ATENEO DE NEFROLOGÍA. Discusión ATENEO DE NEFROLOGÍA

Transcripción

1 ATENEO DE NEFROLOGÍA ATENEO DE NEFROLOGÍA Miguel Nadal 1, Enrique Petrucci 2, Fulvio Rainoldi 3, Gabriela González 4, Graciela De Rosa Profesor Consulto División Nefrología, Hospital de Clínicas José de San Martín, UBA. 2. Jefe de Unidad de Internación de Medicina, Hospital de Clínicas José de San Martín, UBA. 3. Médico de planta de la División Nefrología, Hospital de Clínicas José de San Martín, UBA. 4. Médica de planta de la División Nefrología, Hospital de Clínicas José de San Martín, UBA. 5. Médica de planta del Departamento de Patología, Hospital de Clínicas José de San Martín, UBA. Motivo de internación Paciente de sexo masculino de 56 años, que ingresa por guardia del Hospital de Clínicas José de San Martín el día 15/11/2009, por presentar TA 190/100 mmhg, edemas de miembros inferiores 2/6 con asimetría del miembro inferior izquiedo (MII) significativa, orina de tinte rojizo, disminución de la función renal: urea 222 mg/dl y creatinina 9,1 mg/dl y alteraciones de la coagulación RIN 7,86. Se decide su internación en Clínica Médica. Antecedentes de la enfermedad actual Refiere que 7 días previos a su ingreso al hospital presentó orinas de color amarronado y posteriormente de tinte rojizo, asociadas a un aumento de la frecuencia miccional y molestias uretrales al final de la diuresis. En agosto/2008 presentó un cuadro de trombosis venosa profunda postraumática en MII, por lo cual fue anticoagulado con acenocumarol; no realiza controles de hemostasia desde abril/2009. Había consultado en este hospital en el mes de julio de 2009 por presentar obesidad y elevación de las cifras de presión arterial, pero el paciente no realizó los estudios solicitados ni concurrió a nuevos controles. Reinterrogado sobre esa consulta, manifiesta que desde entonces ya presentaba edemas de miembros inferiores y orinas espumosas. Antecedentes personales Procedente de la provinvia de Corrientes, con residencia en Buenos Aires desde hace 35 años. Ocupación: maestranza. Obesidad. Ex-fumador: 30 cigarrillos/día hasta el año Alcohol: 750 cc en los fines de semana. Medicación: acenocumarol y ocasionalmente ibuprofeno y AAS. Examen físico Lúcido, afebril, buen estado de nutrición. Piel trigueña, dermatitis ocre y edemas de miembros inferiores 2/6, con asimetría del MII (mayor de 3 cm). Peso: 112 kg. Talla: 1,74 mts. IMC: 37 TA: 190/100 mmhg. FC 80 por min. Temp.: 36ºC. Sat. 99% 0,21. Resto del examen no presentaba particularidades. Laboratorio Hto. 25%, Hb 8,8 g/dl, VCM 87 μ 3, leucocitos 7200/mm 3 (N. seg. 67%, L. 12%, E.15%, M. 6%), plaquetas /mm 3, VSG >140 mm/h, glucemia 110 mg/dl, urea 222 mg/dl, creatinina 9,1 mg/ dl, Na meq/l, K + 3,5 meq/l, Cl 106 meq/l, PCR 1,53, TP 11%, KPTT 96 seg, RIN 7,86, T. de sangría 2, 30 min, T. de trombina 17 seg, fibrinógeno 489 mg/dl ( mg/dl), proteínas totales 6,1 g/dl, albúmina 2,89 g/dl, α g/dl, α g/dl, β 0,81 g/dl, γ 1,06 g/dl, bilirrubina total 0,4 mg/dl, GPT 17 UI/l, GOT 9 UI/l, FAL 196 UI/l, LDH 518 UI/l, triglicéridos 226 mg/dl, colesterol total 261 mg/dl, LDL-c 183 mg/dl, HDL-c 33 mg/dl, TSH 3,9 mui/ml, T3 92 mui/ml, T4 6,8 mui/ml, IgA sérica 333 mg/dl. Estado ácido-base: ph 7,23, HCO 3 15,3 meq/l, EB 10,3 meq/l, anion gap 20,7 meq/l. Examen de orina: densidad 1,010, ph 5,5, proteínas ++++, sedimento: leucocitos cpo. (algunos en acúmulos), hematíes cpo. (dismórficos, con acantocitos > 5%), cilindros granulosos, céreos, anchos, grasos y cuerpos ovales grasos. Proteinuria de 24 hs: 12 g. Uroproteinograma: proteinuria glomerular de mediana selectividad con compromiso tubular. Urea urinaria 421 mg/dl, creatinina urinaria 26 mg/dl, Na + U 66 meq/l, K + U 14 meq/l, Cl U 55 meq/l, EFNa 16%, U/P urea 1,89, U/P creatinina 2,85, OsmU 245 mosm/l. Serología: HIV, HVB, HVC negativos. Látex AR, FAN, anti-dna, anti-ro, anti-la, anti-sm, anti-rnp, anti-scl 70, ANCA, anti- MB, crioglobulinas, ASTO negativos. Complemento total, C3 y C4 normales. Estudios complementarios con imágenes Ecodoppler de MII: sin signos sugestivos de trombosis en territorios vasculares explorados. Ecografía reno-vésico-prostática: