Respuesta a antipcsk9 en una paciente con Hipercolesterolemia Familiar Homocigota (HFHo)

Transcripción

1 Respuesta a antipcsk9 en HFHo Respuesta a antipcsk9 en una paciente con Hipercolesterolemia Familiar Homocigota (HFHo) Paciente de 56 años con antecedentes de tabaquismo y cardiopatía isquémica precoz, que presenta hipercolesterolemia familiar homocigota para la mutación M070 y progresión de la enfermedad coronaria a pesar de tratamiento convencional. Se inicia tratamiento con alirocumab alcanzando objetivos terapéuticos y sin sospecha de progresión de la enfermedad cardiovascular.

2 2. Sexo, Edad y Motivo de consulta (referencia) Mujer de 56 años con antecedentes de cardiopatía isquémica precoz e hipercolesterolemia severa que no alcanza los objetivos terapéuticos bajo tratamiento convencional.

3 3. Historia clínica relevante Antecedentes familiares: - Madre con hipercolesterolemia (HC) en tratamiento farmacológico. IAM a los 74 años. - Son 5 hermanos, todos ellos han sido diagnosticados de HC familiar (HF). Una hermana además de diabetes mellitus t2 (DM2). Un hijo con HF. Sin otros datos destacables Antecedentes personales: - Tabaquismo de15 cigarrillos/día. Obesidad abdominal. No HTA ni DM. - Neoplasia benigna de ovario, apendicectomía. Dislipemia: Hipercolesterolemia severa diagnosticada a los 30 años. Su perfil lipídico sin tratamiento era: Colesterol total (CT): 9.79 mmol/l; Triglicéridos (TG): 0.51 mmol/l; C-HDL: 1.18 mmol/l; C-LDL: 8.5 mmol/l Enfermedad actual: A los 37 años presentó una angina de esfuerzo y se diagnosticó de enfermedad de 2 vasos. Se trató con estatinas y a los 45 años inició atorvastatina 80 mg/día + ezetimiba 10 mg/día, pero la hipercolesterolemia persistió (c-ldl > 4,5 mmol/l) sin exceso de triglicéridos. No toleraba las resinas. La paciente fue remitida a la unidad de lípidos y riesgo vascular a los 56 años por la dificultad de controlar la hipercolesterolemia y su muy alto riesgo CV. Exploración física: Talla 170 cm y peso 87 kg, perímetro abdominal 107 cm. TA125/83mmHg Arco corneal incompleto, con ausencia de xantomas. Resto de la exploración física anodina.

4 4. Pruebas complementarias Se practicó una valoración de los criterios clínicos de HF de la DLCN que aportó una puntuación de 21 y un un estudio genético que detectó una mutación M070 (LDLr defective ) en homocigosis

5 5. Diagnóstico y Tratamiento Diagnóstico: Hipercolesterolemia familiar homocigota (mutación M070) con enfermedad cardiovascular precoz y con progresión de la enfermedad coronaria a pesar de tratamiento con estatinas (atorvastatina 80 mg) y ezetimibe 10 mg. El caso clínico fue presentado al Comité de tratamiento con antipcsk9, al tratarse una paciente con mutación homocigota LDLr defective que no se controlaba con tratamiento convencional (1)

6 6. Evolución (Historial de Visitas) Previo al inicio del tratamiento con Alirocumab 150 mg/2 semanas, la paciente presentaba controles subóptimos de la dislipemia y su perfil lipídico era el siguiente: Colesterol total 7.04 mmol/l, C-HDL 1.20 mmol/l, C-LDL: 5.12 mmol/l, Colesterol No-HDL: 5.84 mmol/l, Triglicéridos 1.58 mmol/l Dos meses después del inicio del tratamiento la paciente presenta un episodio de colitis isquémica, que requirió ingreso hospitalario y evolucionó favorablemente. La paciente decidió de manera voluntaria suspender el fármaco. Posteriormente presentó un nuevo episodio de angor. Se practicó una angiografía coronaria que demostró progresión de la enfermedad con oclusión de la DA proximal y CD proximal y una estenosis del 80% en DA media y del 70% en CD distal. Se practicó una angioplastia con implante de 1 stent farmacoactivo en DA proximal y en DA media. Se recomendó reiniciar el tratamiento con alirocumab 150 mg/2 semanas que la paciente aceptó. En la analítica psoterior se constató: Colesterol total: 3.79 mmol/l, HDL: 1.40 mmol/l, LDL 1.86 mmol/l, Triglicéridos: 1.16 mmol/l, Colesterol no-hdl: 2.39 mmol/l. A los 10 meses del reinicio del tratamiento la paciente se ha mantenido asintomática y con buena tolerancia al fármaco, y sin datos clínicos que sugieran progresión de la enfermedad cardiovascular.

