrado que la cirrosis es el factor predictivo más importante de mala respuesta al IFN. El tiempo de duración de la infección es otro factor predictivo importante, las mejores respuestas se obtienen en enfermos con menos de 24 meses de haber adquirido la enfermedad. La sobrecarga hepática de hierro y la colestasis 64

3 son los otros factores relacionados con el huésped que influyen en la respuesta. Los pacientes infectados con el genotipo viral 1b responden mal al IFN al compararlos con los genotipos 2 y 3, así ocurre con los altos niveles de viremia. Con respecto a los factores relacionados con el fármaco, ya se señaló que el IFN alfa es el único que ha demostrado una acción beneficiosa. Se ha investigado mucho con respecto a la dosis y el tiempo de duración del tratamiento y se ha podido duplicar la tasa de respuesta sostenida, del 14 al 29 %, también el período de duración del tratamiento, de 6 a 12 meses, con una dosis mantenida de de unidades 3 veces por semana. De ahí que se ha llegado a la conclusión que un esquema de 3 MU 3 veces por semana durante 12 meses parece ser la opción más apropiada. En pacientes que no han respondido a las 12 sem de tratamiento, el escalar dosis puede significar que algunos lleguen a responder con dosis superiores. Teniendo en cuenta la existencia de estos factores que condicionan la respuesta al IFN (factores predictivos), pero que no deben ser considerados en modo alguno criterios absolutos de respuesta; la decisión de tratar o no a un paciente concreto es a menudo difícil y no debe tomarse sin valorar cuidadosamente las probabilidades de que el paciente responda al tratamiento en relación con estos factores predictivos de respuesta, los efectos secundarios de la droga y las repercusiones que a corto, mediano y largo plazo puede tener la enfermedad si se deja a su evolución espontánea. En la actualidad se ensayan combinaciones terapéuticas para lograr mejorar las tasas de respuesta. En la hepatitis crónica C se ha utilizado la asociación de IFN con ribavirina, sobre todo en enfermos que no respondieron al tratamiento con IFN solo, así como otras asociaciones de fármacos, por ejemplo, el ácido ursodesoxicólico, colchicina, etc.; pero siempre el IFN debe estar presente en la combinación que se utilice, salvo en situaciones especiales en que éste no deba ser administrado. También se ha evaluado la respuesta biológica combinando la timosina alfa 1 con IFN. Sin embargo, se necesitan más estudios para confirmar los resultados de estas asociaciones terapéuticas. En la hepatitis crónica B se ensayan antivirales como son el famciclovir y lamiduvina, entre otros; pero aún es demasiado precoz expresar recomendaciones en la utilización de estas drogas. Dr. Enrique Arús Soler 65

4 Rev Cubana Med 1998;37(2):66-71 TRABAJOS ORIGINALES Instituto Superior de Medicina Militar "Dr. Luis Díaz Soto" Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras" HALLAZGOS CLÍNICOS, BIOQUÍMICOS Y MORFOLÓGICOS EN 103 PACIENTES CON ANTICUERPOS CONTRA EL VIRUS DE LA HEPATITIS C Dra. Mirtha Infante Velázquez, Dr. Enrique Arús Soler, Dra. Anayda Fernández Naranjo y Dr. Bienvenido Grá Oramas RESUMEN Se estudiaron 103 pacientes portadores de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C detectado mediante el empleo del sistema diagnóstico cubano (Anti VHC, CIGB, La Habana). La lesión histológica predominante fue la hepatitis crónica activa (23,2 %), aunque se presentaron 2 casos con hepatitis aguda grave por infección combinada con los virus A y B. En muchos de los enfermos la afección cursó con escasos síntomas. La mayoría de los pacientes eran donantes de sangre y receptores de transfusiones (44,5 %). Estos últimos se relacionaron con las lesiones hepáticas más severas. Se señaló la presencia de portadores sanos del virus. Descriptores DeCS: VIRUS DE LA HEPATITIS SIMILAR A C/inmunología; VIRUS DE LA HEPATITIS SIMILAR A C/aislamiento & purificación; POR- TADOR; DONADORES DE SANGRE; TRANSFUSION SANGUINEA. El virus de la hepatitis C (VHC) se ha identificado como una causa importante de enfermedad hepática con morbilidad y mortalidad elevadas. 1 Se estima que alrededor de de personas en todo el mundo están infectadas por el VHC. 2,3 La enfermedad que ocasiona es muy poco expresiva desde el punto de vista clínico, y entre el 50 y el 90 % de quienes se infectan corren el riesgo de evolucionar hacia las formas crónicas con la consiguiente aparición de cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular. 3 El virus se adquiere por vía parenteral fundamentalmente y es el responsable del 90 % de las hepatitis postransfusionales que actualmente se diagnostican. 4 En estudios desarrollados en Cuba se ha podido determinar el patrón de anticuerpos de los pacientes infectados y conocer la secuencia nucleotídica del genotipo viral que con mayor frecuencia circula en nuestro medio. 5 Se ha obtenido un sistema diagnóstico que permite identificar anticuerpos contra el virus y que se halla instalado ya en toda la red de bancos 66

5 de sangre del país. También se han realizado ensayos clínicos terapéuticos con interferón. 6 Todo lo anteriormente expuesto ha permitido diseñar la estrategia nacional para detectar, prevenir y tratar esta afección. Con este trabajo nos proponemos determinar el daño morfológico, tanto macroscópico como microscópico, que tiene lugar en el hígado tras la infección por el VHC, así como conocer las manifestaciones clínicas y enzimáticas acompañantes, los principales grupos de personas infectadas y su relación con la aparición de la lesión hepática. MÉTODOS Se estudiaron los primeros 103 enfermos portadores de antivhc detectados mediante el sistema diagnóstico cubano, que se basa en la identificación de anticuerpos contra proteínas del core (anti VHC, CIGB, La Habana), y posteriormente fueron remitidos a una consulta especializada en hepatología en el Instituto Superior de Medicina Militar "Dr. Luis Díaz Soto" y el Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras". En su mayoría, los pacientes provenían del banco de sangre provincial de Ciudad de La Habana, al detectarse la presencia del marcador viral en una donación, de las salas de hospitalización de los servicios de Gastroenterología de los mencionados hospitales o de otras fuentes. A cada enfermo se le confeccionó una historia clínica con anamnesis y examen físico completo, de donde se obtuvieron las variables clínicas, demográficas y epidemiológicas. Se tomaron los valores de la alaninoaminotranferasa (ALAT) como enzima hepática de citólisis al momento del diagnóstico. La presencia de otros virus hepatotropos se determinó mediante la realización de HBsAg y anti VHA IgM. En un paciente se realizó el estudio de ARN viral por la técnica de reacción en cadena de la polimerasa. Se practicó laparoscopia a aquellos pacientes en los cuales no existieron contraindicaciones para la misma. La biopsia hepática se realizó empleando la técnica y el trocar de Menghini, bajo control ultrasonográfico o dirigida por laparoscopia. La muestra de tejido hepático se fijó en formol al 10 % y se utilizó la tinción de hematoxilina y eosina. Todas las láminas fueron examinadas por el mismo patólogo. Las alteraciones histopatológicas se clasificaron como hepatitis aguda, cirrosis hepática, daño mínimo y hepatitis crónica, esta última se diagnosticó de acuerdo con los criterios de De Groote, 7 toda vez que cuando se inició el estudio de estos pacientes aún no estaba vigente la clasificación actual de hepatitis crónica. 8 RESULTADOS Estudiamos 76 pacientes del sexo masculio y 27 del femenino, con edad promedio de 37 años. La mayoría de los enfermos presentó lesiones hepáticas crónicas con predominio de la hepatitis crónica activa. Diagnosticamos 12 pacientes en la fase aguda de la enfermedad (11,6 %) y 22 (21,3 %) no tenían alteraciones histopatológicas (tabla 1). TABLA 1. Diagnóstico histológico Histología Número de pacientes %t % Normal 22 21,3 Hepatitis aguda 12 11,6 Daño mínimo 17 16,5 Hepatitis crónica persistente 14 13,5 Hepatitis crónica activa 33 32,3 Cirrosis 5 4,8 Total

6 Síntomas encontrados Asintomáticos Sintomáticos Ictericia Astenia Coluria Fiebre Dolor en hipocondrio derecho Acolia Anorexia Artralgias Prurito Pérdida de peso Número de pacientes Fig. 1. Manifestaciones clínicas. Asintómaticos Sintomáticos Solamente 26 pacientes presentaron síntomas, la astenia (17,4 %) y la ictericia (8,7 %) fueron las manifestaciones más comunes. En un paciente, la enfermedad se manifestó como un síndrome febril de origen desconocido 9 (fig. 1). Los síntomas y signos de una hepatitis aguda grave los observamos en 3 enfermos y demostramos en ellos la coinfección del VHC con los agentes A y/o B. Los valores séricos de ALAT se elevaron de forma moderada, con promedios de U/L para los enfermos agudos y 106 U/L para los casos crónicos. La correlación de las cifras de esta enzima con el diagnóstico histológico evidenció la presencia de 6 casos con ALAT elevada sin daño hepático demostrable así como otros 20 con lesiones crónicas y transaminasa normal (tabla 2). TABLA 2. Correlación bioquímico histológica Histología ALAT normal ALAT elevada Normal 16 6 Hepatitis aguda 0 12 Daño mínimo 4 13 Hepatitis crónica persistente 6 8 Hepatitis crónica activa Cirrosis 0 5 Total En la figura 2 mostramos los pacientes clasificados por grupos: donantes (49,5 %) y receptores de transfusiones de sangre y derivados (44,5 %). Entre estos últimos fue más frecuente el desarrollo de hepatitis crónica y cirrosis, mientras que los donantes carecían de daño hepático o pre- 68

7 sentaban lesiones mínimas. Todos los que enfermaron con hepatitis aguda tenían el antecedente de transfusión de sangre previa (tabla 3). Las alteraciones laparoscópicas en cuanto al tamaño, superficie, patrón lobulillar, borde y consistencia del hígado que encontramos en nuestra casuística fueron las que tradicionalmente caracterizan al hígado normal, agudamente inflamado, con hepatitis crónica o cirrosis. En 16 pacientes no hubo alteraciones enzimáticas ni morfológicas, y en uno de ellos hallamos ARN del virus. Pacientes Donantes Postranfusión T. Riesgo Espóradica Fig. 2. Pacientes agrupados por posibles vías de contaminación. TABLA 3. Diagnóstico histológico según, los diferentes grupos de pacientes Histología Donantes Postransfusional Persriesgo Esporádica Total Normal Hepatitis aguda Daño mínimo Hepatitis crónica persistente Hepatitis crónica activa Cirrosis Total DISCUSIÓN La marcada tendencia de evolucionar a la cronicidad constituye una característica sobresaliente de la infección por el VHC. Según algunos autores, entre el 60 y el 90 % de los enfermos pueden tener esta tórpida evolución. 10,11 Si tenemos en cuenta este hecho hay que considerar que más de la mitad de nuestros pacientes con hepatitis 69

8 aguda corren el riesgo de desarrollar hepatitis crónica, por lo que las cifras dentro de esta última categoría en esta serie pudiera ser mayor y nos acercaríamos a lo planteado en la literatura. La presente investigación se nutrió fundamentalmente de pacientes donantes de sangre a quienes se les detectaba anti VHC, todos ellos presumiblemente sanos, se mantenían asintomáticos. Esta es otra de las características notables de la enfermedad hepática por virus C, es decir, un cuadro clínico muy poco expresivo o carente de síntomas. Las manifestaciones prodrómicas aparecen en una minoría de los enfermos. 4 La ictericia se presenta sólo en el 25 % de las hepatitis agudas. En las hepatitis crónicas se considera signo de enfermedad avanzada o complicada y en la cirrosis, como elemento de mal pronóstico. 2,4,12 En estos casos el síntoma capital es la astenia, razón por la cual parte de los enfermos llegan a nuestras consultas, al detectárseles una elevación de las enzimas hepáticas en un chequeo médico por síntomas poco llamativos o inespecíficos o ante un anti VHC positivo en una donación de sangre. Si no fuera por estos hallazgos, se atenderían en estadios muy avanzados de la enfermedad, con un cuadro de encefalopatía hepática o un sangrado digestivo por várices esofágicas. La observación de las coinfecciones virales como causa de hepatitis aguda grave coincide con la de otros autores que consideran la infección aislada por el VHC como una causa excepcional de esta forma de hepatitis. 9,13 Para explicar el hecho de encontrar enfermos con alteraciones analíticas y biopsia hepática normal se debe considerar que la misma no siempre es representativa de lo que ocurre en todo el órgano. El hallazgo contrario, ALAT normal aún ante el diagnóstico de hepatitis crónica activa no lo interpretamos como signo de inactividad de la enfermedad, ya que los niveles séricos de esta enzima se comportan de manera fluctuante, con picos de elevación que alternan con períodos de normalidad 14 y es probable que la muestra tomada por nosotros coincida en estos casos con este momento evolutivo. Se ha demostrado que los pacientes con hepatitis postransfusional evolucionan hacia las formas crónicas de la enfermedad en mayor proporción que aquellos con una infección «esporádica». Este dato se ha relacionado con el tamaño del inóculo. 11 El VHC es el patógeno de transmisión parenteral más frecuente cuando el contagio es a partir de recipientes con sangre contaminada. 12,15 El antecedente de transfusión de sangre en todos los casos que enfermaron con una hepatitis aguda demuestra la eficacia de esta vía de transmisión para producirla. Se ha demostrado que el 90 % de las hepatitis postransfusionales se deben al VHC. 2,14 No encontramos ninguna alteración laparoscópica que pudiera ser considerada patognomónica o específica de la infección por el VHC en lo que también coincidimos con otros autores. La determinación del ARN del VHC en un paciente que no presenta alteraciones enzimáticas ni morfológicas nos hace suponer que estamos en presencia de un portador sano del virus, aunque no podemos olvidar la posibilidad de la replicación viral en otros sitios diferentes del hígado. 16,17 El resto de los casos con ALAT y biopsia hepática normal, de no tratarse de falsos positivos, lo cual es poco probable por el sistema diagnóstico utilizado, podrían ser considerados también como portadores sanos. 18 Igualmente, es posible que sean enfermos que presentaron una hepatitis aguda, curó y aún persiste la huella del marcador viral que, como sabemos, detecta anticuerpos totales. 70

9 SUMMARY 103 patients carriers of hepatitis C virus antibodies detected by the Cuban diagnostic system (Anti HCV, CIGB, Havana) were studied. Active chronic hepatitis (23.2 %) was the predominant histological lesion, although there were 2 cases with acute severe hepatitis due to a combined infection with A and B viruses. A few symptoms were observed in most of the patients, who were blood donors and blood transfusion receptors (44.5 %). The latter were associated with the most severe hapatic lesions. It is stressed the presence of heal thy carriers of the virus. Subject headings: HEPATITIS C-LIKE VIRUSES/immunology; HEPATITIS C-LIKE/isolation & purification; CARRIER STATE; BLOOD DONORS; BLOOD TRANSFUSION REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Choo QL, Kuo G, Weinner AJ, Overby LR, Bradley DW, Hought M. Isolation of cdna clone from a blood borne non A, non B Viral Genome. Science 1989;244: MM Wkly Rep CDC 1991;10:1 3. Sherlock S. Viral hepatitis. Lancet 1992;339: Dienstag JL. Non B hepatitis. Recognition, epidemiology and clinicas features. Gastroenterology 1993;85: Padrón G, Arús E, Roca J, Vina A, Lemus G, Bacallao J. The hepatitis C in Cuba: prevalence, antibody pattern, genotype and risk factors [Abstract]. Hepatology 1994;19: Arús E, Infante M, Padrón G, Fernández A, Roca J, Morales MG, et al. Use of recombinant alfa 2b interferon in a chroni c hepatitis C. Controlled trial [Abstract]. Hepatology 1994;19: De Groote J, Desmet VJ, Gedigk P, Korb G, Popper H, Poulsen H, et al. A classification of chronic hepatitis. Lancet 1968;2: Desmet VJ, Gerber M, Hoonagle JH, Manns M, Scheuer PJ. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging. Hepatology 1994;19: Arús E, Infante M, Pérez M, Winograd R. Fiebre de origen desconocido e infección crónica por el virus de la hepatitis C. Rev Cubana Med 1995;34: Alter HJ, Purcell RH, Holland PV, Feinstone SM, Morrow AG, Moristtsogu Y. Clinical and serological analysis of transfussion-associated hepatitis. Lancet 1985;2: Liang TJ, Jeffers L, Reddy RK, Silva MO, Cheniquer H, Findor A, et al. Fulminant or subfulminant non-a, non-b viral hepatitis: the role of hepatitis C and hepatitis E viruses. Gastroenterology 1993;104: Dusheiko G, Rizzetto M. Natural history of chronic hepatitis. En: The management of chronic hepatitis C. Bollington: Adelphi Comunication, 1992: Sallie R, Tibbs C, Silva A. Detection of hepatitis «E» but no «C» in sera of patients with fulminant NANB hepatitis. Hepatology 1991;14: Merican I, Sherlock S, Mc Intyre N, Dusheiko GM. Clinical, biological and histological features in 102 patients with chronic hepatitis C virus infection. Q J Med 1993;86: Koretz RL, Abbey H, Coleman E, Gitnick G. Non A, non B post transfusion hepatitis. Looking back in the second decade. Ann Intern Med 1993;119: Lohr H, Fleisher B, Michell G. Hepatitis C virus antibody secretion in vitro by peripheral blood lymphocytes. J Hepatol 1992;14: Bauffard P, Hayashi PH, Acevedo R, Levy N, Zaldis JB. Hepatitis C virus detected in a monocyte/macrpha TABLE Ige subpopulation of peripheral blood mononuclear cells of infected patients. J Infect Dis 1992;166: Masci C, Miglioty M, Barbara L. Persistent hepatitis C viraemia without liver disease. Lancet 1993;341:46. Recibido: 17 de marzo de Aprobado: 20 de abril de Dra. Mirtha Infante Velázquez. Instituto Superior de Medicina Militar «Dr. Luis Díaz Soto», Servicio de Gastroenterología, Ave. Monumental y Carretera del Asilo, Habana del Este, Ciudad de La Habana, Cuba. 71

