Nueva vacuna nonavalente frente al VPH (VPH9v) y su utilidad en la mujer adulta sana.

Transcripción

1 Nueva vacuna nonavalente frente al VPH (VPH9v) y su utilidad en la mujer adulta sana. Dra. PATRICIA BEROIZ 15ª JORNADA CONTROVERSIAS EN GINECOLOGIA. Barcelona VPH: Virus del papiloma humano VPH9v: vacuna nonavalente frente al VPH

2 1 2 3 Riesgo de adquisición de la infección VPH Riesgo de persistencia de la infección VPH, carga de Enfermedad. Prevención primaria, eficacia y seguridad.

3 VPH: Virus del papiloma humano VPH

4 Árbol filogenético del VPH Doorbar et al. Vaccine

5 Cómo se transmite? Relaciones sexuales 1 Cualquier contacto genital ORAL/DIGITAL.PRESERVATIVO amortigua NO EVITA contagio(30-60%). Madre al recién nacido (transmisión vertical) 5 5

6 TRANSMISION DEL VPH SEGÚN ORIGEN Y DESTINO EN PAREJAS HETEROSEXUALES Varon a mujer Mujer a varon Auto inoculacion varones Auto inoculacion mujeres ORIGEN Any Genital Any Cervix/urine Any Genital DESTINO Transmission rate/100 person-months (95% CI) Oncogenic Types Cervix/urine 2.0 ( ) anus 9.8 ( ) Penis 14.6 ( ) Scrotum 9.7 ( ) Any genital 24.2 ( ) Any genital 11.7 ( ) Hands 3.9 ( ) Cervix/urine Anus 1.2 ( ) Cervix/urine/anus Hand 1.7 ( ) Hernandez BY et al. Emerging Infectious Diseases 2008

7 Prevalencia de infección cervical por VPH en España. La prevalencia de VPH es del 28,8% en mujeres de años, GLOBAL 14%

8 Infección por VPH en mujeres adultas sanas Castellsagué X, et al. AEPCC 2015

9 Infección por VPH en mujeres adultas sanas Persistencia de la infección por el virus del papiloma humano 90% de las infecciones se aclaran en 2 años Persistencia de la infección por VPH en función del grupo de edad y en comparación con la infección por otros VPH oncogénicos, no oncogénicos y VPH-61. Los grupos de edad se definieron según la edad de entrada en el estudio. 9 Torné A. et al. Prog Obstet Ginecol. 2012;55(Supl. 1):10-31

10 Qué factores condicionan un mayor riesgo de infección persistente por VPH, y persistencia y progresión de las lesiones con las que se relaciona?» Tabaco: Incremento de 2-3 veces riesgo de cáncer escamoso( actua sobre CPA). El riesgo es doble si fuma también la pareja.» Edad de la primera relación: 2-8 veces más riesgo si se comienzan antes de los 18 años.» Número de compañeros sexuales: Aumento de 3-6 veces con más de 6 compañeros/año.» Historia de Chlamydia trachomatis y otras ITS e incluso vaginosis bacteriana.» Uso de anticonceptivos:» Riesgo 3 veces superior tras 5-9 años de ACOs. 4 veces si más de10 años.» No hay evidencia de durante largo tiempo.» Inmunodepresión-co-infección: 5 veces mayor riesgo en pacientes VIH.» Polimorfismos genéticos. Iversen L, et al. Am J Obstet Gynecol 2017:216:580.e1-9. Gaducci et al. Gynecol Endocrinol Aug;27(8): La Vecchia C, Boccia» asociación S..Eur J Cancer positiva Prev. o negativa 2014 Mar;23(2): fuerte entre VPH y ACOs Green J , Metha AM. 2017, Article ID , 12 pages 10

11 Infección por VPH, historia natural. ESTADO DE LATENCIA State c Aclarada ADN- Inmune Probabilidad de c 1 d=0 State d Nuevo ADN+ 30% 90% State a ADN- State b INFECTADA ADN+ State c ADN- State c Aclarada ADN- Susceptible Probabilidad de c 2 d= riesgo sexual State d Reinfección /Recurrencia Mismo ADN+ Infectada ADN- No detectado Probabilidad de c 3 d= posibilidad de reactivación State d Reactivación /Recurrencia ADN+ Patti E. Gravitt J Clin Invest

12 Contribución del VPH en la enfermedad humana CÁNCER CERVICAL VERRUGAS GENITALES PRR 99.7% 99% 99% 16/18 6/11 CÁNCER ANAL 84% CÁNCER VAGINAL *CÁNCER DE PENE 47% 70% 16 CÁNCER DE VULVA *CÁNCER OROFARÍNGEO 36% 40% 16 VPH es responsable del 5% de cáncer humano (10% de Cáncer en!!) *El cáncer de pene y cáncer de cabeza y cuello no están incluidos en las fichas técnicas de las vacunas VPH autorizadas Bruni et al In: Women s Health Bosch X et al. Vaccine

13 Número anual de nuevos casos de cáncer (%) Se estima que el 89% de los cánceres por VPH están relacionados con los tipos 16/18/31/33/45/52/58 de VPH %* ,8 73,6 71,2 Todos los cánceres VPH+* Prevalencia de VPH y contribución relativa de los tipos oncogénicos de VPH según el lugar del cáncer, entre los casos positivos de VPH Cáncer de cuello de útero HPV 16/18 HPV 16/18/31/33/45/52/ ,6 87,1 89,8 Cáncer vulvar Cáncer vaginal Cáncer anal Se utilizaron las tasas de incidencia de la base de datos de registros nacionales o regionales de datos recogidos entre 2003 y 2007 de 32 países europeos que cumplieran los criterios de calidad del IARC, los registros de cáncer, la literatura y los datos de población de Eurostat. UE/Europa = los 31 países cubiertos por la Agencia Europea del Medicamento + Suiza En 2013, el número de nuevos cánceres anogenitales atribuibles al VPH fue de en Europa, relacionados con siete tipos oncogénicos (16/18/31/33/45/52/58) incluidos en la vacuna VPH9v 2 y relacionados con VPH 16 y 18, dos tipos oncogénicos incluidos en la vacuna VPH4 1,3. * El incremento relativo en el número de nuevos casos atribuibles a HPV16/18/31/33/45/52/58 comparado con VPH16/18 fue 19%. 1. Hartwig S et al. Estimation of the epidemiological burden of HPV-related anogenital cancers, precancerous lesions,and genitalwarts in women and men in Europe: Potential additional benefit of a nine-valent second Generation HPV vaccine compared to first generation HPV vaccines. Papillomavirus Research, 2015;1: Ficha ténica GARDASIL Ficha Técnica de GARDASIL. Datos UE