7 7. Discusión Los pacientes isquémicos con HF se consideran de muy alto riesgo CV (2) o de riesgo extremo (3) y en ellos es prioritario lograr un control estricto del C-LDL junto a un control global de los factores de riesgo CV. Pese al tratamiento con estatinas, asociadas o no, a ezetimiba, un alto porcentaje de los pacientes de muy alto riesgo cardiovascular no alcanzan los objetivos de C-LDL (4). En ellos es necesario recurrir a unos nuevos agentes hipocolesteremiantes, los Ac monoclonales anti-pcsk9. El mecanismo de acción de los Ac anti-pcsk9 es disminuir el C-LDL mediante la inhibición de la destrucción del receptor LDL (LDLr), permitiendo una mayor entrada de partículas LDL al hepatocito y su retirada del torrente sanguíneo. De esto se deduce que es preciso una mínima función de los LDLr para que el fármaco tenga efecto. En nuestra paciente, el Ac anti-pcsk9 ha sido eficaz para reducir el C-LDL. El descenso con alirocumab del C-LDL ha sido del 78.12% y comparando con el tratamiento con atorvastatina 80 mg + ezetimibe del 63.67%. Resultados similares a los presentados en el Odissey outcomes (4). La mutación M07, que fué descrita por Hoobs en 1992 (5), es una mutación que conserva actividad residual del LDLr de entre 15-30%, presentando por tanto una buena respuesta al tratamiento con alirocumab a pesar de presentar la mutación en homocigosis, de acuerdo con lo descrito en la literatura por Hartgers et al. (6)

8 8. Conclusiones Los pacientes con HF se clasifican en heterocigotos u homocigotos, de entre los homocigotos debemos diferenciar los dobles heterocigotos, heterocigotos compuestos o los que presentan una mutación en homocigosis. De entre las mutaciones conocidas (LDLr, ApoB, PCSK9), la más prevalente es la que afecta al LDLr. Las mutaciones del gen LDLr se clasifican según el tipo de repercusión funcional que provocan, en cinco categorías. La mutación clase I (alelo nulo) se trata de una mutación con pérdida de función, mientras que el resto presentan cierta actividad residual. Las diferentes mutaciones así como su presencia en hetero u homocigosis determinarán la gravedad del cuadro y la respuesta terapéutica. El Ac monoclonal anti-pcsk9 Alirocumab es una opción terapéutica en pacientes con HFHo en los que exista una actividad residual del receptor LDL en los que, como el caso presentado, nos puede permitir conseguir los objetivos terapéuticos de C-LDL y disminuir el riesgo de recurrencias isquémicas.

9 9. Bibliografía 1. Documento de consenso de SEA sobre las indicaciones de los inhibidores de PCSK9. Disponible en: http_// 2. Guía ESC 2016 sobre prevención de la enfermedad cardiovascular en la práctica clínica. Rev Esp Cardiol. 2016;69:939.e1-e87. Vol 69. Núm Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation, 129 (25 Suppl 2) (2014), pp. S1-S45 4. Schwartz GG et al. Effect of alirocumab, a monoclonal antibody to PCSK9, on long-term cardiovascular outcomes following acute coronary syndromes: Rationale and design of the ODYSSEY Outcomes trial. Am Heart J.2014 Nov; 168(5): Hoobs HH, Brown MS, Goldstein JL Molecular Genetics of the LDL Receptor Gene in Familial Hypercholesterolemia Human Mutat 1992;1(6): Hartgers et al. Alirocumab efficacy in patients with double heterozygous, compound heterozygous, or homozygous familial hypercholesterolemia. J Clin Lipidol Dec 28