10 Rev Cubana Med 1998; 37(2):72-76 Centro Nacional de Genética Médica ISCM-H REGISTRO GENÉTICO PREVENTIVO AUTOMATIZADO DE LA ENFERMEDAD POLIQUÍSTICA RENAL AUTOSÓMICA DOMINANTE Dra. Iris Rojas Betancourt, 1 Dr. José M. Dávalos Iglesias, 2 Dr. Isidro Cendán Muñiz, 1 Dr. Víctor Tamayo Chang, 3 Lic. Eva T. Pérez Ramos 1 y Dr. Luis Heredero Baute 1 RESUMEN Se decidió crear un registro genético automatizado de la enfermedad poliquística renal autosómica dominante ya que es un fenómeno común y existe un programa nacional para su atención. Se empleó una metodología desarrollada por los autores para facilitar el estudio y seguimiento sistemático de muchas familias y su atención genética. Se logró en los primeros 3 años de funcionamiento, la caracterización clínica, genética y epidemiológica de 111 familias y se comprobó la factibilidad de la metodología desarrollada. Se les ofreció asesoramiento genético y seguimiento a personas afectadas o con riesgo y se diseñaron varias investigaciones que contribuyeron a mejorar su atención y seguimiento. Descriptores DeCS: RIÑON POLIQUISTICO DOMINANTE AUTOSOMICO; CONSEJO GENETICO; REGISTROS DE ENFERMEDADES; ESTUDIOS DE SEGUIMIENTO. La enfermedad poliquística renal autosómica dominante (EPRAD) es la más frecuente de las enfermedades renales hereditarias, se presenta en 1 de cada nacidos. 1,2 Es multisistémica, afecta fundamentalmente al riñón, evoluciona lenta y progresivamente hacia la insuficiencia renal crónica (IRC) con aparición de complicaciones y presenta expresividad variable, sobre todo en la edad de comienzo. 3-5 A partir de 1986 se abren nuevas perspectivas en el diagnóstico y conocimiento de la EPRAD, al demostrarse ligamiento genético a marcadores moleculares en el cromosoma 16, lo cual permitió localizar un gen de la enfermedad (PKD1) en este cromosoma. 6,7 Recientemente se han descrito varias familias con resultados diferentes y se le ha asignado un segundo gen de la enfermedad en el cromosoma 4, esto demuestra también su heterogeneidad genética. 8 Un registro genético preventivo (RGP) idealmente constituye el conjunto de la información de todos los pacientes del área que se estudia, con riesgo de transmitir una enfermedad genética grave y/o de enfermarse; tiene que ver con la estimación del riesgo genético individual y la aplicación sistemática del asesoramiento genético 72

11 (AG), el diagnóstico precoz y/o prenatal, el seguimiento y el apoyo médico, psicológico y social. 9 En nuestro país no existen antecedentes de aplicación de este tipo de registro. Al existir un programa nacional de atención al paciente con EPRAD y servicios de genética en todas las provincias, nos propusimos aplicar la metodología desarrollada para su creación en el estudio clínico de estos pacientes, para mejorar la calidad de vida de las familias afectadas. MÉTODOS Realizamos un análisis descriptivo-retrospectivo de los primeros 3 años de funcionamiento del RGP de la EPRAD. El universo quedó constituido por los pacientes con EPRAD que se atendieron en el Instituto de Nefrología (IN) en el período de diciembre de 1990 al propio mes de 1993, y sus familiares con riesgo genético a priori mayor de 1 en 10. Conformamos la muestra por los enfermos remitidos a la consulta de genética (propósitos) y sus familiares; mediante un muestreo no probabilístico por criterio de autoridad. Paralelamente a la confección del modelo de historia genética familiar (HGF), ofrecimos AG verbal y por escrito al propósito y los familiares y obtuvimos el árbol genealógico (AGL) de cada familia. La HGF y los programas de computación desarrollados para automatizar el registro, ofrecieron facilidades para obtener los datos que se exponen. Para el análisis de algunos resultados empleamos una prueba de chi cuadrado de homogeneidad con una p=0,05. RESULTADOS DATOS CLINICOEPIDEMIOLÓGICOS En este período fueron registradas personas de 111 familias. La distribución de los registrados, según su estado respecto a la EPRAD, es la siguiente: aproximadamente el 18 % del total son afectados, 15 % no afectados, 2 % posibles afectados y 65 % no estudiados. El estado actual del registro lo reflejamos en la tabla 1. TABLA 1. Estado actual del registro genético preventivo de la EPRAD Datos clinicoepidemiológicos Total de población Número de familias 111 Número total de individuos registrados Hombres Mujeres Estado biológico de los individuos registrados. Vivos Muertos 507. Se desconoce 11 Diagnóstico. Afectados 530. No afectados 433. Posibles afectados 54. No estudiados Total. de afectados vivos 341. de afectados muertos 188. de no afectados vivos 324. de no afectados muertos 107. de posibles afectados vivos 24. de posibles afectados muertos 30. de no estudiados vivos de no estudiados muertos 182 El promedio de edad de los registrados fue de 33,13 años y el de los afectados, de 36,92 años. Hubo 507 fallecidos registrados, de 416 se conoce la edad de defunción, la media de esta variable fue de 53,63 años. Entre las causas de muerte de los afectados fallecidos fue, en el 29,3 %, la IRC terminal y en el 4,2 %, la hemorragia intracraneal (tabla 2). 73

12 TABLA 2. Distribución de individuos afectados de EPRAD, según causa de defunción Mujeres Hombres Total Causa n=91 n=97 n=188 IRC terminal 30,8 % 27,8 % 29,3 % IMA 3,3 % 3,1 % 3,2 % Hemorragia intracraneal 5,5 % 3,1 % 4,2 % Otras causas 60,4 % 66,0 % 63,3 % n: Número de individuos. IRC: Insuficiencia renal crónica. IMA: Infarto agudo del miocardio. El promedio de edad de diagnóstico entre los afectados registrados fue de 33,23 años (32,71 entre las mujeres y 34,03 entre los hombres). En el caso de los propósitos, la edad promedio de diagnóstico fue de 30,88 años, con un amplio rango de variación entre 9 y 72 años, como puede observarse en la tabla 3. TABLA 4. Distribución de propósitos, según características sociodemográficas Propósito Distribución n =111 % Sexo.. Femenino 74 66,7.. Masculino 37 33,3 Raza.. Blancos 84 75,7.. Negros 10 9,0.. Mestizos 17 15,3 Escolaridad.. Primaria 21 18,9.. Media 22 19,8.. Media Superior 39 35,2.. Universitarios 20 18,0.. Desconocida 9 8,1 n: Número de individuos. TABLA 3. Distribución de propósitos, según edad al diagnóstico Propósitos Edad (años) n-111 % , , , ,0 40 o más 29 26,1 n: Número de individuos. Las características sociodemográficas referentes a sexo, raza (de acuerdo con el color de la piel) y nivel de escolaridad, aparecen en la tabla 4. En cuanto a la distribución geográfica, tenemos que la mayoría de los registrados fueron los residentes en Ciudad de La Habana (64,9 %). Le siguieron en orden de frecuencia las provincias La Habana (14,4 %) y Matanzas (8,1 %) (tabla 5). TABLA 5. Distribución de propósitos, según provincia de residencia Propósitos Provincia n=111 % Pinar del Río 3 2,7 Provincia Habana 16 14,4 Ciudad de La Habana 72 64,9 Matanzas 9 8,1 Cienfuegos 2 1,8 Villa Clara 5 4,5 Otras características clínicas, bien documentadas solamente en los propósitos, fueron las complicaciones reportadas en este grupo: la HTA (67,6 %), seguida de las infecciones del tracto urinario (ITU) y las litiasis. Estas 2 últimas evidenciaron diferencias estadísticas significativas entre los sexos, como se aprecia en la tabla 6. 74

13 TABLA 6. Distribución de propósitos, según complicaciones Total Mujeres Hombres Complicaciones n=11 n=74 n=37 HTA ns Hematuria ns ITU p-0,05 Litiasis p-0,05 Dolor ns Cólicos ns IRC ns Quistes hepáticos ns Quistes de ovario ns No complicaciones ns n: Número de individuos. HTA: Hipertensión arterial. ITU: Infecciones del tracto urinario. IRC: Insuficiencia renal crónica. ns: No significativo. DISCUSIÓN La cifra de fallecidos a causa de hemorragia intracraneal (4,2 %) fue inferior a la reportada por otros autores. 10 Esto pudo estar en relación con el control de la hipertensión arterial (HTA) que se realiza en estos casos, y por ser ésta una entidad dispensarizada en nuestro Sistema de Atención Primaria de Salud. El diagnóstico fue realizado en todos los casos mediante la ultrasonografía renal y tuvo un comportamiento edad dependiente, igual que lo reportado por otros autores. 11 La característica de la distribución de las familias registradas, obviamente, se relacionó con la cercanía al Centro de Referencia y la existencia en todas las provincias del país de servicios de nefrología. La complicación más frecuente entre los propósitos fue la HTA, algo mayor que lo reportado en la literatura internacional que es del %. 2,3,5 A modo de conclusiones, podemos señalar que se comprobó la factibilidad del uso de la metodología desarrollada para aplicar un RGP de una enfermedad autosómica dominante, en su estudio. El RGP permitió un trabajo sistemático de AG a enfermos y familiares, además de su seguimiento; como parte de la atención integral a la EPRAD. A través de este registro pudimos acercarnos al comportamiento de la EPRAD en nuestro medio y diseñar otras investigaciones que aportan nuevos elementos en su atención, tratamiento y prevención. SUMMARY It was decided to created an automated genetic registry of the autosomal dominant polycystio kidney disease, taking into account that it is a common phenomenon and that there is a national program for its attention. A methodology developed by the authors was used to enable the study and systematic follow-up of many families and their genetic attention. The clinical, genetic and epidemiological characterization of 111 families was attained during the first three years and the feasibility of the methodology was proved affected patients or at risk received genetic counseling and follow-up. Several investigations were designed to improve their attention and follow-up. Subject headings: KIDNEY, POLYCYSITIC, AUTOSOMAL DOMINANT; GENETIC COUNSELING, DISEASES REGISTRIES; FOLLOW-UP STUDIES. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Dalgaard OZ. Bilateral polycystic disease of a kidney: a follow-up of two hundred and eighty-four patients and their families. Acta Med Scand 1957;323:

14 2. Wilkie P. Adult polycystic kidney disease: diagnosis, presentation and genetic implications. Scot Med J 1992;37(3): Gabow PA. Autosomal dominant polycystic kidney disease more than a renal disease. Am J Kidney Dis 1990;16(5): Delaney VB, Adler S, Bruns FJ, Licinia M, Segel DP, Fraley DS. Autosomal dominant polycystic kidney disease: prevention, complications and prognosis. Am J Kidney Dis 1985;5: Gabow PA, Ilke DW, Holmes JH. Polycystic kidney disease: prospective analysis of nonazotemic patients and family members. Ann Intern Med 1992;101: Reeders ST, Breunning MH, Davies RE, Nichols RD, Jarman AP, Higgs DR, et al. A highly polymorphic DNA marker linked to adult polycystic kidney disease on chromosome 16. Nature 1985;317: Harris PC. The European Polycystic Kidney Disease Consortion. The polycystic kidney disease gene PKD1 encodes a 14-kb transcript and lies within a duplicated region on chromosome 16. Cell 1994;77: Peters DJM, Spruit L, Ravine D, Sandkiujl LA, Fossdal R, Boersma J, et al. Chromosome 4 localization of a second gene for autosomal dominant polycystic kidney disease. Nature Gen 1993;5(4): Emery AHE, Brough C, Craefurd M, Harper P, Harris R, Oakshott G, et al. A report on genetic registers based on the report of the genetic society working party. J Med Genet 1978;15: Reyu SJ. Intracranial hemorrhage in patients with polycystic kidney disease. Strode 1990;21: Bear JC, McManamon P, Morgan J, Payne RH, Lewis H, Goult MH, et al. Age of clinical onset and at ultrasonograph detection of adult polycystic kidney disease: data for genetic counseling. Am J Med Genet 1984;18: Recibido: 3 de diciembre de Aprobado: 16 de marzo de Dra. Iris Rojas Betancourt. Centro Nacional de Genética Médica. Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas «Victoria de Girón», avenida 31 y calle 146, Cubanacán, Playa, Ciudad de La Habana, Cuba. 76

15 Rev Cubana Med 1998;37(2):77-82 Centro Nacional de Toxicología INTOXICACIÓN POR SUSTANCIAS METAHEMOGLOBINIZANTES. ESTUDIO RETROSPECTIVO DE 39 PACIENTES Dr. Jesús Martínez Cabrera y Dr. Raúl Velázquez Ogando RESUMEN Con el propósito de caracterizar las intoxicaciones por sustancias formadoras de metahemoglobina, desde los puntos de vistas etiológico, clínico y terapéutico, se realizó un estudio retrospectivo de 39 pacientes egresados del Centro Nacional de Toxicología en el período de 1988 a 1995, con este diagnóstico. Se encontró que los nitritos en forma de sales constituyeron la principal causa de intoxicación (71,05 %). Los síntomas aparecieron generalmente en la primera hora. La cianosis apareció en el 97,37 % de los pacientes. Las cifras de metahemoglobina no se relacionaron con la magnitud ni la severidad de la intoxicación. El tratamiento con vitamina C resultó ineficaz en reducir las cifras de metahemoglobina, no así el azul de metileno que logró reducir los valores por debajo del 2 % en los casos en que se usó. No se presentaron complicaciones y la estadía hospitalaria fue, como promedio, 48 h. Descriptores DeCS: METAHEMOGLOBINA/envenenamiento, METAHEMOGLOBINA/análisis; AZUL DE METILENO/uso terapéutico; ACIDO ASCORBICO/uso terapéutico. La aparición de pacientes con coloración azul de la piel y las mucosas, sin aparente dificultad respiratoria, llamó la atención de los médicos desde la antigüedad. Hipócrates 1 cita la presencia de cianosis en pacientes que habían ingerido carnes "curadas" con extractos de raíces y tierra. Algunos compuestos químicos son capaces de mediar la oxidación de la hemoglobina (Hb). El hierro contenido en el grupo hemo es susceptible a la oxidación química, cambia su valencia de forma ferrosa a férrica. A pesar de que la oxidación espontánea de la Hb ocurre ininterrumpidamente, el organismo cuenta con mecanismos que le permiten mantener los niveles de metahb por debajo del 2 %. 2 El principal sistema reductor de la metahb es la metahemoglobina reductasa NADH dependiente o diaforasa I, el dinucleótido de adenina-niacina (NADH) proviene de la glicolisis aerobia. La enzima cataliza más del 95 % de la metahb producida en el organismo, el resto es catalizada por la metahemoglobina reductasa NADPH dependiente (diaforasa II). El ciclo de las pentosas suministra el NADPH que actúa como cofactor del sistema, su disminución limita la actividad de la enzima. 3,4 77