14 Número anual de nuevos casos de cáncer (%) 1. Hartwig et al, Papillomavirus Research, 2015;1: Datos UE Se estima que el 82% de las lesiones precancerosas están relacionadas con los 9 tipos más prevalentes %* Contribución relativa de los 9 y 4 tipos de VPH incluidos en VPH9v y VPH4v en lesiones precancerosas (entre casos VPH positivos) 94,4 4vVPH (VPH6/11/16/18) 9vVPH (VPH6/11/16/18/31/33/45/52/58) ,3 82,2 77,6 75,4 81, , , Todas las lesiones precancerosas HG* CIN2+ VIN2/3 VaIN2/3 AIN2/3 *Equivalente al 35% de casos adicionales. UE/Europa= los 31 países cubiertos por la Agencia Europea del Medicamento + Suiza. Datos basados en una revisión bibliográfica. Los números presentados son estimaciones. En 2013, de entre a nuevas lesiones precancerosas anogenitales atribuibles al VPH, se relacionaron con los tipos de VPH9v, y se relacionaron con los tipos de VPH4v. HG: De alto grado; CIN: neoplasia intraepitelial cervical; VIN: neoplasia intraepitelial vulvar; VaIN: neoplasia intraepitelial vaginal; AIN: neoplasia intraepitelial anal

15 Carga global de las enfermedades atribuibles a los 9 tipos de VPH más prevalentes en hombres y mujeres en Europa Hombres Mujeres CIN2+: Neoplasia intraepitelial cervical grado 2 o peor; VIN2/3: Neoplasia intraepitelial vulvar grado 2 y 3; VaIN2/3: : Neoplasia intraepitelial vaginal grado 2 y 3; AIN2/3: Neoplasia intraepitelial anall grado 2 y 3 1. Hartwig S et al. Estimation of the overall burden of cancers, precancerous lesions, and genital warts attributable to 9-valent HPV vaccine types in women and men in Europe. Infect Agent Cancer Apr 11;12:19

16 Carga de enfermedad cervical en España 16 A. Torné Bladé et al / Rev Esp Patol. 2014;47(Supl 1):1-43

17 ESTIMACIÓN DE CARGA DE ENFERMEDAD ATRIBUIBLE VPH EN ESPAÑA CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO* 91 (72 110) AMBOS SEXOS* 642 ( ) CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO* 550 ( ) CÁNCER CERVIC AL ( ) CÁNCER VAGINAL 87 (69 105) CÁNCER ANAL 155 ( ) AMBOS SEXOS 349 ( ) CÁNCER ANAL 194 ( ) CÁNCER DE PENE* 146 ( ) no indicación para 9vVPH CÁNCER VULVAR 115 (94-136) EN EL CASO DE CIN2+. Nº DE NUEVOS CASOS (RANGO) TIPOS EN EL CASO DE LAS VERRUGAS GENITALES. CIN Nº DE NUEVOS CASOS (RANGO) Nº ANUAL DE CASOS RELACIONADOS CON LOS 9 Nº ANUAL DE CASOS RELACIONADOS CON EL 6 Y EL 11 VG MUJERES VG HOMBRES Hartwig S et al. Infectious Agents and Cancer 2017 Hartwig S et al. Papillomavirus Research 2017

18 ES DECIR:» La carga de la patología atribuible a los 9 genotipos de VPH más prevalentes en nuestro medio es sustancial, tanto en mujeres como en hombres 1» Se estima que el 82% de las lesiones precancerosas están relacionadas con los genotipos más prevalentes.» Se estima que el 89% de los cánceres por VPH están relacionados con los tipos 16/18/31/33/45/52/58 de VPH 2» La prevención primaria a este nivel podría suponer un gran impacto en SALUD PÚBLICA. 1. Hartwig S et al. Estimation of the overall burden of cancers, precancerous lesions, and genital warts attributable to 9-valent HPV vaccine types in women and men in Europe. Infect Agent Cancer Apr 11;12: Hartwig S et al. Estimation of the epidemiological burden of HPV-related anogenital cancers, precancerous lesions,and genitalwarts in women and men in Europe: Potential additional benefit of a nine-valent second generation HPV vaccine compared to first generation HPV vaccines. Papillomavirus Research, 2015;1:

19 NUEVA VACUNA NONAVALENTE; Gardasil 9 Protección frente a ciertas enfermedades causadas por los tipos de VPH 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas asociadas a este medicamento. Ficha técnica GARDASIL 9

20 El éxito de las VLP» La simetría de las VLP Shriller J et al. Presentado en el congreso IPV 2017, Capetown. 20

21 20 años de investigación en las vacunas frente al Virus del Papiloma Humano Estudio "proof of concept" vacuna monovalente en mujeres años 4vVPH: estudios en mujeres de años y niñas y niños entre 9-15 años 4vVPH: estudios en mujeres años y hombres años Vacunas candidatas de 8-9 valencias 9vVPH: mujeres y hombres años, niñas y niños 9-15 años 9vVPH: pauta de dos dosis en niñas y niños entre 9-14 años años de investigación Luxembourg A et al. Expert Review of Vaccines

22 Vacuna avalada por los principales organismos involucrados en la Salud OMS 1 FDA 2 EMA 3 CDC 4 ECDC 5 Evaluación continua 14 Julio Mayo Octubre 24 octubre Marzo 12 marzo Febrero febrero Diciembre 17 diciembre Junio junio Enero enero enero Enero julio Julio ( ) 5. ). 22

23 Impacto de la vacunación en la vida real Proporción de mujeres australianas diagnosticadas con verrugas genitales por grupo de edad ( ) Efectividad de la vacuna tetravalente en la reducción de lesiones precancerosas Proporción de nuevos pacientes diagnosticados con verrugas genitales por sexo y edad, antes y después de la introducción de la 4vVPH Incidencia anual de CIN 3 por cada mujeres cribadas, por grupo de edad 2 3 Ali et al Oliphant et al.2017 Garland et al Bernard et al. 2016