riñones de forma y tamaño conservado. Presentan discreto aumento de la ecogenicidad. Espesor parenquimatoso conservado, RD: mm, RI mm. Próstata ecoestructura heterogénea difusa, forma conservada, mide mm, peso 13,5 g aproximadamente. EcoDoppler de vasos renales: parámetros dentro de valores normales. FEDA: sin hallazgos patológicos. VCC: diverticulosis colónica. TAC cerebro, tórax, abdomen y pelvis: sin hallazgos patológicos. Se colocó catéter doble lumen y se inició hemodiálisis. El 24/11/2009 se realiza PBR. Discusión Prof. Dr. Miguel Nadal (Profesor Consulto División Nefrología, HCJSM): Dr. Enrique Petrucci (Jefe de Unidad de Internación de Medicina, HCJSM), cuál fue su enfoque clínico en la internación? Dr. Petrucci: el relato del paciente citaba el comienzo de su enfermedad una semana antes de su ingreso, con orinas rojizas y síntomas urinarios bajos y el examen físico demostró hipertensión arterial, edemas en miembros inferiores, asimetría de los mismos y el laboratorio compromiso de la función renal, proteinuria, anemia, hematuria y un RIN alterado de 7,86. La falta de exámenes de laboratorio previos impedía establecer con precisión el co- 129

2 M, Nadal, E. Petrucci, F. Rainoldi, G. González, G. De Rosa mienzo de su enfermedad renal. Sin embargo, existía una consulta realizada seis meses antes por hipertensión arterial que indica que ésta precedía al cuadro reciente, con un fondo de ojo que mostraba sólo leve afinamiento arterial. Este hallazgo junto con tamaños renales normales en la ecografía nos ubicaba ante un cuadro clínico de no muy larga data. Dr. Nadal: Dr. Petrucci, cómo se interpretó entonces el compromiso de la función renal? Dr. Petrucci: por lo ya expuesto alejamos la posibilidad de una insuficiencia renal crónica y se consideró el diagnóstico de una enfermedad glomerular con proteinuria en rango nefrótico y rápido compromiso de la función renal. Otra interpretación fue que el paciente con orinas espumosas y edemas en miembros inferiores cursara el cuadro de una nefropatía con síndrome nefrótico y el compromiso de la función renal se viese precipitado por un factor más reciente como afección tubular o tubulointersticial. Esta posibilidad se veía respaldada por la presencia de elementos de daño tubular en el sedimento y el antecedente de consumo de AINE. Por el nivel de proteinuria se realizó una ecografía Doppler de vasos renales que demostró permeabilidad de las venas. Dr. Nadal: también debemos señalar a favor de una afectación tubulointersticial aguda el componente tubular descripto en el uroproteinograma. Dr. Nadal: Dra. Gabriela González (Médica de planta de la División Nefrología, HCJSM), qué información le aporta el sedimento urinario para su orientación diagnóstica? Dra. González: la observación de acantocitos y eliptocitos en la orina, aun en ausencia de cilindros hemáticos como ocurrió en este paciente, permite formular el diagnóstico de hematuria glomerular. Ésta es característica y más frecuente en las glomerulopatías (GP) proliferativas, aunque es bien conocido que las GP no proliferativas pueden tener este signo. Los cilindros anchos y céreos se observan en la insuficiencia renal aguda, que en el contexto clínico de este paciente, podría vincularse a una GN extracapilar o a una no proliferativa con afectación tubulointersticial adicional de tipo isquémico o por drogas. Cuando las GP asocian daño tubular el sedimento puede mostrar cilindros granulosos y tubulares, aunque estos últimos no se observaron, por lo que nuestro paciente podría presentar tanto una GP proliferativa como una no proliferativa con síndrome nefrótico con daño tubular secundario. Dr. Nadal: Dr. Fulvio Rainoldi (Médico de planta de la División Nefrología, HCJSM), qué posibilidades diagnósticas se plantean con la asociación de riñones de tamaño normal con insuficiencia renal importante? Dr. Rainoldi: la presencia de riñones de tamaño normal con insuficiencia renal avanzada, anemia y VSG acelerada obliga a descartar una discrasia de células plasmáticas, así como la ausencia de antecedentes de diabetes aleja la nefropatía diabética y la falta de componente monoclonal a