16 Varios compuestos oxidantes provocan la conversión de HbFe 2+ a metahb Fe 3+ y reducen así la oxigenación hística por 2 mecanismos:. La metahb no puede transportar oxígeno (O 2 ) ni dióxido de carbono (CO 2 ), por lo tanto su presencia reduce la capacidad transportadora de la sangre.. La presencia de Fe 3+ cambia la configuración tetramérica del grupo hemo y reduce la liberación de O 2 a los tejidos, pues la HbFe 3+ tiene mayor afinidad por el O 2 ; desplaza la curva de disociación de la Hb a la izquierda. En presencia de hipoxia, secundaria a la metahb, los eritrocitos se encuentran incapacitados de obtener energía de la glicolisis aerobia, del ciclo de Krebbs y de la cadena respiratoria. La producción de NADPH por el ciclo de las pentosas suple este déficit. El azul de metileno actúa como un importante cofactor del ciclo de las pentosas. Con independencia de otros factores agudos producidos por el agente oxidante (hipotensión y taquicardia, en el caso de los nitritos) las manifestaciones clínicas en los pacientes con metahemoglobinemia dependen de la magnitud de la metahb y la susceptibilidad del paciente a la hipoxia (por ejemplo: presencia de enfermedad coronaria o pulmonar). 5 La cianosis puede aparecer en pacientes asintomáticos, dada la pigmentación oscura de la metahb. 3 La cianosis de los labios y las mucosas requieren de niveles de metahb superiores al 10 %. La aparición de otros síntomas y su correlación con los niveles de metahb depende de la presencia de enfermedades de base. En personas sanas, valores de metahb por debajo del 30 % no producen síntomas o provocan manifestaciones mínimas como fatiga y cefalea, entre 30 y 50 % producen depresión moderada del sistema nervioso central (SNC) y el aparato cardiovascular, entre 50 y 70 % aparece estupor, bradicardia, depresión respiratoria, convulsiones, arritmias cardíacas y acidosis metabólica y niveles por encima del 70 %, por lo general, no son compatibles con la vida. Como resultado de la ampliación del trabajo por cuenta propia y la proliferación del expendio de alimentos en las calles, preparados por personas que le añaden sales de nitritos para lograr un sabor similar al del jamón, sin tener en cuenta el modo de preparación, la cantidad añadida, ni el tiempo de consumo después de su elaboración es posible la aparición de intoxicaciones masivas por sustancias metahemoglobinizantes. Esta situación nos motivó a realizar el presente estudio con el objetivo de identificar las principales sustancias químicas formadoras de metahb involucradas en intoxicaciones agudas, describir las manifestaciones clínicas más frecuentes encontradas y relacionarlas con los niveles de metahb, así como evaluar el tratamiento indicado a estos pacientes. MÉTODOS Revisamos las historias clínicas del archivo del Hospital Militar Central «Carlos J. Finlay» que tenían diagnóstico al egreso de intoxicación por sustancias formadoras de metahemoglobina u otro similar; todos provenían del Centro Nacional de Toxicología (CENATOX) entre los años 1988 y De 41 casos que tenían este diagnóstico, en 2 se comprobó que los niveles de metahb al ingreso, no rebasaban el 2 %. De las 39 historias clínicas restantes recogimos los datos de edad, sexo, circunstancias de la intoxicación, tiempo 78

17 entre el contacto con la sustancia química y la aparición de los síntomas y entre el contacto y la atención médica, manifestaciones clínicas, niveles de metahb antes y después del tratamiento, terapéutica utilizada, complicaciones y estadía hospitalaria. Con los datos recogidos, confeccionamos tablas de frecuencia y sometimos a análisis estadísticos descriptivos. Comparamos los resultados con los de otros autores. RESULTADOS De los 39 pacientes estudiados, el 74,31 % (n=29) correspondió al sexo masculino, la edad promedio fue de 33 años, el más joven resultó ser un varón de 16 años intoxicado accidentalmente por dapsone y el de mayor edad, una anciana de 61 años que hizo un intento suicida al ingerir anilina. Con la excepción de esta paciente, el resto fueron intoxicaciones accidentales. Predominaron los nitritos en forma de sales que siempre aparecieron como aditivos a los alimentos, ya sea con el propósito de preservarlos (3 pacientes), cambiarles el sabor (5 pacientes) o confundidos con la sal común (24 pacientes). En segundo lugar se encuentra el propanil (surcopur), herbicida de amplio uso en el cultivo del arroz, responsable de intoxicaciones accidentales por vía inhalatoria al violarse las medidas para el uso seguro de este plaguicida. Le siguieron, en orden de frecuencia, la anilina y el dapsone. No pudimos conocer el agente causal en 2 pacientes (tabla 1). Incluimos entre los casos estudiados, los provenientes de un campamento agrícola donde se afectaron 17 obreros al ingerir viandas cocidas con nitrito de sodio. Las manifestaciones clínicas aparecieron casi inmediatamente después de la ingestión de los alimentos, las gastro-intestinales (vómitos, dolor abdominal y diarreas) fueron las primeras. La cianosis se presentó, por lo general, en la primera hora. TABLA 1. Sustancias productoras de metahemoglobinemia Sexo Sustancia Masculino Femenino Total % Nitrito de sodio ,84 Propanil 3-3 7,89 Dapsone 1-1 2,63 Anilina ,63 Desconocida 2-2 5,26 Total ,00 Fuente: Archivo clínico. Hospital Militar "Dr. Carlos J. Finlay". Los síntomas aparecieron de forma tardía en los pacientes de intoxicación por dapsone (96 h) y a la exposición prolongada y recurrente a propanil. Por lo general todos los pacientes acudieron en busca de ayuda médica entre los 20 min y las 2 h, después de aparecer los síntomas. Las principales manifestaciones clínicas las enumeramos en la tabla 2. No hubo cianosis en una paciente (intoxicación por anilina) a pesar de presentar valores de metahb del 23 %. TABLA 2. Síntomas y signos al ingreso. Intoxicación por sustancias metahemoglobinizantes Síntomas y signos No. % Vómitos 12 31,58 Dolor abdominal 8 21,05 Diarrea 10 26,32 Cianosis 37 97,37 Taquicardia 10 26,32 Hipotensión 8 21,05 Disnea 9 23,68 Coma 2 5,26 Fuente: Archivo clínico. Hospital Militar "Dr. Carlos J. Finlay". Los niveles de metahb oscilaron entre 3,6 y 68 % (media aritmética 24,00, desviación estándar 16,85). Hubo toma del sensorio en solo 2 pacientes en los que se evidenciaron los niveles de metahb más elevados al ingreso. 79

18 La medida terapéutica más utilizada fue la vitamina C, sola (n=21; 55,26 %) o asociada al azul de metileno (n=16; 15,79 %). Este último se empleó como único antídoto en 11 pacientes (28,95 %). En 2 pacientes, antes de llegar al Centro Nacional de Toxicología, se usó oxígeno y atropina, esta última posiblemente al considerar el facultativo que el herbicida propanil se trataba de una sustancia inhibidora de la colinesterasa. En 26 pacientes se determinaron los niveles de metahb después del tratamiento. En aquéllos en que se utilizó la vitamina C sola, la disminución de las cifras de metahb fue despreciable. El azul de metileno se utilizó en los casos con mayor cantidad y gravedad de síntomas y niveles de metahb más elevados. La reducción de las cifras fueron significativas, siempre por debajo del 2 % de metahb, utilizando sólo una dosis. No se reportaron complicaciones en los casos estudiados. La estadía hospitalaria media fue de 48 h (entre 24 y 96 h). DISCUSIÓN Las intoxicaciones por sustancias metahemoglobinizantes en la población adulta poseen caracteres diferenciales a las presentadas en niños. En la edad pediátrica se encuentra fundamentalmente en lactantes, que son más lábiles a la formación de metahb pues la Hb fetal se transforma más fácilmente en metahb, presentan un déficit relativo de diaforasa I y tienen mayor posibilidad de desarrollar acidosis metabólica (mayor formación de radical superóxido). La poca acidez del jugo gástrico permite desarrollar bacilos coliformes reductores de los nitratos a nitritos, los cuales tienen mayor poder oxidante. La fuente fundamental de intoxicación en esta edad es el agua contaminada con materia fecal, fertilizantes, plaguicidas y los alimentos (fórmula basal de carne conservada inadecuadamente). 6 En el adulto, el origen de las intoxicaciones agudas es fundamentalmente por alimentos contaminados con sustancias oxidantes, fundamentalmente por nitritos. Nuestra casuística coincide con lo señalado por la literatura, 7 sin embargo, se reporta que los casos aparecen al ingerir alimentos en los que se usó a los nitritos como preservantes. En nuestro medio, la causa fundamental es el nitrito de sodio que se confunde con la sal común. Reportes de enfermos intoxicados por dapsone 3 señalan caracteres similares a los que aparecieron en nuestra paciente en cuanto a lo tardío en la aparición de los síntomas y lo moderado en la elevación de la metahb. No tenemos una explicación para este hallazgo, una hipótesis sería que se requieren concentraciones plasmáticas elevadas de dapsone para que este ejerza su efecto oxidante sobre la Hb. A pesar de que el CENATOX no se encuentra en un medio rural, la intoxicación por propanil ocupó el segundo lugar como agente causal. No usar los medios de protección y utilizar la aviación para aplicar este herbicida condicionan la presentación de casos (muchas veces oligosintomáticos) que requieren una exposición recurrente y prolongada al producto para que sea capaz de producir cifras de metahb suficientes para provocar cianosis. Las manifestaciones digestivas y el tinte achocolatado de las mucosas y la piel alarmó a los pacientes de tal modo, que apenas hubo diferencia entre el tiempo de contacto, los síntomas y la atención médica. La cianosis constituyó el síntoma y el signo fundamental, apareció en pacientes cuyos valores de metahb estaban por de- 80

19 bajo del 10 %. Consideramos que esto fue posible sólo porque la toma de muestra de sangre se realizó -en algunos casos- mucho después de la aparición de la cianosis. La media aritmética y la desviación estándar de los valores de metahb estuvieron por debajo de los reportados en series de intoxicados por sustancias metahemoglobinizantes. 3,8,9 En nuestra casuística, la toma de la muestra de sangre no se realizó, en muchos casos, en el momento de mayor magnitud de los síntomas (sobre todo, la cianosis), esto explica la aparente no relación entre los niveles de metahb y la magnitud y el número de los síntomas. La vitamina C está considerada como un antídoto obsoleto en el tratamiento de las intoxicaciones por sustancias metahemoglobinizantes, 10 no obstante se utiliza ampliamente, ya que es un fármaco seguro y con muy pocos efectos colaterales. El presente estudio demuestra la ineficacia de la vitamina C en reducir rápidamente los niveles de metahb, lo que le resta interés desde el punto de vista clínico. El azul de metileno se utilizó solo o combinado con la vitamina C y en todos los pacientes produjo una reducción en la cifra de metahb inmediatamente después de su administración, al incrementar la reducción de la metahb eritrocitaria en presencia del NADPH producido en el ciclo de las pentosas, del cual el azul de metileno es un importante cofactor. No se recogieron efectos adversos por el uso de este fármaco; consideramos que al aplicarse en una dosis y a razón de 1-2 mg/kg de peso se limitó la aparición de efectos adversos. La presencia de enfermedades cardiovasculares y respiratorias de base en pacientes intoxicados por sustancias metahemoglobinizantes ensombrece el pronóstico. En nuestra serie no aparecen reportadas complicaciones (arritmias, anemia hemolítica, shock, etc.). Lo anterior puede explicarse porque nuestra casuística sólo recoge los casos sobrevivientes, pues aquellos que presentan niveles de metahb más elevados (mayores del 70 %) por lo general, no llegan con vida a recibir atención médica. Es en este grupo de pacientes, si logran sobrevivir, en los que aparecen las complicaciones propias de esta intoxicación. La efectividad del tratamiento antidótico en unos casos, y la reducción espontánea de la metahb en otros condicionó que la estadía hospitalaria no rebasara las 48 h. El paciente de mayor estadía fue en el que los síntomas aparecieron de forma más lenta (intoxicación por dapsone). SUMMARY In order to characterize the poisonings caused by methahemoglobin-forming substances from the etiological, clinical and therapeutic points of view, a retrospective study of 39 patients discharged from the National Toxicology Center from 1988 to 1995 with this diagnosis was conducted. It was found that nitrites in form of salts were the main cause of paisoning (71.05 %). Symptoms generally appeared during the first hour. Cyanosis was observed in % of the patients. Methahemoglobin figures were not associated with the magnitude or severity of poisoning. Treatment with vitamin C was not efficient to reduce the methahemoglobin figures. However, it was possible to diminish the values under 2 % in those cases treated with methylene blue. There were no complications and hospital stay was of 48 hours as an average. Subject headings: METHAHEMOGLOBIN/poisoning; METHAHEMOGLOBIN/analysis; METHYLENE BLUE/therapeutic use; ASCORBIC ACID/therapeutic use. 81

20 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Hutt PB, Hutt PB II. A history of goverment regulation of adulteration and misbranding of food. Food Drug Cosmetic J 1984;39(2): Smith PR. Toxic responses of the blood. En: Casarett and doull s toxicology. The basic science of poison. 4 ed. Oxford:Pergamon, 1991: Lovehoy FH. Methehemoglobinemia. Clin Toxicol Rev 1984;6(5): Ellenhorn MJ, Barceloux DG. Medical toxicology. Diagnosis and treatment of human poisoning. New York: Elseiver,1988; t34: Curry S. Methemoglobinemia. Ann Emerg Med 1982;11: Pollack ES, Pollack CV. Incidence of subclinical methemoglobinemia in infants with diarrhea. Ann Emerg Med 1994;24(4): Askew GL, Finelly L, Genese CA, Sorhage FE, Sosin DM, Spitaly KC. An outbreak of methemoglobinemia in New Jersey in Pediatrics 1994;94(3): Harris JC, Rumack BH, Peterson RG, Surray S, Milinkovich H. Methemoglobinemia resulting from absortion of nitrites. JAMA 1979;242: Yang CC, King SL. Metobromuron/metalochlor ingestion with late onset methemoglobinemia in a pregnant woman successfully treated with methylene blue. J Toxicol Clin Toxicol 1995;3(6): Tung TG, Soloway RA. Fiscal antidotes needed [editorial coment]. J Toxicol Clin Toxicol 1994;32(5): Recibido: 25 de septiembre de Aprobado: 19 de diciembre de Dr. Jesús Martínez Cabrera. Centro Nacional de Toxicología. Hospital Militar «Carlos J. Finlay» Ave. 31 y 114, Marianao, Ciudad de La Habana, Cuba. 82

21 Rev Cubana Med 1998;37(2):83-92 TEMAS ACTUALIZADOS Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras" ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II Dr. Alfredo Vázquez Vigoa, 1 Dra. Nélida Cruz Álvarez, 1 Dra. Zulema González Del Valle 1 y Dr. Alfredo Vázquez Cruz 2 RESUMEN Se propuso revisar los nuevos conocimientos sobre los receptores de la angiotensina II y las implicaciones clínicas y terapéuticas derivadas de su bloqueo farmacológico. Se destacó la reconocida importancia del sistema reninaangiotensina en la regulación cardiovascular y renal y se explicó que sus efectos están medidos por la acción de la AII sobre sus receptores (tipo 1 y tipo 2). Se concluyó que los recientes avances en el control farmacológico de ese sistema, especialmente por la aparición de nuevos antagonistas de los receptores de la AII activos por vía oral, como el losartán, pueden ser de extraordinaria eficacia en el tratamiento de la hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca y en evitar la progresión de la insuficiencia renal crónica. 1 Descriptores DeCS: SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA; RECEPTORES DE ANGIOTENSINA/farmacología; RECEPTORES DE ANGIOTENSINA/ /uso terapéutico; ANGIOTENSINA/farmacología; ANGIOTENSINA II/uso terapéutico; HIPERTENSION/quimioterapia; INSUFICIENCIA RENAL CRO- NICA/quimioterapia; INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA/quimioterapia. El sistema renina-angiotensina (SRA) es uno de los principales reguladores de la presión sanguínea y de la homeostasis hidroelectrolítica y la angiotensina II (A II), su principal mediador. Inicialmente se pensó que el SRA se comportaba como un sistema únicamente endocrino, pero en la actualidad está totalmente demostrada su existencia en diversos tejidos (corazón, cerebro, pulmón) de funcionamiento autocrino y paracrino y se le atribuye una importante función en el control cardiovascular. 1 Se conoce en la actualidad, que la A II puede ser sintetizada en los tejidos por otras enzimas proteolíticas, como las quimasas, no sólo 1 Hospital Clinicoquirúrgico " Hermanos Ameijeiras ". 2 Policlínico Comunitario " Héroes del Moncada ". 83