24 FT 4vVPH Saah A et al. Presentado en Eurogin 2016 Garland et al. CID 2016 Audisio et al Brotherton et al Indicación: cáncer cervical, lesiones precancerosas y verrugas genitales Posología: 3 dosis (0-2-6) Las vacunas contenían 2 tipos oncogénicos responsables de: 70% del cáncer cervical y el 50% de lesiones precancerosas en mujeres y 4vVPH contenía el 6 y 11, responsables del 90% de las verrugas genitales Los programas de vacunación estaban sólo dirigidas a niñas Indicación: cáncer cervical, vulvar, vaginal, anal, lesiones precancerosas y verrugas genitales Posología: 2 o 3 dosis en función de la edad Vacuna nonavalente frente al VPH: los 9 tipos oncogénicos cubren el 90% de los cánceres anogenitales VPH+ y 82% HSIL La vacunación de ambos sexos es necesaria para la interrupción de la infección OBJETIVO: REDUCCIÓN DEL CCU OBJETIVO: CONTROL DEL VPH

25 Cobertura de vacunación frente al VPH en chicas de años en España (2016): comparativa datos CC.AA % Andalucía 65,3 63,3 Aragón* 88,3 88,3 Asturias 74 78,4 Baleares* 71,9 71,9 Canarias 91,6 85,3 Cantabria 76,6 89,7 Castilla y León 91,4 90,9 Castilla La Mancha 73,4 75,6 Cataluña 82,8 82,4 C. Valenciana 79,9 72,8 Extremadura 80,3 82 Galicia 79,3 75,3 Madrid 81,3 78,4 Murcia 82,2 83,7 Navarra 86,2 77,5 P. Vasco 91,7 90,3 La Rioja 93,4 91,5 Ceuta 93 85,4 Melilla 81,6 85 TOTAL 79,2 77,8 Aragón y Baleares*: coberturas ,3 % 75,3 % 78,4% 82 % 90.9 % 89,7 % 78,4 % 63,3 % 85,4 % 90,3 % 77,5% 91,5 % 75,6 % 88,3% 72,8 % 83,7 % 82,4% 71,9% COBERTURA DE VACUNACIÓN ( ) 77,2 % (2009) 64,3 % (2010) 65,5 % (2011) 85 % 70,8 % (2012) 74,7 % (2013) 73,1 % (2014) 79,2 % (2015) 77,8 % (2016)

26 COBERTURA VACUNAL EN MUJERES HASTA 45 AÑOS FUERA DE LOS CALENDARIOS POR CCAA (SEPT 2015) 0,60% 0,91% 0,73% 0,99% 0,31% 1,20% 1,52% 0,78% 0,91% 1,40% 0,96% 0,85% 1,05% 0,43% 0,77% 0,8 4% 0,56% Hernandez Aguado JJ et al. Presentado en AEPCC 2015 Córdoba

27 Composición de las vacunas VPH GARDASIL Vacuna frente al Virus del Papiloma Humano [Tipos 6, 11, 16, 18] (Recombinante, adsorbida) 1 AAHS 0,225 mg ADYUVANTE 6 20 μg μg μg μg GARDASIL 9 Vacuna nonavalente frente al Virus del Papiloma Humano (Recombinante, adsorbida) μg μg μg μg μg μg μg μg AAHS 0,5 mg b μg b La dosis de adyuvante es la misma dosis utilizada en la vacuna contra la hepatitis B de MSD (HBVAXPRO 10 microgramos) 3 AAHS = sulfato hidroxifosfato de aluminio amorfo como adyuvante 1. Ficha técnica GARDASIL. 2. Ficha técnica GARDASIL Ficha técnica HBVAXPRO.

28 1. Sanjose et al. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study. Lancet Oncol Nov;11(11): Razón de 5 tipos adicionales en la vacuna VPH9v Contribución relativa de los tipos de VPH de la vacuna VPH9v en los cánceres invasivos cervicales en todo el mundo 1 Datos globales VPH 16 VPH 18 VPH 45 VPH 31 VPH 33 VPH 52 VPH 58 VPH 16 + VPH 18 71% + VPH 45 + VPH 31 + VPH 33 + VPH 52 + VPH 58 90% Contribución acumulada (%) Se recogieron muestras embebidas en parafina de cáncer cervical invasivo confirmadas histológicamente de 38 países de Europa, América del Norte, América Central, Sudamérica, África, Asia y Oceanía. La detección del VPH se realizó mediante PCR seguido de inmunoensayo de ADN y genotipificación. Se obtuvieron muestras embebidas en parafina de mujeres casos de cáncer invasivo de cuello de útero fueron incluidos en el estudio, y (el 85%) fueron positivos para el ADN del VPH.

29 RAZÓN EPIDEMIOLÓGICA Contribución relativa de 7 y 2 tipos de alto riesgo en el cáncer VPH (positivo) en función del lugar anatómico en la UE Contribución relativa de 9 y 4 tipos de VPH en lesiones precancerosas de alto grado en la UE HPV 16 HPV 18 HPV 45 HPV 31 HPV 33 HPV 52 HPV 58 HPV 16 + HPV 18 70% + HPV 45 + HPV 31 Prevalencia de VPH por tipo y contribución a lesiones prevancerosas (entre VPH+) 82 82, ,5 Gardasil HPV9 82,2 94,4 64,1 77,6 75,4 81,5 + HPV 33 + HPV 52 + HPV Cumulative contribution (%) 90% all HG pre cancerous lesions * CIN2+ VIN2/3 VaIN2/3 AIN2/3 Se estima que el 89% de los cánceres (VPH+) estén relacionados con 7 tipos de alto riesgo frente al 75% relacionados con los tipos VPH 16 y 18 Based on de Sanjose et al. Lancet Oncol. 11: (2010) Se estima que el 82% de las lesiones precancerosas de alto grado se relacionan con 9 tipos de VPH frente al 47% relacionados con los tipos incluidos en Gardasil Hartwig et al. Papillomavirus Research