22 Angiotensinógeno Renina Angiotensina I Bradiquinina No ECA Quimasa Catepsina G Eca (kinasa II) Angiotensina II Metabolitos no activos Losartán PD Saralasina CGP Saralasina Recepror AT1 AT2 Receptor Acciones conocidas De la AII Fig. 1. Esquema sobre las enzimas implicadas en la síntesis de la angiotensina II y los receptores que medían sus efectos y sus bloqueadores. ECA: Enzima convertidora de angiotensina. AT 1 : Receptor de tipo 1. AT 2 : Receptor de tipo 2. AII: Angiotensina II.? a partir de angiotensina I (AI), sino de angiotensinógeno, por lo que la A II puede generarse fuera del control de la renina o de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y por lo tanto, el bloqueo de estas enzimas no consigue una completa inhibición del SRA 2 (fig. 1). BLOQUEO FARMACOLÓGICO DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA A pesar de disponer de fármacos que permiten bloquear el SRA a varios niveles (renina, ECA, A II), hasta ahora han sido los inhibidores de la ECA (IECA) los que han demostrado mayor utilidad clínica. 3 La ECA no es una enzima específica y también se comporta como una kinasa II, que degrada e inactiva la bradiquinina, por ello los IECA inducen un aumento de los niveles plasmáticos de bradiquinina, potente vasodilatador que puede, por tanto, contribuir a los efectos antihipertensivos de la inhibición del SRA. 4 La bradiquinina también es un potente agente proinflamatorio y puede estar implicada en algunos de los efectos secundarios del IECA, como la tos, las erupciones cutáneas y el angioedema. 5 La ECA no es la única enzima proteolítica capaz de sintetizar A II, por lo que los IECA pueden no proporcionar un bloqueo completo del SRA. En la actualidad, la forma más específica de bloquear el SRA es al nivel de los receptores de A II, para inhibir la actividad biológica de ésta, independientemente de su ruta metabólica de formación. La expectativa hipotética de que la inhibición de los receptores A II fuera no solamente más selectiva, sino también más eficaz apoyó la idea del desarrollo farmacológico de estos antagonistas. RECEPTORES DE A II Existen datos farmacológicos, fisiológicos y bioquímicos que sugieren la existencia de al menos 2 tipos de receptores de A II denominados AT 1 y AT 2 6 y sus características están reflejadas en la tabla 1. 84

23 TABLA 1. Características diferenciales de los receptores de angiotensina II en seres humanos Características AT 1 AT 2 Distribución Abundante en adultos Abundante en feto vasos, riñón, adrenal, Raro en adultos: corazón e hígado cerebro, adrenal, ovario Función Funciones conocidas Desconocida de la AII antiproliferativa? Estructura Receptor de membrana Receptor de membrana acoplado a proteína G 2do. mensajero AMPc, 13P, DAG Desconocido Bloqueantes Losartán PD123319, específicos CGP42112 El tipo AT 1, clonado recientemente, es un receptor de membrana acoplado a proteínas G, y cuyos segundos mensajeros varían generalmente. Tras unirse con la A II, el receptor AT 1 se acopla a proteínas del subtipo G alfa, se desprende la subunidad alfa, que activa la fosfolipasa C, la cual induce incrementos de inositol trifosfato (I3P) y de diacilglicerol (DAG) que causan un aumento del calcio intracelular, este último mediante la activación de la proteinkinasa C (PKC). 7 En otras células, como la renal o la hepática, el receptor AT 1 se acopla a proteínas del subtipo Gi alfa, que actúa inhibiendo la adenilatociclasa y, por lo tanto, reduciendo el AMPc 8 (fig. 2). Mediante técnicas de biología molecular, se ha logrado subclasificar el receptor AT 1 y se ha observado la existencia de 2 subtipos del mismo: AT 1A y AT 1B, que se diferencian en la secuencia de aminoácidos de la zona C-terminal de su estructura molecular. 9 El receptor AT 1A está altamente expresado en hígado, riñón, aorta, útero, ovario, bazo, pulmón y cerebro. El receptor AT 1B se encuentra expresado en la pituitaria, glándula adrenal, riñón, útero e hígado y está ausente en el corazón, cerebro y bazo. 10 El receptor del tipo AT 2 es también un receptor de membrana, pero se desconoce si está acoplado a proteínas y cuáles son sus segundos mensajeros. Se expresa fundamentalmente en tejido embrionario, su función es desconocida y se ha implicado en el crecimiento y desarrollo dada su amplia distribución en tejidos fetales y su expresión aumentada en heridas cutáneas o en la neoíntima, después de una lesión vascular. 11 Sin embargo, existen evidencias de que el receptor AT 2 media un efecto antiproliferativo y, por lo tanto, es posible que a efectos de proliferación y crecimiento celular los 2 subtipos de receptores actúen contrabalanciando sus efectos (AT 1 proliferativo, AT 2 antiproliferativo) más que actuar ambos favoreciendo el crecimiento. Los receptores AT 1 y AT 2 son polipéptidos que contienen aproximadamente 360 aminoácidos que recubren la membrana celular 7 veces 12 y sólo existe homología de su secuencia en el 30 %. El gen para el receptor AT 1 está localizado en el cromosoma 3 y el gen del receptor AT 2 es el cromosoma X. 13,14 CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTAGONISTAS DE A II (AR-A II O ARA) El losartán es el primero de una nueva serie de fármacos que actúan como bloqueadores selectivos de los receptores AT 1 de la A II, son todos de naturaleza no 85

24 AII AII Membrana AT AT 12 2? Protíina G Gi Gq Adenilato ciclasa Fosfolipasa ATP AMPc Inositol 3p Diacilglicerol Entrada de calcio a la célula Proteinkinasa C Activación Inhibición Fig. 2. Segundos mensajeros en la acción de la angiotensina II (AII) sobre el receptor de membrana de tipo 1. (AT 1 ). ATP: Adenosina trifosfato. AMPc: Adenosina monofosfato cíclico. 3P: Trisfosfato. Gi y Gq: Subtipos de proteína 6 alfa. peptídica, en general derivados benzil imidazólicos y activos por vía oral. 15 Su farmacología básica y la de las moléculas afines desarrolladas a partir del losartán (DuP 753 o MK 954) 16 por Dupont Merck Pharmaceutical Company a partir de los hallazgos encontrados por Furukawa 17 se puede resumir en las siguientes características: 1. Alta afinidad por el receptor AT 1. No se unen a AT 2 ni a receptores de otras moléculas. 2. No tienen actividad de agonismo sobre el receptor que bloquean. 3. Revierten todos los efectos de la A II mediados por receptor AT 1 (tabla 2). 4. El losartán se metaboliza en el hígado por carboxilación y genera un metabolito (EXP3174) principio activo que muestra 20 veces más actividad que él, alcanza su pico plasmático después de 2-4 h de su administración oral y su vida media es prolongada (6-9 h) con efecto superior a las 24 h Ambas moléculas se unen en más del 98 % a proteínas plasmáticas y son eliminadas por vía renal y extrarrenal. 6. No desarrolla tolerancia ni rebote. 7. Induce un aumento de renina y A II. El efecto de A II sobre el receptor AT 2 es probable que ejerza efecto antiproliferativo. 8. Efecto uricosúrico (inhibición del intercambiador cloro-úrico en el túbulo proximal) El losartán no induce descenso de la tasa de filtración glomerular sino que la aumenta por vasodilatación similar en arteriolas aferentes y eferentes a diferencia de los IECA que inducen un exceso de dilatación eferente mediado por aumento de bradiquinina con descenso de la tasa de filtración. 20 El losartán tiene una capacidad de desplazamiento sobre la interacción de la A II con su receptor en células de músculo liso vascular de IC 50 de 1,9 x 10 8M que es la concentración efectiva con la que se con- 86

25 sigue una inhibición del 50 % de la unión A II - receptor. Es bien conocido el ciclo de los inositoles en respuesta celular a la A II. De los fosfoinositidos, el 1P 3 activa la liberación de calcio de los reservorios subcelulares al citosol lo que favorece la expresión de factores de transcripción como Egr-1 o C-fos que producen hipertrofia celular. 21 Tanto el losartán como el EXP3174 inhiben el ciclo de los inositoles y la formación de ARN mensajero. 22 TABLA 2. Efectos de la angiotensina II en seres humanos mediada por receptores AT 1 Lugar Acción Vasos Contracción de fibra muscular lisa SNC Liberación de vasopresina, sed, activación simpática SNP Liberación de norepinefrina en terminaciones, activación simpática Adrenal Liberación de aldosterona y catecolaminas Riñón - Contribuye a mantener la TPG y la volemia - Vasoconstricción de arterias preglomerulares - Disminución del flujo medular - Contracción de células mesangiales - Efecto antinatriurético tubular directo - Inhibe la renina (retroalimentación negativa) Varios* Efecto hipertrófico y proliferativo. Expresión de protooncogenes Expresión de factores de crecimiento Aumento en la síntesis de ADN Acumulación de proteínas División celular. Efecto prooxidante y aterogénico * Fundamentalmente miocitos cardíacos, célula muscular lisa vascular, endotelio y células mesangiales glomerulares. SNC: Sistema nervioso central. LOS AR-A II EN SITUACIONES PATOLÓGICAS El losartán interactúa con los aminoácidos de los dominios transmembranas de los receptores AT 1 y previene la unión de A II. Es oxidado a un metabolito (EXP 3174) más potente y de vida media más larga que la A II. 23 En los últimos años, el SRA ha centrado la investigación por su papel en las regulaciones cardiovasculares y en la función renal. La A II puede participar en la génesis de la hipertensión arterial (HTA) mediante sus efectos renales, facilitar la progresión de la insuficiencia renal crónica (IRC), y contribuir a la retención de sodio desde etapas precoces de la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). 24 Los IECA han demostrado su eficacia en el tratamiento de la HTA, ICC, en el posinfarto agudo del miocardio, en la hipertrofia cardíaca, en la progresión de la IRC y en la prevención del ictus. 3 Es de esperar que los AR-A II presenten cualidades similares a los IECA. Los estudios que utilizan AR-A II han demostrado que reproducen los resultados obtenidos previamente por los IECA. 16 Kauffman 25 señala que en la prevención de 87

26 la reestenosis después de una lesión vascular por angioplastia, los ARA II demuestran una eficacia superior a los IECA, posiblemente porque en este tipo de lesiones se incrementa la expresión de quimasa como una alternativa no ECA de sintetizar A II. Golberg 26 señala que en el tratamiento de la HTA, tienen una eficacia comparable a los IECA con mejor tolerancia clínica. LOS AR-A II EN LA HTA En la fig. 3 se muestran los efectos hipertensinógenos de la A II. La función dominante del riñón en el desarrollo de HTA ha conducido a la consideración de cómo las variadas acciones renales de la A II podrían contribuir a inducir cambios mantenidos en la excreción de sodio y en la curva de relación entre la presión arterial (PA) y la excreción de sodio. 27 La inducción de vasoconstricción renal, el efecto tubular directo y el incremento en la secreción de aldosterona son los más relevantes de los mecanismos hipertensinógenos de la A II. La vasoconstricción renal encontrada en hipertensos esenciales se puede atribuir a una respuesta anormal del riñón a los niveles habituales de A II. 28 La alteración en el manejo renal del sodio en el origen y mantenimiento de la HTA esencial humana ya forma parte del dominio y conocimiento médico 29 por lo cual los fármacos que inactivan estos efectos resultan beneficiosos. La reducción máxima de la PA conseguida con el losartán y con los IECA es muy similar, lo cual sugiere que la bradiquinina tiene escaso poder antihipertensivo en la acción hipotensora de los IECA. Angiostensina II Vasos SNC Riñón Efecto directo Efecto directo Efecto tubular directo Vasopresina Vasopresina Aldosterona Catecolaminas Hormona antidiurética Activación simpática Flujo medular RVP Sed Retención de Na HTA Volemia Gasto cardíaco Fig. 3. Mecanismos hipertensinógenos de la angiotensina II. 88

27 La utilización del losartán en pacientes hipertensos no es muy amplia, sin embargo ha quedado suficientemente establecido por Tsunoda, Kjeldsen, Gasdick y Simpson que su eficacia hipotensora es superior al placebo y comparable a otros fármacos antihipertensivos, aun en formas severas de HTA; reduce la PA en más del 50 % de los casos con promedio de reducción de 13/10 mmhg con un índice picovalle de 0,63 para una dosis de 50 mg. 34 Quizás la característica más importante del losartán es la ausencia de efectos adversos, cuya incidencia no es superior a la del placebo. No produce taquicardia probablemente por su actividad barorrefleja. La asociación más ventajosa del losartán es, como la de los IECA, la adición de un diurético. 33 No produce tos lo cual apoya la hipótesis de que este efecto indeseable es mediado por la bradiquinina 35 y lo ubica como útil en pacientes que presentan tos o angioedema inducido por IECA. Produce bloqueo parcial de la secreción de aldosterona por lo que el peligro de hipercaliemia es menor que con los IECA. LOS AR-A II EN LA PROGRESIÓN DE LA IRC La contribución del SRA a la ampliación de la lesión renal se apoya en diferentes efectos que incluyen incremento de la presión intraglomerular y sistémica, inducción de crecimiento renal, aumento de la reabsorción de sodio y proteinuria. En seres humanos se han descrito resultados prometedores en enfermedades renales primarias cuando se interrumpe la formación de A II con reducción en la proteinuria glomerular como resultado del descenso de la PA o cambios en la membrana basal. Recientemente, Gansevoort 36 demostró que el losartán reduce la proteinuria en seres humanos con enfermedad renal no diabética, en casi el 50 %, en más de 2 g/d. Estos resultados indican que la A II facilita el desarrollo de proteinurias y de IRC y que al reducir la proteinuria, el AR- A II podría exhibir un efecto nefroprotector similar al de los IECA. 37 Anderson, 38 en una publicación reciente, muestra que el losartán puede prevenir eficazmente el desarrollo de nefropatía diabética, eso indica que los efectos favorables de los IECA en la diabetes son dependientes de la limitación en la formación de A II. La similitud de la eficacia de los AR-A II y los IECA sugiere que la bradiquinina no tiene implicación en la proteinuria ni en la progresión de la insuficiencia renal. LOS AR-A II EN LA ICC La ICC se caracteriza por un descenso progresivo del gasto cardíaco (GC) que produce un infrallenado arterial progresivo y un descenso de la PA. Los mecanismos de compensación: estimulación del sistema nervioso simpático, estimulación no osmótica de la secreción de vasopresina y activación del SRA mejoran la PA e incrementa el GC mediante un aumento de la resistencia vascular periférica total (RVP) y una elevación de la volemia por retención hidrosalina. La producción aumentada de A II induce una vasoconstricción de la arteriola eferente que contribuye a preservar la tasa de filtrado glomerular (TFG). Además, la A II provoca un incremento de la reabsorción de sodio (fig. 4). En los últimos 15 años, el tratamiento con IECA ha emergido como una opción terapéutica pues al suprimir la A II provocan efectos hemodinámicos que fa- 89