30 Perfil del producto GARDASIL 9 Tipos de VPH VLP en la vacuna VPH9v: 6 30μg 11 40μg 16 60μg 18 40μg 31 20μg 33 20μg 45 20μg 52 20μg 58 20μg Indicaciones terapéuticas:» Indicado para la inmunización activa de individuos a partir de los 9 años de edad frente a las siguientes enfermedades por VPH:» Lesiones precancerosas y cánceres que afectan al cuello de útero, vulva, vagina y ano causado por los tipos de VPH incluidos en la vacuna» Verrugas genitales (Condyloma acuminata) causadas por tipos específicos de VPH. Posología: Individuos de 9 a 14 años de edad (inclusive) en el momento de la primera inyección. Pauta de 2 dosis: segunda dosis entre 5 y 13 meses después de la primera dosis*. Pauta de 3 dosis (0, 2, 6 meses)**. Individuos de 15 años en adelante en el momento de la primera inyección. Pauta de 3 dosis (0, 2, 6 meses)*. La vacuna VPH9v debe usarse de acuerdo con las recomendaciones oficiales. * Si la segunda dosis de la vacuna se administra antes de 5 meses después de la primera dosis, se debe administrar siempre una tercera dosis. **La segunda dosis se debe administrar al menos un mes después de la primera dosis y la tercera dosis se debe administrar al menos tres meses después de la segunda dosis. Las tres dosis se deben administrar dentro del periodo de 1 año. v=valente; VPH9v=GARDASIL 9; VPL: partícula como virus Ficha técnica GARDASIL 9

31 Desarrollo clínico de GARDASIL 9

32 Poblaciones incluidas en los estudios de vacunas VPH Niñas/Mujeres 9-16 años años > 26 años Niños/Hombres 9-16 años años > 26 años N= Mujeres años Mujeres años Gardasil 9 Gardasil 9 Gardasil 9 4vVPH 4vVPH 4vVPH Seguimiento de eficacia Evaluación de seguridad (todos los sujetos) Mes Inmunogenicidad- No inferioridad Vacuna 4vVPH Eficacia- Superioridad Vacuna 9vVPH Joura E et al. NEJM 2015

33 Objetivos clave del desarrollo clínico de la vacuna VPH9v Áreas VPH 6/11/16/18* VPH 31/33/45/52/58* Niños y niñas de 9-15 años Varones Seguridad y tolerabilidad Objetivo Mostrar la no inferioridad en la protección frente a infección/enfermedad debida a VPH 6/11/16/18 1 Evaluar la eficacia de VPH9v comparado con VPH4v frente a varias condiciones relacionadas con los tipos VPH 31/33/45/52/58 1 Inmunogenicidad no inferior en individuos de 9 a 15 años vs. mujeres de 16 a 26 años(estudios de inmunogenicidad puente) 2 Inmunogenicidad no inferior en varones de 16 a 26 años vs. mujeres (estudios de inmunogenicidad puente) 3 Perfil de seguridad/tolerabilidad aceptable 2,3 *Estudio de eficacia en mujeres jóvenes de 16 a 26 años 1. Joura EA et al. 9-Valent HPV Vaccine against Infection and Intraepithelial Neoplasia in Women. N Engl J Med Feb 19;372(8): Van Damme et al. Immunogenicity and Safety of a 9-Valent HPV Vaccine. Pediatrics Jul;136(1):e Castellsague et al. Immunogenicity and safety of the 9-valent HPV vaccine in men. Vaccine Nov 27;33(48):

34 Estudios clínicos con la vacuna VPH9v Estudio Población N Objetivo Estudio pivotal de eficacia 001 1a Mujeres de años Estudio de inmunogenicidad, eficacia y perfil de seguridad Estudios pivotales de comparación 002 2b Niños y niñas de 9-15 años y mujeres de años Comparación mujer-adolescente 009 3c Niñas de 9-15 años 600 Comparación VPH9v-VPH4v en cuanto a inmunogenicidad y tolerabilidad 003 4d Mujeres y varones de años Estudios de apoyo Comparación mujer-varón en cuanto a inmunogenicidad y tolerabilidad 006 5e Niñas y mujeres de años 924 Estudio en individuos previamente vacunados con VPH4v a Ver diseño del estudio Joura EA, et al en diapositiva 54. b Ver diseño del estudio Van Damme P, et al en diapositiva 54. c Ver diseño del estudio Vesikari T, et al.2015 en diapositiva 53. d Ver diseño del estudio Castellsague X, et al en diapositiva 53. e Ver diseño del estudio Garland SM, et al.2015 en diapositiva Joura EA et al. 9-Valent HPV Vaccine against Infection and Intraepithelial Neoplasia in Women. N Engl J Med Feb 19;372(8):711-23; 2. Van Damme P, et al. Immunogenicity and Safety of a 9-Valent HPV Vaccine. Pediatrics Jul;136(1):e28-39; 3. Vesikari T et al. A Randomized, Double-Blind, Phase III Study of the Immunogenicity and Safety of a 9-Valent Human Papillomavirus L1 Virus-Like Particle Vaccine (V503) Versus Gardasil in 9 15-Year-Old Girls. Pediatr Infect Dis J 2015;34: Castellsague et al. Immunogenicity and safety of the 9-valent HPV vaccine in men. Vaccine Nov 27;33(48): Garland SM et al. Safety and immunogenicity of a 9-valent HPV vaccine in females12 26 years of age who previously received the quadrivalent HPV vaccine. Vaccine Nov 27;33(48):

35 EFICACIA E INMUNOGENICIDAD PARA NUEVOS tipos de VPH 31/33/45/52/58

36 VPH 31/33/45/52/58 Mujeres años PPE P001 Número de casos 1. Joura EA et al. 9-Valent HPV Vaccine against Infection and Intraepithelial Neoplasia in Women. N Engl J Med Feb 19;372(8): La vacuna VPH9v mostró prevenir la enfermedad cervical, vulvar y vaginal y la infección persistente asociada a los tipos de VPH 31, 33, 45, 52 y 58 Ɨ1 Incidencia de enfermedad cervical, vulvar y vaginal relacionada con los tipos de VPH 31, 33, 45, 52, o Reducción del riesgo: 96,7% (IC del 95%: 80,9; 99,8) 30 Reducción del riesgo: 96,3% (IC del 95%: 79,5; 99,8) 27 VPH4v VPH9v n=6017 n=6016 n=5943 n=5948 CIN2, AIS, VaIN 2/3, VIN 2/3, cáncer cervical vulvar y vaginal CIN 2/3, AIS, cáncer cervical Ɨ Ver diseño del estudio Joura EA, et al en diapositiva 54 La población PPE incluye a individuos que recibieron las 3 vacunaciones en 1 año desde el reclutamiento, no tuvieron ninguna desviación mayor del protocolo y fueron naïve (PCR negativos y seronegativos) al/los tipo(s) de VPH relevante(s) (Tipos 31, 33, 45, 52 y 58) antes de la dosis 1 y permanecieron PCR negativos para el/los tipos de VPH relevante(s) 1 mes después de la dosis 3 (Mes 7). AIS= adenocarcinoma in situ; CIN= neoplasia intraepitelial cervical; VIN= neoplasia intraepitelial vulvar; VaIN= neoplasia intraepitelial vaginal; PPE= población de eficacia por protocolo.

37 1. Joura EA et al. 9-Valent HPV Vaccine against Infection and Intraepithelial Neoplasia in Women. N Engl J Med. 2015;372: Suplemento de Joura EA et al. N Engl J Med. 2015;372: VPH 31/33/45/52/58 Eficacia de la vacuna VPH9v frente a las infecciones y enfermedades causadas por los nuevos tipos VPH 31, 33, 45, 52, y 58 Ɨ1,2 Enfermedad cervical, vulvar y vaginal de cualquier gravedad CIN 1 CIN 2/3 o peor VIN, VaIN 1 VIN 2/3, VaIN 2/3 o peor Condiloma Resultados de la vacuna VPH9v frente a la vacuna VPH4v (Hasta 54 meses después del reclutamiento) VPH9v Casos/n VPH4v Casos/n 3 / / / / / / / / / / / / Mujeres años Eficacia Vacunal (IC del 95%) 97,1% (91,8; 99,2) 98,6% (92,4; 99,9) 96,3% (79,5; 99,8) 91,7% (51,3; 99,6) 100% (-71,5; 100) 100% (-71,6; 100) PPE P001 Ɨ Ver diseño del estudio Joura, et al en diapositiva 54 La población PPE incluye a individuos que recibieron las 3 vacunaciones en 1 año desde el reclutamiento, no tuvieron ninguna desviación mayor del protocolo y fueron naïve (PCR negativos y seronegativos) al/los tipo(s) de VPH relevante(s) (Tipos 31, 33, 45, 52 y 58) antes de la dosis 1 y permanecieron PCR negativos para el/los tipos de VPH relevante(s) 1 mes después de la dosis 3 (Mes 7). 37 CIN = neoplasia intraepitelial cervical; VaIN = Neoplasia intraepitelial vaginal; VIN = Neoplasia intraepitelial vulvar; PPE = población de eficacia por protocolo.

38 EFICACIA E INMUNOGENICIDAD para tipos de VPH originales 6/11/16/18

39 VPH 6/11/16/18 Mujeres años PPE P001 Puede inferirse que la eficacia GARDASIL9 frente a enfermedades e infecciones persistentes por los tipos de VPH 6/11/16/18 es comparable con la de GARDASIL por los estudios de comparación 1 Según las medias geométrica de los títulos de anticuerpos, la no inferioridad de la respuesta a la vacuna VPH9v en comparación con la respuesta a la vacuna HPV4v para los tipos VPH 6/11/16/18 fue establecida durante el mes siguiente a la dosis Joura EA et al. 9-Valent HPV Vaccine against Infection and Intraepithelial Neoplasia in Women. N Engl J Med. 2015;372:

40 VPH 6/11/16/18 Media geométrica de los títulos (mmu/ml) Mujeres años PPI P Joura EA et al. 9-Valent HPV Vaccine against Infection and Intraepithelial Neoplasia in Women. N Engl J Med. 2015;372: Inmunogenicidad no inferior a mostrada frente a los tipos 6/11/16/18 en vacunas VPH9v vs. VPH4v Ɨ Resultados de inmunogenicidad en mujeres entre años de edad (PPI) 1 GMTs en el mes 7 en mujeres entre 16 y 26 años VPH4v (n=6795) Cociente:1,02 (IC 95% 0,99; 1,06) P<0,001 Cociente:0,80 (IC 95% 0,77; 0,83) P<0,001 Cociente:0,99 (IC 95% 0,96; 1,03) P<0,001 Cociente:1,19 (IC 95% 1,14; 1,23) P<0,001 VPH9v (n=6792) ,1 875,2 666,3 830,0 3131,1 3156,6 804,6 678,7 Anti-VPH 6 Anti-VPH 11 Anti-VPH 16 Anti-VPH 18 Ɨ Ver diseño del estudio Joura EA, et al en diapositiva 54 La población de inmunogenicidad por protocolo (PPI) incluyó mujeres de 16 a 26 años de edad en la población PPE que recibieron tres dosis de vacuna durante los intervalos de visitas preespecificados, de los cuales se obtuvo la muestra de suero a los 7 meses. P <0,001 para todas las comparaciones entre la vacuna VPH9v y la vacuna VPH4v; Relación GMT VPH9v / VPH4v <1,5; IC = intervalo de confianza; GMT= media geométrica de los títulos de anticuerpos