28 Contractilidad del músculo miocárdico Gasto cardíaco Tensión arterial SRA Retención de Na RVP A II Aldosterona (poscarga) Efecto tubular Flujo medular TFG mantenido (constricción eferente) Fig. 4. Implicación del sistema renina-angiotensina en la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca congestiva. FF cilitan la excreción renal de sodio. La inhibición del SRA reduce la mortalidad cardiovascular, la incidencia de reinfarto y retrasa el inicio o reaparición de ICC y aumenta la supervivencia de los pacientes con cuadros de ICC. 39 En fases precoces de disfunción ventricular izquierda, los IECA han resultado eficaces, pese a que el SRA sistémico no esté activado lo cual implica una sobreactividad de los SRA hísticos y existen evidencias de que en fases precoces de la ICC el SRA renal y cardíaco hísticos están incrementados en su expresión. 40,41 Se ha puesto de relieve que en el ventrículo existe una alta proporción de quinasa capaz de sintetizar A II por vía no ECA, que además aumenta su expresión en la ICC y en el infarto del miocardio. La experiencia clínica con el losartán en pacientes con ICC sugiere que la dosis única o múltiple produce una vasodilatación dosis dependiente en pacientes con clase funcional II-IV. 42 El losartán produce menor elevación de creatinina que el enalapril, lo que evidencia un mejor perfil de seguridad para los AR-A II. Si la síntesis de A II de tejidos (ventricular) por vía no ECA es fisiopatológicamente importante, entonces el bloqueo del SRA con AR-A II puede proporcionar ventajas adicionales en relación con los IECA. Los ARA II presentan un perfil de utilidad clínica muy próximo a los IECA, lo cual demuestra una eficacia similar en los estudios preliminares. La buena tolerancia de estos fármacos puede permitir una amplia aplicación clínica, especialmente en los pacientes con indicación de inhibición del SRA, pero que no toleran los IECA. El bloqueo completo sobre el efecto final de la A II puede permitir una inhibición más completa del SRA, especialmente en situaciones como la lesión vascular por angioplastia o en la disfunción ventricular izquierda, donde los AR-A II pueden ser superiores a los IECA. En los próximos años, los AR-A II deben demostrar en ensayos clínicos controlados muchos de los aspectos aquí esbozados, con lo que pasarán a engrosar con pleno derecho, el arsenal terapéutico en la HTA, ICC y en la IRC de diversas etiologías. El tiempo les garantizará un lugar merecido en la práctica clínica. SUMMARY The purpose of this paper was to review the new knowledge about angiotensin II receptors as well as the clinical and therapeutic implications resulting from their pharmacological block. It was stressed the great importance of the renin-angiotensin system in the cardiovascular and renal regulation and it was also explained that its effects are 90

29 measured by the action of AII on its receptors (type 1 and type 2). It was concluded that the recent advances achieved in the pharmacological control of that system, specially due to the appearance of new orally active angiotensin II receptor antagonists, such as losartan, may be extraordinarily efficient in the treatment of arterial hypertension and heart failure, and may prevent the progression of chronic kidney failure. Subject headings: RENIN-ANGIOTENSIN SYSTEM; RECEPTORS, ANGIOTENSIN/pharmacology; RECEPTORS, ANGIOTENSIN/therapeutic use; ANGIOTENSIN II/pharmacology; ANGIOTENSIN LL/ therapeutic use; HYPERTENSION/drug therapy; KIDNEY FAILURE/drug therapy; HEART FAILURE, CONGESTIVE/drug therapy. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Johnston CL. Renin-Angiotensin system: a dual tissue and hormonal system for cardiovascular control. J Hypertens 1992;10(suppl 7): S13-S Husain A. The chymase angiotensin system in humans. J Hypertens 1993;11: Lonn EV, Yusuf S, Jha P. Emerging role of angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection. Circulation 1994;90(4): Zusman RM. Effects of converting enzyme inhibitors on the renin angiotensin aldosterone, bradykinin and araquidonic acid prostaglandin systems. Correlation of chemical structure and biological activity. Am J Kidney Dis 1987;10(suppl 1): Ferner RE. Adverse effects of angiotensin converting inhibitor. Adv Drug React Bull 1994;141: Edwards RM, Aiyar N. Angiotensin II receptor subtypes in the kidney. J Am Soc Nephrol 1992;3: Lassegue B, Alexander RW, Clark M, Griendling KK. Angiotensin II-induced phosphatidylcholine hydrolysis and localization. Biochem J 1991;276: Douglas JG, Hopfer U. Novel aspects and signal transduction in the kidney. Annu Rev Physiol 1994;56: Chiu AT, Herblin WF, McCall DE, Price WA, Wong PC, Carini DJ, et al. Angiotensin II receptor subtypes and their selective nonpeptide ligands. Receptors 1990;1: Kakar SS, Sellers JC, Devor DC, Musgrove LC, Neill JD. Angiotensin II type-1 cdnas: differential tissue expression and hormonal regulation. Biochem Biophys Res Commun 1992;183: Pratt RE. The AT 2 isoform of the angiotensin receptor mediated myointimal hiperplasia following vascular injury. Hypertension 1992;20: Mukoyama M, Nakajima M, Horjuchi M, Sasamura H, Pratt RE, Dzau VJ. Expression cloning of type 2 angiotensin II receptor reveals a unique class of seven-transmembrane receptors. J Biol Chem 1993;268: Szpirer C, Riviere M, Szpirer J. Chromosomal assignment of human and rat hypertension candidate genes: type I angiotensin II receptor and the SA genes. J Hypertens 1993;11: Hoike G, Horiuchi M, Yamada T, Szpirer C, Jacob HJ, Dzau VJ. Human type 2 angiotensin II receptor gene: cloned, mapped to the X chromosome, and its mrna is expressed in the human lung. Biochem Biophys Res Commun 1994;203: Duncia JV. The discovery of DuP753, a potent orally active non peptide angiotensin II receptor antagonist. Med Res Rev 1992;12(2): Wong PC, Price WA, Chiu AT. In vivo pharmacology of DuP753. Am J Hypertens 1991:4(4): Furukawa Y, Kishimoto S, Nishikawa K. Hypotensive imidazole derivatives. US Patent 1982;4: Munago A, Christen Y, Nussberger J. Drug concentration of losartan, an angiotensin II receptor antagonist. Clin Pharmacol Ther 1992;51: Nakashima. Pilot study of the uridosuric effect of DuP753 a new angiotensin II receptor antagonists, in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol 1992;42: Kon V. Bradykinin causes selective efferent arteriolar dilation during angiotensin II converting enzyme inhibition. Kidney Int 1993;44: Sukhatme VP. Early transcriptional events in cell growth: the Egr family. J Am Soc Nephrol 1990;1: Sachinidis A, Ko Y, Weisser P, Brickwedde MKM, Düsing R, Christian R, et al. EXP 3174 a metabolite of losartan is more potent than losartan in blocking the angiotensin II-induced responses in vascular smooth muscle cells. J Hypertens 1993;11: Timmermans PBMWM, Wong PC, Chiu AT. Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists. Pharmacol Rev 1993;45:

30 24. Foudad-Tarazi FM. Hemodynamic effects of inhibitors of the renin-angiotensin system. J Hypertens 1994;12(suppl 2):S25-S Kauffman RF, Bean JS, Zimmerman T. Losartan, a nonpeptide-angiotensin II receptor antagonist inhibit neointima formation following ballon injury to rat carotid arteries. Life 1991;49:PL Goldberg AI, Dunlay MC, Sweet CS. Safety and tolerability of losartan potassium, an angiotensin II receptor antagonist, compared with hydrochlorothiazide, atenolol, felodipine ER, and angiotensine-converting inhibitors for the treatment of systemic hypertension. Am J Cardiol 1995;75: Mitchell KD, Braam B, Navar LG. Hypertensinogenic mechanisms mediated by renal actions of renin-angiotensin system. Hypertension 1992;19(suppl 1): Williams GH, Hollemberg NK. Non-modulating hypertension: a subset of sodium sensitive hypertension. Hypertension 1991;(suppl 1): Ruilope LM. Are renal hemodynamics a key factor in the development and maintenance of arterial hypertension in humans? Hypertension 1994;23: Tsunoda K, Abe K Hagino T. Hypotensive effects of losartan, a non peptide angiotensin II receptor antagonist, in essential hypertension. Am J Hypertens 1993;6: Kjeldsen SE, Moan A, Sweer CS. Treatment with the angiotensin II receptor antagonist losartan in 180 patients with severe hypertension Am J Hipertens [abstract]1994;4:a Gasdick MC, Maxwell M, Ruff D. A double-blind, randomized, parallel, controlled study to evaluate the antihypertensive efficacy and safety of losartan in patients with severe hypertension [abstract]. Am J Hypertens 1994;7: Simpson RL, Morlin C, Toh J. Efficacy and safety of losartan combined with hydrochlorothiazide in patients with mild to severe hypertension [abstract] Am J Hypertens 1994;A Nelson E, Arcuri K, Ikeda L. Efficacy and safety of losartan in patients with essential hypertension. Am J Hypertens 1992;5:19A. 35. Lacourciere Y, Brunner H, Irwin R. Effects of modulators of the renin-angiotensin-aldosterone system on cough. J Hypertens 1994;12: Gansevoort RT, De Zeeuw D, De Jong PE. Is the antiproteinuric effect of ACE inhibition mediated by interference in the renin-angiotensin system? Kidney Int 1994;45: Praga M. Long-term beneficial effects of angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with nephrotic proteinuria. Am J Kidney Dis 1992;20: Anderson S, Jung FE, Ingelfinger JR. Renal renin-angiotensin system in diabetes: functional, inmunohistochemical, and molecular biological correlations. Am J Physiol 1993;34:F Johnston CL, Fabris B, Yoshida K. The cardiac renin angiotensin system in heart failure. Am Heart J 1993;126: Schunker H. Evidence for tissue specific activation of renal angiotensinogen on RNA expression in chronic stable experimental heart failure. J Clin Invest 1992;90: Hirsh AT. Tissue-specific activation of cardiac angiotensin enzyme in experimental hearth failure. Circ Res 1991;69: Sweet CS, Rucinska EJ. Losartan in heart failure: preclinical experiences and initial clinical outcomes. Eur Heart J 1994;15(suppl) (en prensa). Recibido: 3 de junio de Aprobado: 12 de septiembre de Dr. Alfredo Vázquez Vigoa. Hospital Clinicoquirúrgico «Hermanos Ameijeiras, San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y Marqués González, Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba. 92

31 Rev Cubana Med 1998;37(2):93-99 Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras" Servicio de Neumología DERRAME PLEURAL: MARCADORES BIOQUÍMICOS EN EL ENFOQUE DIAGNÓSTICO Dr. Isidoro A. Páez Prats, Dr. Pedro P. Pino Alfonso, Dr. Juan C. Rodríguez Vázquez y Dr. Carlos Gassiot Nuño RESUMEN Se describieron las principales características del líquido pleural normal y los diferentes mecanismos que conducen a la formación de un derrame pleural. Se presentó una estrategia diagnóstica a partir de la diferenciación de trasudados y exudados. Se definieron sus criterios diagnósticos. Se revisaron los marcadores bioquímicos de uso más frecuente en la práctica médica y se especificó la utilidad de cada uno para el diagnóstico de las diferentes entidades que causan derrame pleural. Se aclararon las limitaciones de estos marcadores y la importancia de su uso racional a partir de los datos clínicos de cada caso. Descriptores DeCS: DERRAME PLEURAL/diagnóstico; EXUDADOS Y TRANSUDADOS; MARCADORES BIOLOGICOS/análisis. El espacio pleural es una cavidad situada entre la pleura visceral y la parietal, con una anchura aproximada de 10 a 20 micras 1 y sirve de nexo entre la pared torácica y los pulmones, facilita los movimientos de las estructuras intratorácicas. En condiciones normales, existe una pequeña cantidad de líquido libre en el interior de la cavidad pleural, resultante del equilibrio entre su formación y su reabsorción, este equilibrio dinámico se mantiene gracias al juego de presiones hidrostática y coloidosmótica entre los capilares viscerales y los parietales, a la integridad de la serosa y al drenaje linfático, su volumen normal oscila entre 0,1 y 0,2 ml/kg de peso corporal, 2,3 es de color claro, inodoro y su concentración proteica se sitúa entre 1 y 1,5 g/dl. 3 En estado fisiológico, el líquido pleural contiene alrededor de células por microlitro con predominio de monocitos (30-75 %) y de células mesoteliales (70 %), menos linfocitos (2-30 %) y escasos neutrófilos (10 %), sin glóbulos rojos. 4 El ph es alcalino, con una concentración de bicarbonato incrementada en un 20 al 25 % con respecto a la plasmática, las concentraciones de cloro y sodio son ligeramente más bajas. Los niveles de potasio y glucosa de líquido pleural y plasma son prácticamente iguales, el de deshidrogenasa láctica (LDH) es inferior a la mitad del valor plasmático. 3 93

32 Diversos mecanismos pueden romper la homeostasis de este sistema e incrementar la cantidad de líquido pleural (aumento de la presión hidrostática o disminución de la presión oncótica o aumento de la permeabilidad en la circulación microvascular, descenso de presión en la cavidad pleural, movimiento de fluido desde el peritoneo, alteración del drenaje linfático). 5 Es precisamente el acúmulo de este fluido, el derrame pleural, la manifestación clínica más común de toda la patología pleural, bien por alteraciones propias de la pleura o del pulmón adyacente o bien, secundaria a procesos generalizados. ENFOQUE DIAGNÓSTICO Una vez establecido el síndrome clínico de interposición líquida y corroborado por estudios imagenológicos sigue siendo la toracocentesis una técnica sencilla y útil que puede conducirnos al diagnóstico de, al menos, el 75 % de los pacientes con derrame pleural. 5 Adicionalmente puede constituir una ayuda importante en la atención clínica del 25 % restante. 6 El primer paso para identificar la enfermedad responsable del derrame pleural consiste en determinar si es un exudado o un trasudado. 7 Los trasudados nos plantean un número limitado de posibilidades diagnósticas y, en la mayor parte de los casos, en relación con entidades clínicas bien conocidas, mientras los exudados obedecen a múltiples causas y por tanto, el dilema diagnóstico es mayor. 5,8 La diferenciación entre ambos se realiza siguiendo los criterios de Light, 9 un derrame exudativo es aquél que cumple uno o más de los siguientes criterios: relación entre proteínas pleurales y séricas > 0,5, relación entre deshidrogenasa láctica (LDH) pleural y sérica > 0,6 y LDH en líquido pleural superior en dos tercios a su límite normal en sangre. Cuando el criterio de exudado se cumple sólo por la LDH, se deben considerar las posibilidades diagnósticas de derrame neoplásico o paraneumónico. 9 En los últimos años se ha introducido la determinación del colesterol en la clasificación patogénica de un derrame como trasudado o exudado. Hamm y otros 10 encontraron que tomando un valor de 60 mg/ dl (1,55 mmol/l) como punto de corte (el mayor indica exudado y el menor, trasudado), se obtenía una sensibilidad del 100 % y una especificidad del 95 % (frente al 100 % y 70 %, respectivamente para los criterios de Light), se discriminaba mejor entre trasudados y exudados que determinando LDH y proteínas. En cuanto a la relación colesterol pleural/colesterol sérico, el punto de corte se estableció en 0,3, con una sensibilidad del 97 % y una especificidad del 100 %. 11 Otros autores han confirmado estos resultados En pacientes con insuficiencia cardíaca de larga evolución, tratada con diuréticos, se pueden obtener valores de proteínas en el rango de exudado, por lo que en estos casos se recomienda determinar el gradiente de albúmina (albúmina en suero-albúmina en líquido pleural) # 1,2 g/l para indicar exudado y mayor para indicar trasudado. 15 Recientemente se confirmó la utilidad de este parámetro en pacientes con derrame pleural trasudativo crónico. 16 Una vez caracterizado el derrame pleural, el segundo paso consiste en precisar su causa. Para el diagnóstico etiológico debemos auxiliarnos de los métodos bioquímico, microbiológico y citológico, así como de otras técnicas diagnósticas: biopsia pleural percutánea y la toracoscopia. En el presente trabajo pre- 94

33 tendemos revisar los marcadores bioquímicos de mayor utilidad en el momento actual para poder aproximarnos a un diagnóstico definitivo en estos pacientes. MARCADORES BIOQUÍMICOS En los últimos años han aumentado los parámetros bioquímicos y marcadores biológicos que pueden determinarse en el líquido pleural, pero su utilidad diagnóstica es limitada. Por lo tanto, debe evitarse la solicitud indiscriminada de muchos parámetros para evitar gastos innecesarios y sobrecarga de trabajo al laboratorio. 17 PROTEÍNAS La determinación de la cifra de proteínas en líquido pleural es únicamente de utilidad para clasificar los derrames en exudados y trasudados, y no para el diagnóstico diferencial, pues varios procesos patológicos alteran su valor. 18,19 DESHIDROGENASA LÁCTICA Su importancia radica en la separación de exudados y trasudados. No obstante, niveles muy altos se han asociado a derrames paraneumónicos complicados, 20 pleuresía reumática 21 y paragonimiasis pleural. 22 En cuanto al valor diagnóstico de la determinación de las isoenzimas de LDH, los estudios son contradictorios, 5 aunque la LDH-5 parece ser más específica de pleuresía maligna. 23 Su concentración en líquido pleural es similar a la plasmática, con un valor habitualmente mayor de 60 mg/dl, y generalmente en correlación con el nivel del ph del líquido pleural. 24 Se observa disminución de los niveles de glucosa en líquido pleural en varios procesos como artritis reumatoidea, empiema, derrame maligno, pleuresía tuberculosa, pleuritis lúpica y ruptura esofágica. 25 Los valores más bajos, en ocasiones no detectables, se relacionan con la artritis reumatoidea y los empiemas. 5 PH La determinación del valor de ph en líquido pleural es muy útil en la evaluación de los derrames pleurales. En ausencia de acidosis sanguínea, el descenso del ph pleural se correlaciona, bien con la disminución de la glucosa o con el incremento de LDH. Tiene así una gran utilidad en el diagnóstico diferencial de los exudados, además permite estimar la evolución y el pronóstico del proceso subyacente. 7 La acidosis del líquido pleural (ph<7,3) se ha encontrado en la ruptura esofágica (incidencia del 100 % después de 24 h, ph=6,00), empiema (ph=5,5-7,29), pleuresía reumática (ph=7,00) y con un ph entre 7,00 y 7,29 las pleuresías malignas, tuberculosas y lúpicas. 26 Un ph pleural bajo tiene implicaciones diagnósticas, pronósticas y terapéuticas en los derrames paraneumónicos y neoplásicos. En los primeros, un ph<7,10 asociado a glucosa menor de 40 mg/dl y LDH mayor de U/L, es indicación de drenaje para su adecuada resolución. 20,27 En los segundos, un ph<7,3 predice una supervivencia corta, elevada rentabilidad de la biopsia pleural y la citología, y respuesta pobre a la pleurodesis química. 28 GLUCOSA AMILASA La elevación de la amilasa en líquido pleural, por encima de valores séricos nor- 95

34 males o un cociente líquido/plasma > 1,0 sugiere pancreatitis aguda, seudoquiste pancreático, ruptura esofágica, malignidad o ruptura de embarazo ectópico. 5 La amilasa pleural en la ruptura esofágica es de origen salival. 29 Un 10 % de las pleuresías malignas se asocian con niveles altos de amilasa y generalmente el sitio del tumor primario es pulmón y ovario, más que páncreas. 24,30 Recientemente, se ha descrito elevación de la amilasa en los derrames pleurales de los heroinómanos. 17 TRIGLICÉRIDOS Los niveles de triglicéridos se han mostrado útiles en el diagnóstico de quilotórax. Actualmente se considera que una cifra de triglicéridos superior a 110 mg/dl es diagnóstica de quilotórax. Valores inferiores a 50 mg/dl lo descartan y cuando oscila entre mg/dl es preciso recurrir a la demostración de quilomicrones mediante estudio electroforético, ya que su presencia es sinónimo de quilotórax. 31 CREATININA La elevación de creatinina en líquido pleural puede ser útil en el diagnóstico de urinotórax (acumulación de orina en el espacio pleural asociada a uropatía obstructiva). El diagnóstico se confirma cuando el cociente de creatinina de líquido pleural/suero es ÁCIDO HIALURÓNICO Su elevación en líquido pleural por encima de 100 mg/l es muy sugestiva de mesotelioma, aunque algunos derrames benignos han mostrado niveles altos del mismo. 32 El hecho de que se haya comprobado que todos los líquidos pleurales con ácido hialurónico elevado son viscosos, ha relegado un tanto su determinación, por demás compleja y poco sensible. 33 FACTOR REUMATOIDEO Su indicación debe responder a la sospecha clínica de pleuritis secundaria a artritis reumatoidea, entonces debemos obtener títulos iguales o mayores al nivel del suero, en un rango > 1:320. Títulos inferiores pueden corresponder a derrames paraneumónicos o malignos. 21,34-36 ANTICUERPOS ANTINUCLEARES Los títulos 1:160 (o una relación entre líquido pleural y suero superior a 1), son sugestivos de derrames pleurales reumatoideos y lúpicos, respectivamente. 37,38 MARCADORES TUMORALES Constituyen uno de los parámetros más estudiados en los últimos años, pero los resultados contradictorios en su aplicación, han limitado su utilidad en la práctica clínica, por lo que no han podido desplazar a la citología y/o la histología. 39,40 Uno de los más estudiados ha sido el antígeno carcinoembrionario (CEA), de particular valor en el diagnóstico de los adenocarcinomas, 41 sobre todo de pulmón, mama y tracto gastrointestinal si el nivel de CEA es > 12 ng/ml Otros marcadores como orosomucoide, antígeno hístico polipeptídico, fosfohexosaisomerasa, alfafetoproteína, enolasa neuroespecífica, factor de crecimiento derivado de las plaquetas, mucina, anticuerpos monoclo- 96

35 nales y muchos otros no han demostrado aún un valor significativo en el diagnóstico de derrames tumorales. 7 ADENOSINA DEAMINASA (ADA) Es una enzima derivada del metabolismo de las purinas que cataliza la desaminación de adenosina a inosina, predomina en el tejido linfoide, sobre todo en los linfocitos T. Se observa un incremento de los niveles de ADA en todos los procesos en los que la inmunidad celular está estimulada, por lo que se ha confirmado su utilidad en pleuresías tuberculosas. 45 Niveles de ADA en líquido pleural entre 33 y 50 U/L tienen una sensibilidad del 100 % y una especificidad hasta del 97 %. 46,47 Siempre deben tenerse presente otros procesos inmunológicos, linfoproliferativos o neoplásicos, que pueden elevar los niveles de ADA. 48,49 LISOZIMA (MURAMIDASA) Esta enzima sintetizada por los neutrófilos y las células del sistema mononuclear fagocítico, también se encuentra muy elevada en las pleuritis tuberculosas, es muy sugestiva de esta entidad una relación lisozima pleural/sérica 1,2. 50 También se han encontrado valores altos de lisozima en enfermos con empiema y artritis reumatoidea. 51 Los últimos años se han caracterizado por la introducción en la práctica clínica de un considerable número de parámetros bioquímicos, algunos de los cuales han probado su utilidad en enfermedades o situaciones específicas, otros son poco sensibles o poco específicos y un grupo de ellos aun han de demostrar su utilidad. Los avances que se vienen produciendo en el campo de la biología molecular constituirán en un futuro no lejano un pilar importante en el diagnóstico y la atención clínica de los derrames pleurales. SUMMARY The main characteristics of the normal pleural fluid, as well as the different mechanisms leading to the formation of a pleural effusion were described. A diagnostic strategy was presented starting from the separation of transudates and exudates. Their diagnostic criteria were also defined. Those biochemical markers that are most commonly used in the medical practice were reviewed, and the utility of each of them for the diagnosis of different diseases causing pleural effusion was specified. The limitations of these markers and the importance of their rational use according to the clinical data of every case were explained. Subject headings: PLEURAL EFFUSION/diagnosis; EXUDATES AND TRANSUDATES; BIOLOGICAL MARKERS/analysis. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Agostini E, D Angelo E. Thickness and pressure of the pleural liquid at various heights and with various hidrothoraces. Respir Physiol 1969;6: Agostoni E. Mechanics of the pleural space. Physiol Rev 1972;52: Straub NC, Wiener-Kronish JP, Albertine KH. Transport through the pleura. Physiology of normal liquid and solute exchange in the pleural space. En: Chretien J, Bignon J, Hirsh A, eds. The pleura in health and disease. New York: Marcel Dekker, 1985: Stauffer JL, Potts DE, Sahn SA. Cellular content of the normal rabbit pleural space. Acta Cytol 1978;22:

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38 Rev Cubana Med 1998;37(2): DE LA PRENSA MÉDICA EXTRANJERA VASCULITIS SISTÉMICA PRIMARIA Savage COS, Harper L, Adu D La patología de la vasculitis incluye la inflamación y la necrosis de las paredes vasculares. La expresión clínica depende del lugar, del tipo y del tamaño de los vasos involucrados, así como de la severidad de la inflamación asociada. Se les atribuye a Kussmaul y a Maier (1866). La primera descripción macroscópica de arteritis postmortem, en la que hicieron referencia a arterias similares a un cordón, aumentadas de tamaño, con protrusiones nodulares. A medida que aumentaba el empleo del microscopio de luz, se hizo más evidente que las pequeñas arteriolas, los capilares y las vénulas también eran susceptibles a la inflamación y la necrosis. Davson y sus colegas, 1 reconocieron que algunos pacientes presentaban hipertensión e infartos de órganos y que la inflamación afectaba principalmente las arterias musculares-enfermedad conocida actualmente como poliarteritis nudosa clásica. Otros pacientes se presentaban con una nefritis rápidamente progresiva y morían a causa de insuficiencia renal por compromiso microvascular y glomerular, poliangiitis microscópica-nombrada, anteriormente poliarteritis microscópica. 1 Gra- dualmente, se describieron los grupos de pacientes con características diferentes a estas variantes de la poliarteritis. Estos estados incluyen la granulomatosis de Wegener, el síndrome de Churg-Strauss, la vasculitis cutánea por hipersensibilidad y la enfermedad de Kawasaki. Junto con estos estados, también se describieron las vasculitis que afectan predominantemente los grandes vasos: la arteritis de Takayasu y la arteritis temporal. Otras vasculitis incluyen la púrpura de Henoch-Schönlein, la enfermedad de Behcet y las vasculitis como un rasgo patológico secundario de otras diversas enfermedades como es la artritis reumatoidea y el lupus eritematoso sistémico. Se ha intentado en muchas ocasiones, clasificar las vasculitis. La primera persona que lo intentó fue Zeek en 1952, quien clasificó la vasculitis necrotizante en 5 subtipos. 2 Los intentos posteriores que se basaron en las características clínicas, no fueron muy satisfactorios, por el solapamiento clínico entre síndromes y porque se observó que las características pueden evolucionar con el paso del tiempo. Las clasificaciones que se basaron en el tamaño del conducto afectado -con Tomado de: Lancet 1997;349:

39 granulomas o sin ellos- se anulaban por el hecho de que los síndromes de vasculitis no respetaban los límites en cuanto al tamaño del conducto. No obstante, esta forma de clasificación se ha aplicado en gran medida (panel). La etiología no ha sido una razón poderosa para realizar una amplia clasificación ya que se reconocen unos pocos factores definidos, por ejemplo, la vasculitis por hipersensibilidad secundaria a fármacos, la vasculitis crioglobulinémica en el curso de la hepatitis C, la poliarteritis nudosa asociada a la infección por virus de la hepatitis B, o vasculitis asociada con una neoplasia maligna. Los mecanismos inmunopatogenéticos constituyen un sistema de clasificación alternativo e incluyen la vasculitis por complejos comunes, que Cochrane y otros analizaron en animales, en la década de los años La vasculitis asociada a enfermedades del tejido conectivo tienen similitudes con la enfermedad mediada inmuno-compleja, pero este mecanismo no permite explicar la mayoría de los tipos de vasculitis en los seres humanos. El depósito de IgA en el riñón o en la piel, ayuda en el diagnóstico de la púrpura de Henoch-Schönlein, a pesar de que el mecanismo de este depósito anormal de IgA aún no se conoce del todo. Nuevas agrupaciones están basadas en anticuerpos contra antígenos de la superficie de las células endoteliales, o componentes de los neutrófilos, los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA); los subgrupos dependen del tipo de antígeno del neutrófilo que se reconozca. Los ANCA han despertado el interés para que se analicen los mecanismos patogenéticos definidos que pueden explicar el daño hístico y que pueden ser susceptibles de intervención terapéutica. El Colegio Americano de Reumatología ha desarrollado un sistema de clasificación que se basa en datos procedentes de pacientes con enfermedades clásicas completamente desarrolladas. 4 Este enfoque es útil para los epidemiólogos y posibilita que se hagan comparaciones estandarizadas, pero no ayuda al clínico a hacer un diagnóstico temprano en pacientes específicos. En 1994, en una conferencia internacional, se acordó un grupo de nombres y de definiciones básicas para las formas más comunes de vasculitis sistémica no infecciosa. 5 Estos nombres y definiciones han disminuido la confusión acerca de la nomenclatura. Por ejemplo, una glomerulonefritis vasculítica observada en una biopsia renal coloca al paciente dentro del grupo microvascular e intensifica la necesidad de aplicar un tratamiento urgente. La poliangiitis microscópica se diferencia de la poliarteritis nudosa; la vasculitis leucocitoclástica cutánea limitada a la piel, es una entidad única y con el fin de evitar confusión, se renuncia al término de vasculitis por hipersensibilidad igualada anteriormente a la poliangiitis microscópica o a la vasculitis leucocitoclástica cutánea. MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LAS VASCULITIS ANCA-ASOCIADAS En un estudio realizado en el Reino Unido, la incidencia de vasculitis sistémica (excluyéndose la arteritis temporal) fue de 42 por millón anualmente. 6 En el 50 % de todos los casos de vasculitis, estaban presentes los ANCA, es decir, la granulomatosis de Wegener, la poliangiitis microscópica y el síndrome de Churg-Strauss. Hay una ligera preponderancia de hombres en la mayoría de las series. Pueden verse afectados los pacientes de cualquier edad, aunque el mayor riesgo lo tienen los caucáseos en edad madura. La mayoría de 101

40 TABLA 1. Clasificación de las vasculitis sistémicas primarias Tamaño del vaso Granulomatoso No granulomatoso dominante afectado Grande Arteritis temporal Arteritis de Takayashu Mediano Poliarteritis nudosa clásica Enfermedad de Kawasaki Pequeño Granulomatosis de Wegener Poliangiitis microscópica Síndrome de Churg Strauss Púrpura de Henoch-SchÖnlein Vasculitis leucocitolástica cutánea Vasculitis crioglobulinémica esencial los pacientes aparecen en los meses de invierno y primavera. La forma de manifestarse la enfermedad varía y puede afectar cualquier órgano. Muchos pacientes desarrollan la enfermedad teniendo como antecedentes síntomas constitucionales no específicos como malestar, pérdida de peso, fiebre y sudación nocturna. Los síntomas más específicos reflejan el compromiso de órgano mayor. En el caso de la granulomatosis de Wegener, se observa una predilección por el compromiso de los riñones y de las vías aéreas superior e inferior; la enfermedad que se limita al tracto respiratorio es reconocida fácilmente y puede progresar hasta llegar a convertirse en una enfermedad generalizada. 7 El compromiso nasal se caracteriza por rinitis inflamatoria y ulceración en la mucosa que con frecuencia lleva a la epistaxis recurrente. La destrucción del cartílago nasal por inflamación granulomatosa provoca la perforación del tabique nasal y la clásica nariz en silla de montar. Es común la sinusitis, que da lugar a la considerable morbididad; con frecuencia se dañan permanentemente las superficies mucosas y se incrementa la susceptibilidad a las infecciones bacterianas. La región subglótica de la tráquea se afecta con frecuencia y puede provocar estenosis traqueal significativa y compromiso respiratorio. En el % de los pacientes se observan síntomas en los pulmones y se incluyen la tos, la disnea, la hemoptisis y el dolor torácico. Las manifestaciones radiológicas características son los nódulos pulmonares, muchos de los cuales muestran cavitación. Puede ocurrir hemorragia pulmonar catastrófica, la cual está asociada con un mal pronóstico a corto plazo. Pueden aparecer conjuntivitis, escleritis, uveítis y aproximadamente, el 50 % de los pacientes tiene alguna forma de compromiso ocular. Resulta particularmente importante el reconocimiento de la proptosis a causa de la formación granulomatosa retro-orbital, por el riesgo de sufrir pérdida visual por isquemia del nervio óptico. En las series reportadas por Hoffman y otros, 8 el 18 % de los pacientes tenía enfermedad renal cuando se presentó, pero el 77 %, posteriormente desarrolló glomerulonefritis. En muchos casos, la glomerulonefritis progresa rápidamente y provoca insuficiencia renal irreversible. La anormalidad renal inicial más común es la hematuria microscópica, por lo que muchos pacientes no tienen síntomas. La en- 102