41 VPH 6/11/16/18 Media Geométrica de los Títulos (mmu/ml) Niñas 9-15 años PPS P Vesikari T et al. A Randomized, Double-Blind, Phase III Study of the Immunogenicity and Safety of a 9-Valent Human Papillomavirus L1 Virus-Like Particle Vaccine (V503) Versus Gardasil in 9 15-Year-Old Girls. Pediatr Infect Dis J 2015;34: Se observaron respuestas inmunes similares para los tipos de VPH 6/11/16/18 con las vacunas VPH4v y VPH9v en niñas de 9-15 años de edad Ɨ Respuesta inmune tras la administración de VPH4v y VPH9v para los tipos 6, 11, 16, y 18 al mes 7 en niñas entre 9 y 15 años de edad (PPS) Cociente = 0,97 (IC del 95%: 0,85; 1,11)* Vacuna VPH4v (n=271) Vacuna VPH9v (n=276) Cociente = 1,07 (IC del 95%: 0,93; 1,23) Cociente = 0,93 (IC del 95%: 0,80; 1,08) Cociente = 1,08 (IC del 95%: 0,91; 1,29)* ,4 1565,9 1315,6 1417,3 6739,5 6887,4 1956,6 1795,6 VPH 6 VPH 11 VPH 16 VPH 18 La eficacia en la prevención de resultados relacionados con VPH 6/11/16/18 pueden ser inferidos a la vacuna VPH9v Ɨ Ver diseño del estudio Vesikari T, et al en diapositiva 53 PPS El conjunto por protocolo comprendía a los participantes que recibieron las tres vacunas, tuvieron un resultado serológico a los 7 meses, fueron seronegativos para el correspondiente tipo de VPH al día 1 y no tuvieron violaciones del protocolo que pudieran interferir con las respuestas inmunes. * Se obtuvo el criterio de no inferioridad: límite inferior del IC del 95% del Cociente de GMT >0,67. GMT=Media geométrica del título de anticuerpos

42 CONCLUSIONES: Eficacia-Inmunogenicidad GARDASIL9» NUEVOS TIPOS VPH 31, 33, 45, 52 y 58 La vacuna VPH9v previno el cáncer, las enfermedades cervicales, vulvares y vaginales y la infección persistente asociada a los nuevos tipos:» Infección persistente 6 y 12 meses de duración» Enfermedad cervical, vulvar y vaginal de cualquier grado» TIPOS ORIGINALES VPH 6, 11, 16 y 18 La eficacia de la vacuna VPH9v frente a las enfermedades relacionadas con los tipos originales VPH 6,11,16 y 18 fue similar a la de la VPH4v en mujeres, niñas y varones.» La eficacia de la vacuna VPH9v frente a los tipos VPH 6/11/16/18 se infirió en base a la no inferioridad de la inmunogenicidad.» Es una vacuna NO RECOMENDADA durante la GESTACIÓN y SEGURA durante la LACTANCIA. Joura EA et al. 9-Valent HPV Vaccine against Infection and Intraepithelial Neoplasia in Women. N Engl J Med. 2015;372:

43 Varones, años de edad

44 Resumen de datos de inmunogenicidad en varones» P002 Vacuna VPH9v en niños entre 9 y 15 años (n=669) vs. mujeres entre 16 y 26 años(n=470) 1a» Las respuestas anti-vph al mes 7 en niños de 9-15 años no fueron inferiores a las respuestas anti-vph en mujeres de años para los 9 tipos de VPH.» Persistencia de la respuesta de anticuerpos en niños demostrada 2,5 años después de la tercera dosis de la vacunación» P003 Vacuna VPH9v en varones entre 16 y 26 años (incluyendo MSM) vs. mujeres entre 16 y 26 años 2b» Inmunogenicidad no inferior en varones jóvenes (HM) vs. mujeres jóvenes para los 9 tipos de la vacuna VPH.» Respuesta inmune en MSM inferior que en HM, pero sigue la misma tendencia que para la vacuna VPH4v. Se infiere la eficacia de VPH9v en MSM.» P020 Comparación vacuna VPH4v vacuna VPH9v (varones) 3» Estudio en marcha.» Nuevos datos de inmunogenicidad permitirán comparar datos de eficacia de VPH4v frente a GARDASIL 9 para confirmar el conocimiento y las expectativas actuales para la eficacia de VPH4v en varones de 16 a 26 años. Los datos de inmunogenicidad permiten comparar datos de eficacia: De mujeres de años a niños de 9-15 años De mujeres de años a varones de años 1-Van Damme P, et al. Immunogenicity and Safety of a 9-Valent HPV Vaccine. Pediatrics Jul;136(1):e28-39; 2- Castellsague et al. Immunogenicity and safety of the 9-valent HPV vaccine in men. Vaccine 2015; ;33(48): GARDASIL 9 Assessment report March 2015; p123 HM = varones heterosexuales; a Ver diseño estudio Van Damme, et al en daipositiva 54. b Ver diseño estudio Castellsagué, et al en daipositiva 53. MSM = varones homosexuales

45 Uso de VPH9v en individuos previamente vacunados con VPH4v Intercambiabilidad

46 Ensayo clínico en mujeres y niñas previamente vacunadas con Gardasil 9 P006: Perfil de seguridad e inmunogenicidad de 9vVPH en previamente vacunadas con 4vVPH D1 D2 D3 D1 D2 D3 Vacunación previa con 4vVPH Intervalo de tiempo entre la dosis 3 de 4vVPHy la dosis 1 de 9VPH 9VPH (N=600) Placebo (N=300) < 12 meses > 12 meses 7 meses Garland S et al. Vaccine 2015

47 Niñas y mujeres años ; VPH4v anterior La vacuna VPH9v en individuos previamente vacunados con VPH4v Ɨ P006» La vacuna VPH9v mostró un buen perfil de seguridad en niñas y mujeres de 12 a 26 años previamente vacunadas con VPH4v 1» La vacuna 9vHPV fue generalmente bien tolerada en esta población 1.» Los EAs del lugar de inyección sucedieron más frecuentemente en el grupo de vacuna VPH9v comparado con el grupo placebo, y la mayoría fueron de intensidad leve a moderada 1 *.» La vacuna VPH9v mostró ser inmunogénica respecto a los nuevos tipos en individuos previamente vacunados con VPH4v 1» 1 Dosis de vacuna VPH9v induce una respuesta inmune significativa a los 5 nuevos Tipos de VPH (31/33/45/52/58) 1.Incremento de la GMT.» Después de 3 dosis:» >98% individuos fueron seropositivos tras 3 dosis de la vacuna VPH9v Ɨ Ver diseño del estudio Garland SM, et al en diapositiva 55 *Dado que se utilizó un placebo salino, esta diferencia representa las reacciones locales debidas al antígeno y al adyuvante en la vacuna VPH9v. GMT=Media geométrica del título de anticuerpos; EA= eventos adversos 1. Garland SM et al. Safety and immunogenicity of a 9-valent HPV vaccine in females12 26 years of age who previously received the quadrivalent HPV vaccine. Vaccine Nov 27;33(48):

48 » No existen datos de seguridad, inmunogenicidad o eficacia que apoyen la intercambiabilidad entre vacunas frente al VPH. 1 De forma generalizada se recomienda terminar la pauta con la vacuna con la que se inició.» En la actualidad no hay una recomendación específica sobre el intervalo de tiempo recomendado entre una pauta de vacunación incompleta con 2v/4v VPH* y una pauta con 9v VPH*. 2 * 2v VPH: Cervarix 4v VPH: Gardasil 9v VPH: Gardasil 9 1. Ficha técnica Gardasil Bosch FX, et al. Vacuna nonavalente frente al virus del papiloma humano. Actualización Semergen /j.semerg

49 Dosis

50 DOSIS VACUNALES Gardasil 9 puede administrarse siguiendo una pauta de tres dosis (0, 2, 6 meses). La segunda dosis se debe administrar al menos un mes después de la primera dosis y la tercera dosis se debe administrar al menos tres meses después de la segunda dosis. Las tres dosis se deben administrar dentro del periodo de 1 año. EDAD EN EL MOMENTO DE LA PRIMERA INYECCIÓN De 9 a 14 años (inclusive)* INMUNIZACIÓN Y ESQUEMA Dos dosis, cada una de 0,5ml. La segunda dosis se administrará entre 5 y 13 meses después de la primera dosis. A partir de 15 años Tres dosis, cada una 0,5ml, a los 0, 1, 6 meses** *Si la segunda dosis de la vacuna se administra antes de que transcurran 5 meses desde la administración de la primera dosis, se debe administrar siempre una tercera dosis. **Si se requiere flexibilidad en el esquema de vacunación, la segunda dosis se puede administrar entre 1 mes y 2,5 meses después de la primera dosis y a tercera dosis entrle 5 y 12 meses después de la primera dosis. INMUNODEPRIMIDOS SE RECOMIENDAN 3 DOSIS

51 DOSIS VACUNALES Although HPV9 protects against five additional types of HPV, revaccination is not recommended for people who received HPV4 or HPV2 but may be done safely. Las dosis administradas previamente, si las hubiese, deben considerarse válidas siempre que estén correctamente registradas o identificadas, respeten la edad mínima de aplicación de la vacuna y los intervalos mínimos entre las dosis de la misma. No se reiniciará una pauta de vacunación si el paciente ha recibido dosis previas válidas ( dosis administrada, dosis que cuenta ). Para actualizar el calendario se establecerán las dosis necesarias en función de la edad y se restarán las que ya hubiese recibido; el resultado serán las dosis necesarias para poner al día el calendario de vacunas. Rodney E. Willoughby, Jr. AAP updates HPV vaccine recommendations after licensure of HPV9. Volume 36. Number 6. June Ficha técnica Cervarix.

52 Seguridad

53 Perfil de seguridad de la vacuna VPH9v * En 7 ensayos clínicos, se administró GARDASIL 9 a individuos el día del reclutamiento y aproximadamente 2 y 6 meses después. N= individuos de 16 a 26 años de edad en el momento de reclutamiento adolescentes de 9 a 15 años de edad en el momento de reclutamiento Las reacciones adversas observadas con más frecuencia fueron: Reacciones adversas en el lugar de inyección (84,8% de los vacunados en los 5 días siguientes a cualquier visita de vacunación) Dolor de cabeza (13,2% de los vacunados en los 15 días siguientes a cualquier visita relacionada con la vacunación). Estas reacciones adversas fueron normalmente de intensidad leve o moderada. Pocos individuos (0,1%) interrumpieron la vacunación debido a reacciones adversas. Ficha técnica de GARDASIL 9 *Para una lista completa de EAs, ver la ficha técnica de GARDASIL 9

54 CAUSALIDAD vs CASUALIDAD Vaccin e» ADVERSE EFFECTS OF VACCINES: EVIDENCE AND CAUSALITY TABLE 9-1 SUMMARY OF EPIDEMIOLOGIC ASSESSMENTS, MECHANISTIC ASSESSMENTS, AND CAUSALITY CONCLUSIONS FOR HPV HPV Adverse event Acute Disseminated Ecephalomyelitis Epidemiologi c assesment Studies contributing to the epidemiologi c assessment Mechanisti c assesment Excepto la anafilaxia, NO hay evidencia que implique causalmente a la vacuna VPH con la mayoría de enfermedades severas o crónicas Cases contributing to the mechanistic assesmente Casualty conclusio n Insufficient None Lacking None Inadequate HPV Transeverse Myelitis Insufficient None Lacking None Inadequate HPV Neuromyelitis Optica Insufficient None Lacking None Inadequate HPV Multiple Sclerosis Insufficient None Lacking None Inadequate HPV Guillain-Barré Syndrome Insufficient None Lacking None Inadequate HPV Chronic Inflammatory Disseminated Polyneuropathy Insufficient None Lacking None Inadequate HPV Brachial Neuritis Insufficient None Lacking None Inadequate HPV Amyotrophic Lateral Sclerosis Insufficient None Lacking None Inadequate HPV Anaphylaxis Insufficient None Intermediate 36 Favors Acceptance HPV Transient Arthralgia Limited 1 Lacking None Inadequate HPV Pancreatitis Insufficient None Lacking None Inadequate HPV Thromboembolic Events Insufficient None Lacking None Inadequate HPV Hypercoagulable States Insufficient None Lacking None Inadequate Fuente: Jesús de la Fuente Excepto la anafilaxia, no hay evidencia que implique causalmente a la vacuna VPH IOM (Institute of Medicine) Adverse effects of vaccines: Evidence and causality. Washington, DC: The National Academies Press. CASUALIDAD NO ES CAUSALIDAD! Excepto con la mayoría la de enfermedades anafilaxia, NO hay evidencia severas o crónicas. que implique causalmente a la vacuna VPH con la mayoría de enfermedades severas o crónicas 54