41 fermedad renal es un fuerte predictor de un desenlace fatal por fallo renal oligúrico. La hematuria macroscópica y el síndrome nefrótico son poco frecuentes. Son comunes el comprometimiento de la piel con infartos en los pliegues ungueales, los rash purpúricos y las úlceras aisladas. El daño neurológico, tanto periférico como central, puede ocasionalmente ocurrir y la mononeuritis múltiple es la manifestación más usual. No nos sorprende, que con frecuencia se demore el diagnóstico, ya que cualquier órgano puede estar comprometido en la vasculititis sistémica. En muchos pacientes, especialmente en aquéllos que no tienen enfermedad renal o pulmonar, la enfermedad puede seguir un curso indolente. La poliangiitis microscópica tiene muchos rasgos similares a la granulomatosis de Wegener. 9 Invariablemente se afectan los riñones y son comunes: la hematuria microscópica, la proteinuria y el deterioro en la función renal. Unos pocos pacientes se afectan con hipertensión, la cual es menos severa que en la poliarteritis nudosa clásica. Como en la granulomatosis de Wegener, la enfermedad renal puede empeorar rápidamente, la hemorragia pulmonar puede ser fatal, puede aparecer rash cutáneo y la mononeuritis múltiple se observa con poca frecuencia. En contraposición, son menos comunes los síntomas oculares y nasofaríngeos. En la vasculitis limitada a los riñones, no se observan manifestaciones extrarrenales, sin embargo, pueden aparecer síntomas constitucionales. Esta condición es similar a las manifestaciones renales de la poliangiitis microscópica, la cual se considera una variante de la misma. El síndrome de Churg-Strauss se diferencia de los vasculítidos antes mencionados por la aparición de asma, la cual, por lo general, precede al desarrollo de la vasculitis, los infiltrados transitorios en los pulmones, las radiografías del tórax y la eosinofilia sanguínea. 10 La vasculitis con frecuencia afecta la piel, los nervios periféricos (hasta un grado mayor que en la granulomatosis de Wegener y la poliangiitis microscópica) y el tracto gastrointestinal (dolor abdominal y alteraciones en el hábito intestinal). La enfermedad renal no es una característica principal de esta enfermedad, pero se presenta. La poliarteritis nudosa clásica se observa pocas veces en el Reino Unido y sólo un 14 hasta un 20 % de los pacientes son ANCA positivos. Los rasgos principales de esta enfermedad son los infartos orgánicos, la hemorragia (intestinal, del páncreas y de la vesícula biliar), la neuropatía y la mialgia. A pesar de que en el 50 % de los pacientes se observan alteraciones en el tracto urinario, sólo en el 25 % existe deterioro renal severo. CARACTERÍSTICAS PATOLÓGICAS La vasculitis en la poliangiitis microscópica y la granulomatosis de Wegener asociada a la presencia de los ANCA, puede ser una microvasculitis, una arteritis o, en la granulomatosis de Wegener, una arteritis granulomatosa. 11 La microvasculitis con frecuencia es el rasgo dominante de la enfermedad sistémica y tiene lugar en los pulmones, en los riñones y en la piel. En los pulmones, hay infiltración de neutrófilos en los capilares, las arteriolas y las vénulas, lo cual provoca hemorragia alveolar diseminada. En el riñón, el proceso afecta primeramente los glomérulos. La aparición temprana de trombosis capilares da lugar a la necrosis segmental en los penachos glomerulares, a la ruptura capilar y a 103

42 sagramiento dentro del espacio de Bowman que, a su vez, lleva a la acumulación y a la proliferación de monocitos y células epiteliales y a la formación de crecientes. Eventualmente, el glomérulo se convierte en un remanente contraído y estrangulado que ya nunca será capaz de apoyar la función de su túbulo asociado. 12 La cantidad de inmunoglobulina depositada en los glomérulos, es pequeña, esto es motivo para que se utilice ampliamente el término descriptivo "glomerulonefritis pauci inmune". Estas características glomerulares no son específicas de la enfermedad ANCA asociada, pero pueden estar presentes en otras vasculitis de vasos pequeños, como la púrpura de Henoch-Schönlein, además de la IgA en las regiones mesangiales glomerulares que también se observan en esta entidad. En la piel, se observa la vasculitis leucocitoclástica con infiltración neutrofílica, dentro y en los alrededores de los vasos, acompañada de fragmentación de los núcleos de leucocitos. 11 En las enfermedades ANCA asociadas, también se afectan las arterias de mediano y pequeño tamaño. La necrosis fibrinoide, la inflamación y la destrucción de la pared arterial, son procesos similares a los que se observan, en la poliarteritis nudosa clásica. La vasculitis granulomatosa se observa, ocasionalmente, en la granulomatosis de Wegener y en el síndrome de Churg-Strauss y afecta los vasos de mediano tamaño -usualmente con trombosis. En el pulmón, aparecen con frecuencia focos granulomatosos necróticos de gran tamaño, cerca de los vasos afectados. Estos focos granulomatosos por lo general son agregados inflamatorios definidos por la enfermedad, con centros necróticos, que se diferencian claramente de los que se presentan en la sarcoidosis o la tuberculosis. Los granulomas renales, descritos originalmente por Wegener, es probable que sean glomérulos necróticos enteros. Las lesiones vasculíticas, tanto glomerulares como vasculares, pueden sanar, pero dejan los tejidos con alteraciones cicatrizales que perturban su funcionamiento. El objetivo principal de la terapéutica es impedir que el tejido se dañe de manera irreversible. HALLAZGOS DE LABORATORIO En la investigación de los pacientes con sospecha de vasculitis, resulta importante establecer la extensión que tiene la lesión de órganos vitales, en particular los pulmones y los riñones. La presencia de hemorragia pulmonar con deterioro en la oxigenación, los infiltrados en las radiografías del tórax y un creciente K co (factor de transferencia para el monóxido de carbono), la oliguria y la presencia de creatinina en plasma por encima de 500 mmol/l, constituyen manifestaciones ominosas. Para confirmar si están comprometidos los ojos, los oídos, la nariz o la garganta, puede que sea necesario realizar la endoscopia especializada o investigaciones con lámpara de hendidura. Durante la fase activa del proceso vasculítico se alteran los reactantes de fase aguda como la eritrosedimentación y la proteína C reactiva, como marcadores no específicos de la inflamación. También pueden presentarse elevadas concentraciones del antígeno del factor von Willebrand en respuesta a la inflamación aguda y como indicador del daño vascular, porque éste se almacena en gránulos endoteliales que se liberan por estimulación o daño vascular. Se conoce que ciertos tipos de vasculitis sistémica activa, como la granulomatosis de Wegener, la poliangiitis microscópica y el síndrome de Churg- Strauss están asociados con la presencia de ANCA. 13 Se reconocen 2 antígenos prin- 104

43 cipales para los ANCA: proteínasa 3(PR3) y mieloperoxidasa (MPO), aunque se han descrito otros. 14 La combinación de PR3- ANCA con neutrófilos normales fijados con acetona en los estudios de inmunofluorescencia indirecta produce una tinción citoplásmico granular típica, de ahí el viejo término citoplásmico (C)-ANCA. En contraposición, el (MPO)-ANCA produce una tinción perinuclear, (P)-ANCA. Las especificidades de estos anticuerpos deben confirmarse mediante la prueba estándar ELISA, ya que el empleo combinado de la inmunofluorescencia indirecta y el ELISA permite lograr una especificidad diagnóstica del 99 % (Proyecto de la Unión Europea para estandarización de los ANCA). Las causas secundarias de la vasculitis y otras causas de los síndromes pulmonares/renales deben excluirse con investigaciones que incluyan anti DNA de doble cadena y anticuerpos antimembrana basal glomerular. A todos los pacientes se les debe realizar un estudio completo por la conocida presencia simultánea de ANCA y anticuerpos antimembrana basal glomerular, ya que estos pacientes suelen seguir la historia natural del síndrome de Goodpasture con un peor pronóstico para su recuperación funcional cuando el riñón está severamente dañado. La regla de oro para hacer un diagnóstico positivo de vasculitis sigue siendo el descubrimiento histológico de la necrosis fibrinoide y de la inflamación vascular, observados en la biopsia de tejido afectado, por ejemplo, la nariz, el pulmón, la piel o el riñón, o dentro del tejido renal, una glomerulonefritis necrotizante segmentaria/focal. Por tal motivo, con frecuencia, la base para realizar el diagnóstico es el desarrollo de manifestaciones típicas en un paciente con una biopsia compatible y ANCA positivo. Acerca del 10 % de todos los pacientes con vasculitis, son ANCA negativo; los ANCA son más comunes en los individuos con granulomatosis de Wegener limitada al tracto respiratorio superior. TRATAMIENTO Antes de aparecer el tratamiento inmunosupresor, el pronóstico de la granulomatosis de Wegener se limitaba a una tasa de mortalidad anual reportada del 80 %. A pesar de que la terapia, en la cual se emplean solamente los corticosteroides, puede disminuir y mejorar temporalmente los síntomas de las vías aéreas superiores y sistémicas, no logra controlar la enfermedad pulmonar o renal. A principios de la década de los 70, Fauci y otros, del Instituto Nacional de Salud, en Bethesda, descubrieron una remisión completa en el 93 % de los pacientes con granulomatosis de Wegener, al emplear dosis elevadas de prednisolona y ciclofosfamida. Los regímenes que se utilizan para tratar las vasculitis sistémicas asociadas a ANCA, se basan en estos hallazgos iniciales. No obstante, un análisis actualizado realizado en 1992 a los pacientes del Instituto Nacional de Salud, los cuales habían sido tratados con un protocolo "estándar", hizo que se fijara la atención en la mortalidad y la morbilidad asociadas con las complicaciones por el tratamiento y el progreso de la enfermedad. 8 A la mayoría de los pacientes se les trató con ciclofosfamida (2 mg/kg diariamente hasta un máximo de 5 mg/kg para detener el rápido progreso de la enfermedad) y con prednisolona (1 mg/kg diario), para lograr la remisión. Los pacientes continuaron recibiendo tratamiento con ciclofosfamida durante al menos 1 año, después que se 105

44 logró en ellos la remisión, y entonces se redujo la dosis a 25 mg cada 2 ó 3 meses. Se continuó suministrando prednisolona durante 4 sem, luego se disminuyó la dosis de forma gradual, en los próximos 1 a 3 meses, hasta 60 mg en días alternos y, posteriormente, se redujo hasta que los pacientes recibieron sólo la ciclofosfamida si lo requerían los indicadores clínicos. En el 75 % de los pacientes se produjo la remisión completa y en el 16 % una remisión parcial, pero en el 50 % de los pacientes se produjeron recaídas. Se observó un 43 % de incidencia de efectos secundarios a causa de los medicamentos suministrados. Los riesgos que tiene la terapia a largo plazo con ciclofosfamida están relacionados con la dosis acumulativa e incluyen la cistitis hemorrágica, el carcinoma en la vejiga, el linfoma, la infertilidad, la supresión de la médula ósea y la mielodisplasia. El riesgo de contraer alguna infección estuvo relacionado con el tratamiento con corticosteroides. La severidad de los efectos secundarios ha inducido a otros a utilizar dosis inferiores o períodos más cortos de administración de ciclofosfamida y prednisolona. No obstante, debemos enfatizar que existen datos no publicados acerca de estudios controlados, de gran dimensión que valoran los diferentes regímenes utilizados para lograr la remisión en los pacientes. En nuestra propia unidad, nos proponemos inducir la remisión de la enfermedad, empleando ciclofosfamida oral en una dosis de 2 mg/kg diariamente (la dosis se reduce en los pacientes con más de 60 años de edad o si el cálculo de células blancas se encuentra por debajo de 4x10 9 /L) y prednisolona, en una dosis de 1 mg/kg diariamente. La dosis con esteroide se reduce invariablemente en los siguientes 6 meses hasta 10 mg diarios. Una vez que se logra la remisión, lo que ocurre con frecuencia entre 4 y 6 meses, se sustituye la ciclofosfamida por azatioprina (2 mg/kg/ d) y se continúa el suministro de prednisolona (tabla 2). Otros clínicos utilizan vías similares basándose en la dosis diaria de ciclofosfamida oral para lograr la remisión, cambian para la azatioprina y logran así mantener la remisión. 15 Cuando está en peligro la pérdida de la función del órgano vital, por ejemplo, comprometimiento severo de los riñones o los pulmo- TABLA 2. Tratamiento de la vasculitis Agente citotóxico Corticosteroides Terapia de inducción Ciclofosfamida Prednisolona 1 mg/kg/d (máx 80 mg); se reduce 4-6 meses 2 mg/kg/d por vía oral semanalmente hasta 10 mg/d durante 6 meses (máx 150 mg) se reduce la dosis en 25 mg si > de 60 años WBC debe ser > 40 x 10 9 /L Terapia mantenida 6-24 meses Azatioprina 2 mg/kg/d Prednisolona 5-10 mg/d Terapia escalada La enfermedad aguda severa con creatinina > 500Fmol/L o hemorragia pulmonar. Consi derar tratamiento con 7-10 intercambios de plasma durante 14 d como por ejemplo, 60 ml/kg de plasma se intercambian en el 4,5 % o 5 % de la solución de albúmina humana o considerar 3 variaciones en la cantidad de metilprednisolona 15 mg/kg/d durante 3 d. Estos pacientes (si tienen más de 60 años de edad) pueden necesitar también 2,5 mg/kg/d de ciclofosfamida WBC: Cálculo o conteo de células sanguíneas blancas. 106

45 nes, la terapia intensiva puede también incluir 3-4 L de intercambios de plasma, en 7 hasta 10 ocasiones, o metilprednisolona en dosis de hasta 15 mg/kg/d durante 3 d. Se han desarrollado regímenes alternos como un intento por reducir la morbilidad asociada con el tratamiento aplicado. Se ha utilizado la ciclofosfamida intravenosa en dosis elevada y se han obtenido con ello, diversos resultados. 16 Se ha utilizado la ciclosporina para tratar a algunos pacientes, pero no se ha probado claramente su beneficio. En el estudio realizado por Sneller et al. 17 se observó que una dosis baja de metotrexato administrada semanalmente en combinación con los corticosteroides, resultó ser beneficiosa para los pacientes que no toleraban la ciclofosfamida y para aquéllos cuya vida no estaba en peligro. En los pacientes que no tuvieron respuestas ante las terapias convencionales, se ha defendido el uso de la inmunoglobulina por vía intravenosa. Jayne et al. 18 observaron mejoría en 26 pacientes con vasculitis sistémica después de aplicarles el tratamiento con inmunoglobulina por vía intravenosa, 13 lograron la completa remisión. Se mantuvo su beneficio durante 12 meses en 18 pacientes. 18 Sin embargo, Richter et al., 19 mostraron que había mejoría en el 60 % de los pacientes a los que se les trató con inmunoglobulina intravenosa, pero ninguno de ellos logró la completa remisión. Las preocupaciones que existen en relación con este tratamiento, incluyen la nefrotoxicidad reversible, particularmente si la creatinina en suero se encuentra por encima de 200 mmol/l y el riesgo de que se transmitan virus, como es por ejemplo el de la hepatitis C. Las diferencias entre los diversos estudios, en cuanto a la eficacia del tratamiento aplicado, puede reflejar las variaciones que existen en los preparados de inmunoglobulina. Otras terapias experimentales incluyen el empleo de la globulina antitimocito o anticuerpos monoclonales contra los linfocitos T. Se han indicado protocolos especiales para los pacientes con vasculitis asociada con el virus de la hepatitis B, en los que la terapia incluye el empleo del interferón-alfa. 20 No todas las manifestaciones clínicas de la granulomatosis de Wegener requieren del tratamiento inmunosupresor agresivo. La enfermedad aislada del sinus o tracto respiratorio superior puede responder al co-trimoxazol administrado solo o en combinación con azatioprina o corticosteroides. 21 No obstante, el cotrimoxazol administrado solo, no tiene una función específica en el tratamiento de la granulomatosis de Wegener renal o generalizada activa. PRONÓSTICO Más del 80 % de los pacientes con granulomatosis de Wegener y poliangiitis microscópica logran sobrevivir por más de 5 años. Se observa una evidente mortalidad después de su aparición, especialmente en aquellos pacientes con hemorragia pulmonar y en los de edad avanzada que tienen insuficiencia renal severa. A pesar de producirse aumento en la tasa de supervivencia a largo plazo, se logra la remisión sólo en una pequeña cantidad de pacientes y muchos experimentan una o más recaídas. Puede surgir la invalidez a largo plazo a causa de cicatrices irreversibles producto del daño en el tejido (es decir, insuficiencia renal o estenosis subglótica). Las recaídas por lo general son más moderadas que la propia enfermedad cuando aparece inicialmente, en cuanto a que no se ve amenazada la función del órgano vital. No obstante, la cantidad de pacientes que 107

46 tienen una recaída, se incrementa a medida que se prolonga el seguimiento y puede ocurrir una recaída incluso 10 años después de haberse hecho el diagnóstico. Aproximadamente, el 50 % de los pacientes con vasculitis de pequeños vasos, sufrirán al menos una recaída en un período de 4 a 5 años después de recibir el tratamiento inicial, 22 y este riesgo aumenta en aquellos pacientes en los cuales fueron positivos los resultados en la prueba realizada para detectar la presencia de los ANCA. Las recaídas pueden ocurrir producto de infecciones intercurrentes, pero queda por confirmarse que los pacientes que albergan de manera crónica en la nariz el Stafilococcus aureus tienen una elevada tasa de recaídas. 23 No existe consenso general con respecto a cuál es la mejor terapia para tratar las recaídas. En aquellos pacientes que aún se encuentran recibiendo la terapia inicial pueden controlarse las recaídas moderadas con un incremento temporal en la dosis de prednisolona. Las recaídas de mayor proporción puede que requieran de un retorno al empleo de la terapia de inducción inicial (tabla 2). Se ha defendido, en situaciones como ésta, el empleo de ciclofosfamida intravenosa con pulsación intermitente, pero aún no está claro si tuvo una eficacia mayor que la terapia oral diaria. La aparición de recaídas implica que la vasculitis no puede curarse con estos regímenes de tratamiento y que es necesario llevar un seguimiento a largo plazo. Además, muchos pacientes tienen recaídas después que se reduce o se descontinúa el tratamiento. Existe un conflicto entre la necesidad de reducir la posibilidad de recaídas con el empleo de inmunosupresores a largo plazo y la necesidad de disminuir los efectos secundarios que produce la ciclofosfamida y los corticosteroides. El debate continúa entre los médicos que están a favor de los períodos iniciales (durante 12 meses o más) de ciclofosfamida y los médicos que prefieren períodos más cortos para inducir la remisión (de 4 a 6 meses). Existe la tendencia en toda Europa, a utilizar los períodos más cortos de tratamiento con ciclofosfamida, sobre la base de que los períodos más prolongados no son más eficaces en cuanto a provocar la remisión y no reducen el riesgo de recaídas posteriores. Se esperan los resultados de una prueba controlada realizada en Europa. El dilema de cuáles fármacos deben emplearse para lograr mantener con seguridad y a largo plazo la remisión en los pacientes con vasculitis, constituye el asunto principal de las pruebas colaboradoras planificadas que se realizan en Europa. Mientras tanto, es conveniente y razonable mantenerse suministrándoles azatioprina a los pacientes, reduciéndoles gradualmente la dosis de prednisolona durante al menos 2 años después de lograrse la remisión inicial. Algunos clínicos están a favor de mantener dosis bajas indefinidas de azatioprina con prednisolona o sin ésta. Un estudio realizado sugirió que el mantener el tratamiento con co-trimoxazol reducía la frecuencia de las recaídas de la granulomatosis de Wegener después de provocar la remisión. 24 VALORACIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LA ENFER- MEDAD Los retos que enfrentan los clínicos con los pacientes que sufren vasculitis incluyen la valoración de la actividad de la enfermedad clínica en una etapa inicial, la necesidad de distinguir la enfermedad activa de la invalidez a causa de cicatrices no restablecidas y el uso adecuado de la tera- 108

47 pia para mejorar la calidad de vida de cada individuo. La actividad de la enfermedad puede valorarse utilizando para ello el índice de actividad de la vasculitis de Birmingham, 25 y el índice de daños por vasculitis, se ha ideado para medir el impacto acumulativo de las cicatrices derivadas de los efectos de la enfermedad o la terapia. 26 Tanto el índice de actividad de la vasculitis como el de daños por vasculitis, pueden utilizarse con la forma corta 36(SF36), medida de la calidad de vida. Estos medios brindan la posibilidad de hacer una valoración general de la enfermedad y de su impacto y pueden utilizarse para controlar el progreso y la respuesta ante la terapia aplicada. 27 ETIOLOGÍA Y PATOGÉNESIS Aún no se han podido identificar, los factores etiológicos precisos, para las vasculitis asociadas con la presencia de ANCA, pero se sospecha de la participación de factores ambientales y polimórficos. A pesar de los rasgos autoinmunes potentes en la vasculitis, no existe un consenso acerca de las asociaciones con el lugar, pero se ha sugerido que existen asociaciones con polimorfismos del gen a 1 antitripsina 28 y con las variaciones polimórficas del receptor tipo IIa para detectar la IgG (FcyRIIa). 29 Como se cuenta con un pequeño número de pacientes, ha de confirmarse la validez de estos estudios, pero resultan de interés ya que pueden reflejar las irregularidades potenciales relacionadas con la enfermedad, dentro del sistema inmune. Estas irregularidades u otras similares del sistema inmunológico, pueden contribuir al desarrollo de los ANCA y de anticuerpos contra los neutrófilos, o de ambos y así provocar lesión vascular o en el tejido. La idea de que los ANCA pueden ser patogenéticos proviene inicialmente de estudios clínicos que sugieren que existe una correlación entre las concentraciones de ANCA y la actividad de la enfermedad. 30 Al nivel celular, hay pruebas que confirman que los ANCA pueden estimular tanto el esfuerzo respiratorio con producción de especies reactivas de oxígeno, como la desgranulación de neutrófilos y que, tanto la porción Fab de antígenos específica del anticuerpo, como la cola Fc, que compromete al receptor Fc, resultan necesarias para esta actividad. Teóricamente, las propiedades del anticuerpo (por ejemplo, subclase, especificidad) o del neutrófilo (por ejemplo, polimorfismos del receptor Fc) podrían determinar la fuerza con que se produce esta respuesta. Además, el proceso ocurre más fácilmente, si los neutrófilos están estimulados por las citosinas inflamatorias, como es el factor de necrosis tumoral. Una posible consecuencia que puede tener la activación de neutrófilos por los ANCA, podría ser la lesión en el endotelio cuando los neutrófilos estimulados por citosinas, se adhieren al endotelio activado por citosinas, como un preludio a la transmigración en el interior de los tejidos. Se considera que esta lesión en el endotelio, precede y promueve las lesiones vasculíticas. En las ratas de Brown Norway inmunizadas con mieloperoxidasa, para inducirles anticuerpos y en cuyos riñones se introdujo una mezcla de extracto enzimático lisosomal neutrófilo y peróxido de hidrógeno, se comprobó que las lesiones de tipo vasculíticas pueden desarrollarse cuando se daña la membrana basal glomerular (y se supone que sean las células endoteliales) por la presencia de los ANCA circulantes y, como consecuencia, por la activación local de neutrófilos. 31 La confirmación de estas hipótesis, permitirá desarrollar nuevos agentes tera- 109

48 péuticos. Otros procesos también pueden contribuir a que se produzca una lesión vascular; los anticuerpos unidos a las células endoteliales vasculares pueden activar las células endoteliales o lesionarlas, 32 reclutar las células T en las lesiones vasculíticas, 35 o deteriorar la inactivación de la proteinasa 3 con la α 1-antitripsina. motivo de intenso estudio en la actualidad, con la esperanza de que los descubrimientos ulteriores permitan el empleo de terapias más eficaces y mejor definidas para tratar a los pacientes con vasculitis aguda o crónica. EL FUTURO Las terapias hasta el momento utilizadas son empíricas o se basan en pruebas con pequeño número de pacientes. Las pruebas clínicas que organiza la Unión Europea, constituyen prácticas actuales de prueba y pretensión para determinar cuál es el mejor empleo que se le puede dar a los medicamentos disponibles. 34 Los mecanismos que abarcan la etiología y la patogénesis de estas enfermedades son Si desea mayor información acerca de los grupos de apoyo a los pacientes con vasculitis tanto al nivel nacional como regional, dentro del Reino Unido, contacte con: la señora S. Fisher, Stuart Strante Trust, 14 Elthorne Way, Newport Pagnel, Bucks MK16, OJH, UK. Si desea mayor información acerca de los coordinadores nacionales en Europa con respecto a "Las pruebas clínicas del tratamiento de la vasculitis", contacte con el Dr. N. Rasmussen, Departamento de Otolaringología, Rigshospitalet, Bleg-damsvej 9, DK-2100 Copenhagen, Denmark. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Davson J, Ball J, Platt R. The kidney in periarteritis nodosa. QJM 1948;17: Zeek PM. Periarteritis nodosa: a critical review. Am J Clin Pathol 1952;22: Cochrane CG, Koffler D. Immune complex disease in experimental animals and man. Adv Immunol 1973;16: Hunder HH, Arend WP, Bloch DA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of vasculitis: introduction. Arthritis Rheum 1990;33: Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 1994;37: Scott DG, Watts RA. Classification and epidemiology of systemic vasculitis. Br J Reumathol 1994;33: Fauci AS, Haynes BF, Katz P, Wolff SM. Wegener s granulomatosis: prospective clinical and therapeutic experience with 85 patients for 21 years. Ann Intern Med 1983;98: Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, et al. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann Intern Med 1992;116: Savage COS, Winearis CG, Evans DJ, Ress AJ, Locwood CM. Microscopic polyarteritis: presentation, pathology and prognosis. QJM 1985;56: Lanham JG, Churg J. Chur-Staruss syndrome. In: Churg A, Churg J, eds. Systemic vasculitides. New York: Igaku-Shoin Medical Publishers, 1991: Churg J, Churg A. Idiopathic and secondary vasculitis: a review. Mod Pathol 1989;2: Adu D, Howie AJ. Vasculitis in the kidney. Current Diag Pathol 1995;2: Gross WL, Hauschild S, Mistry N. The clinical relevance of ANCA in vasculitis. Clin Exp Immunol 1993;93(suppl 1): Zhao MH, Jones SJ, Lockwood CM. Bactericidal/permeability-increasing protein (BPI) is an important antigen for antigen-neutrophil cytoplasmic autoantibodies (ANCA) in vasculitis. Clin Exp Immunol 1995;99: Gaskin G, Pusey CD. Systemic vasculitis: In: Cameron JS, Davison AM, Grunfeld J, Kerr DNS, eds. Oxford textbook of clinical nephrology. Oxford: Oxford University Press,1992:

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50 Rev Cubana Salud Pùblica 1998;37(2): PRESENTACIÓN DE CASOS Hospital Clinicoquirúrgico «Hermanos Ameijeiras» Departamentos de Oftalmología y Neurología ALEXIA SIN AGRAFIA EN EL INFARTO CEREBRAL OCCIPITAL Dra. María Cáceres Toledo, Dra. Melba Márquez Fernández, Dr. Jesús Pérez Nellar y Dra. Odalis Cáceres Toledo RESUMEN Se investigó un caso con alexia pura sin agrafia, secundaria a un infarto cerebral occipital. Se presentó, clínicamente, con una amaurosis bilateral de 2 h de duración, seguida de una marcada dificultad para la lectura, la cual era interpretada por el paciente como un déficit para la visión cercana y por los oftalmólogos y optometristas como una presbiopía. Se constató la ausencia de la onda P-300 en el estudio del componente endógeno de los potenciales relacionados con eventos (PRE) con tareas de discriminación fonética y su registro normal con tareas de discriminación gráfica. Así se confirmó el diagnóstico cliniconeurofisiológico de alexia pura sin agrafia mediante este método no invasivo, que estudia el proceso cognitivo cerebral. Descriptores DeCS: DISLEXIA ADQUIRIDA/etiología; INFARTO CERE- BRAL/complicaciones; POTENCIALES RELACIONADOS A EVENTOS P 300. La alexia pura o alexia sin agrafia, es un síndrome clínico caracterizado por un trastorno en la lectura con preservación de otras funciones del lenguaje que incluyen la escritura. 1-6 Las causas principales de este síndrome son las lesiones que afectan la corteza visual izquierda y el rodete del cuerpo calloso, así queda la corteza visual derecha «desconectada» del área de integración visual (área 39) del hemisferio parietal dominante, que ha sido denominada por otros autores como centro de la lectura y de la escritura. Los estímulos que llegan a la corteza visual han de ser transmitidos a este centro para su análisis, por lo cual la interrupción de esta vía, provocaría solo afectación de la lectura, pues el referido centro con la información de la imagen óptica de las letras que posee puede conducir la mano en la escritura, sin embargo, para la interpretación de la lectura es necesaria la integración de la información de ambos hemisferios. 1,6 Dejerine, 2 en 1892, publica el primer caso de alexia pura del que tenemos co- 112

51 nocimiento y los postulados que plantea sobre el sustrato anatómico de este trastorno tienen vigencia aún en nuestros días. Geschwind 5 sugirió además, la existencia de una lesión de la sustancia blanca paraventricular del lóbulo occipital izquierdo, la cual interrumpe simultáneamente las vías de conexión de la corteza ipsi y contralateral con el área 39 del hemisferio izquierdo. El infarto cerebral en el territorio de suplencia de la arteria cerebral posterior es la causa más común de este síndrome clínico. En esta última década se han reportado en Japón varios casos con alexia y agrafia al Kanji (morfograma japonés) que equivale a la alexia pura del mundo occidental. Se plantea que la causa de este síndrome cognitivo sea por una lesión isquémica del área de asociación visioverbal, situada al nivel de la porción inferior del lóbulo temporal dominante. 7,8 Los pacientes afectados por este síndrome no son capaces de nombrar las palabras o letras que se le señalen, sin embargo conservan la capacidad de escribir con fluidez, tras lo cual no pueden leer lo que han escrito. Cuando la afectación es ligera es posible leer en alta voz, pero sólo llegan a leer una letra cada vez. 1,6 Los potenciales relacionados con eventos (PRE) constituyen un medio no invasivo de abordar el estudio del proceso cognitivo cerebral. Se ha considerado que la latencia del componente P-300 indica el tiempo de evaluación del estímulo presentado A continuación presentamos el estudio de un paciente con alexia pura, sin agrafia, secundaria a un infarto occipital. Nosotros analizamos, en este caso, el componente P-300 obtenido en tareas de discriminación gráfica y rítmica de las letras, además de los estudios electrofisiológicos de la retina y el nervio óptico. PRESENTACIÓN DEL CASO Paciente masculino de 55 años de edad, diestro y director de programas de televisión. En 1989 presentó una amaurosis bilateral súbita de 2 h de duración, después de una fuerte discusión de trabajo; fue atendido en un centro de urgencias donde le diagnosticaron una emergencia hipertensiva, acompañada de un severo trastorno de la circulación de la retina. Como secuela de esto presentó una ligera alteración de la memoria reciente e imposibilidad para la lectura que lo inhabilitó para su trabajo, por lo que acudió a consulta de oftalmología en reiteradas ocasiones refiriendo un déficit para la visión de cerca y la lectura, que no pudo ser resuelto con la prescripción de cristales para la corrección de la presbiopía. En 1991, lo recibimos en la Consulta de Neuroftalmología, no tenía antecedentes de diabetes mellitus, hipertensión arterial ni otro factor de riesgo de aterosclerosis. El examen físico neurológico fue normal, excepto un ligero trastorno de la memoria reciente inmediata, el minimental state era de 29/30. La agudeza visual (AV) fue de 1,0 en ambos ojos (AO), el fondo de ojo fue normal, tanto a la fundoscopia directa e indirecta como a la angiografía fluoresceínica. La perimetría cinética fue completamente normal en AO, pero se detectó una afectación moderada y simétrica de la visión a color (VC) en el eje rojo-verde con el test de Ishihara. La severa disminución de la amplitud de las ondas a y b detectada en el electrorretinograma global (ERG-G) en AO nos hizo pensar en un grave disturbio ciculatorio retiniano (fig. 1). En el examen de la lectura se observó que el paciente podía leer letras aisladas, sílabas y palabras simples pero tenía grandes dificultades para descifrar palabras largas o más complejas. La lectura de los párrafos era muy lenta, saltaba renglones 113

52 uv g ERG OD uv g ERG OI uv uv ms ms Curso: Latencia: Amplitud: Curso: Latencia: Amplitud: Fig. 1. Disminución de la amplitud de las ondas a y b del ERG-G. Fig. 2. Imagen de RMN donde se aprecia el infarto de la sustancia blanca paraventricular (flecha 1) y de la corteza occipito-temporal izquierda (flecha 2). en ocasiones, lo cual se acentuaba con la letra cursiva. No tenía dificultades para escribir ni para el cálculo y era llamativo la imposibilidad para leer su propia escritura. La resonancia magnética nuclear de cráneo (RMN) mostró un área de infarto al nivel de la sustancia blanca occipital izquierda, en el lóbulo frontal derecho y parietal izquierdo (fig. 2). En la angiografía cerebral por sustracción digital (ASD) se apreció una estenosis significativa de la subclavia izquierda antes del origen de la vertebral, y una reducción del 20 % en el origen de la carótida interna izquierda. Con el Doppler carotídeo 114