55 Conclusiones

56 Resumen del programa de 9vVPH Tipos VPH 6, 11, 16, 18 Tipos VPH 31, 33, 45, 52, 58 Respuesta inmunológica y protección frente a la enfermedad similar para ambas vacunas ~97% de protección frente a la enfermedad por los tipos VPH 31, 33, 45, 52, 58 Inmunogenicidad para los 9 tipos demostrada en En niños y niñas versus mujeres jóvenes En hombres jóvenes versus mujeres jóvenes Además Generalmente bien tolerada Perfil de AA similar a la vacuna 4 VPH Coadministración con Menactra,Adacel y Repevax Altamente inmunógena en sujetos vacunados previamente con Gardasil Puede administrarse durante la lactancia. Inmunógena y segura en sujetos inmunocomprometidos: enfermedades autoinmunes, VIH +. 5 FT 6 Gardasil 9

57 Perfil del producto GARDASIL 9 Tipos de VPH VLP en la vacuna VPH9v: 6 30μg 11 40μg 16 60μg 18 40μg 31 20μg 33 20μg 45 20μg 52 20μg 58 20μg Indicaciones terapéuticas:» Indicado para la inmunización activa de individuos a partir de los 9 años de edad frente a las siguientes enfermedades por VPH:» Lesiones precancerosas y cánceres que afectan al cuello de útero, vulva, vagina y ano causado por los tipos de VPH incluidos en la vacuna» Verrugas genitales (Condyloma acuminata) causadas por tipos específicos de VPH. Posología: Individuos de 9 a 14 años de edad (inclusive) en el momento de la primera inyección. Pauta de 2 dosis: segunda dosis entre 5 y 13 meses después de la primera dosis*. Pauta de 3 dosis (0, 2, 6 meses)**. Individuos de 15 años en adelante en el momento de la primera inyección. Pauta de 3 dosis (0, 2, 6 meses)*. La vacuna VPH9v debe usarse de acuerdo con las recomendaciones oficiales. * Si la segunda dosis de la vacuna se administra antes de 5 meses después de la primera dosis, se debe administrar siempre una tercera dosis. **La segunda dosis se debe administrar al menos un mes después de la primera dosis y la tercera dosis se debe administrar al menos tres meses después de la segunda dosis. Las tres dosis se deben administrar dentro del periodo de 1 año. v=valente; VPH9v=GARDASIL 9; VPL: partícula como virus Ficha técnica GARDASIL 9

58 En definitiva ESTATUS ACTUAL FRENTE A LA INFECCIÓN VPH Individuos no expuestos al VPH BENEFICIO ESPERADO DE LA VACUNACIÓN Protección frente a todos los tipos incluidos en la vacuna Individuos expuestos a tipos no incluidos en la vacuna MUJER ADULTA SANA Individuos expuestos a tipos incluidos en la vacuna MUJER ADULTA SANA Individuos diagnosticados de una enfermedad relacionada con el VPH Protección frente a todos los tipos incluidos en la vacuna Protección frente al resto de tipos incluidos en la vacuna* y protección frente a la reinfección tras el aclaramiento Protección frente a reinfección y probablemente frente a la recurrencia Menos de 1% de los sujetos están infectados por los tipos 16 y 18 simultáneamente La infección natural no confiere protección completa frente a las reinfecciones Torne et al. Prog Obstet Ginecol. 2012;55(Supl. 1):10-31

59 COBERTURA VACUNAL EN MUJERES HASTA 45 AÑOS FUERA DE LOS CALENDARIOS POR CCAA (SEPT 2015) 0,60% 0,91% 0,73% 0,99% 0,31% 1,20% 1,52% 0,78% 0,91% 1,40% 0,96% 0,85% 1,05% 0,43% 0,77% 0,8 4% 0,56% Hernandez Aguado JJ et al. Presentado en AEPCC 2015 Córdoba

60 Recomendaciones internacionales de vacunación VPH en niños varones AUSTRIA BÉLGICA CROACIA ITALIA SUECIA SUIZA EEUU CANADA ARGENTINA BRASIL. ISRAEL. AUSTRALIANUEVA ZELANDA Ministerium Frauen Gesundheit. Extensions to the child vaccination programme. Disponible en: Fecha último acceso Mayo Croatian Institute of Public Health. Immunisation against Human Papillomavirus. Disponible en: papillomavirus-hpv/. Fecha último acceso Mayo Ministerio della Salute. Piano nazionale di prevenzione vaccinale. Disponible en: p2_6.jsp?lingua=italiano&id=656&area=malattie%20infettive&menu=vaccinazioni. Fecha último acceso Mayo Audisio RA, et al. Public health value of universal HPV vaccination. Critical Reviews in Oncology/Hematology 97 (2016) Federal Ofce of Public Health Division of Communicable Diseases Prevention and Promotion Section. Vaccination for infants, children and teenagers. Disponible en: Fecha último acceso Mayo CDC. HPV Vaccines: Vaccinating Your Preteen or Teen. Disponible en: Fecha último acceso Mayo Government of Canada. Human papillomavirus (HPV). Disponible en: Fecha último acceso Mayo Dirección de Control de Enfermedades Inmunoprevenibles. VACUNACION CONTRA EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (VPH) Disponible en: cos/ cnt _lineamientos-vph.pdf. Fecha último acceso Mayo Portal da saúde. Meninos começam a ser vacinados contra HPV na rede pública de saúde. Disponible en: Fecha último acceso Mayo 2017 State of Israel, Ministry of Health. Vaccine against Cervical Cancer from the Papilloma Virus, Ministry of Health. Disponible en: Pregnancy/Vaccination_of_infants/Pages/Papilloma.aspx. Fecha último acceso Mayo Australian Government. Immunise - National Immunisation Program Schedule. Disponible en: Fecha último acceso Mayo Ministry of Health Manatu Hauora. HPV immunisation programme. Disponible en: Fecha último acceso Mayo 2017 VACCINATION CONTRE LES INFECTIONS CAUSÉES PAR LE PAPILLOMAVIRUS HUMAIN. Bélgica. Julio 2017 CSS Nº 9181

61 TENEMOS UNA HERRAMIENTA PARA EL CONTROL DE LA INFECCIÓN POR HPV, ESTÁ EN NUESTRA MANO EL UTILIZARLA. Futuro 6 1

62 MOLTÍSSIMES GRÀCIES!