la amiloidosis renal primaria. La glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) asociada a la obesidad es otra entidad con proteinuria e insuficiencia renal moderada de baja probabilidad, ya que difícilmente requiere de hemodiálisis aguda. Dr. Nadal: el Dr. Rainoldi ha mencionado algunas GP secundarias no proliferativas que no reúnen los criterios clínicos más importantes para su diagnóstico. Dr. Nadal: Dr. Petrucci, el paciente presentó hematuria macroscópica algunos días antes de la internación. El RIN fuera de rango terapéutico fue relacionado con esta manifestación? Dr. Petrucci: en la evaluación clínica inicial, ante un paciente anticoagulado con RIN fuera de rango y hematuria macroscópica, se consideró a la terapéutica con acenocumarol como una probable causa. En ocasiones, la anticoagulación pone de manifiesto lesiones urológicas ya existentes. Esta situación fue rápidamente desestimada por la característica glomerular de la hematuria, su persistencia a pesar de la corrección del RIN y los estudios por imágenes normales. Dr. Nadal: Dr. Petrucci, se interpretó la patología renal como primaria o asociada a otra entidad clínica? Dr. Petrucci: como ya se ha dicho, de los antecedentes se jerarquizaron la obesidad, el tabaquismo y el consumo de alcohol. Los registros de glucemia estuvieron en límites normales. El proteinograma mostró hipoalbuminemia, sin aumento de gammaglobulinas ni banda monoclonal, y la investigación de proteinuria de Bence Jones fue negativa, por lo cual se excluyó el diagnóstico de síndrome nefrótico por gammapatía. La asociación de enfermedad renal y obesidad es conocida. Considerando que el IMC era 37, podría tratarse de una GEFS aunque lo frecuente es la proteinuria masiva sin hipoalbuminemia, hematuria microscópica en un 80% de los pacientes e hipertensión arterial. La historia clínica referida también pueden relacionarse con enfermedades neoplásicas. La asociación de enfermedad maligna y enfermedad glomerular está bien establecida en particular en el caso de una glomerulopatía membranosa (GM) que, por otra parte, es la causa más común de síndrome nefrótico primario del adulto. Esto obligó a realizar estudios por imágenes como una ecografía reno-vésico-prostática y una TAC cerebral, torácica y abdominopelviana, que fueron normales. Se efectuó además una FEDA y una videocolonoscopía, ambas sin alteraciones. Un dosaje de PSA fue normal. Con estos datos consideramos que la glomerulopatía no estaba asociada a enfermedad maligna clínicamente evidente. Dr. Nadal: Dr. Rainoldi, qué otras consideraciones clínicas puede jerarquizar? Dr. Rainoldi: una es la presencia de hematuria macroscópica de varios días de evolución con un sedimento de orina con hematíes dismórficos, que orienta a una glomerulopatía. Otra es el tiempo de evolución del síndrome nefrótico y la insuficiencia renal, ya que en el mes de Julio de 2009 la aparición de orinas espumosas con edemas de MII, pudo ser indicio de proteinuria masiva. El 130

3 Ateneo de Nefrología cuadro clínico evoluciona hacia noviembre de ese año con la instalación del síndrome nefrótico. Es para jerarquizar, a mi juicio, la rápida progresión de la insuficiencia renal así como la hematuria dismórfica para sospechar la presencia de una GP severa, tal vez con compromiso extracapilar. Dr. Nadal: Dr. Petrucci, para completar el análisis clínico se consideraron otras causas de enfermedad glomerular? Dr. Petrucci: efectivamente, se plantearon otras etiologías de GP secundarias como las relacionadas a enfermedades virales, por lo cual se realizaron serologías para HIV, HVB, HVC que fueron negativas. También se efectuaron estudios de laboratorio para excluir enfermedades del colágeno, como test del látex para AR, FAN, anti-dna, anti-ro, anti-la, anti-sm, anti-rnp, anti-scl70, que resultaron negativos. Los niveles de complemento total, C3 y C4 fueron normales. Se consideró la posibilidad de una GN asociada a ANCA, aunque tanto éstos como los anti-mbg resultaron negativos. El dosaje de ASTO y crioglobulinas no arrojaron resultados significativos. Dr. Nadal: Dra González, si bien la insuficiencia de rápida progresión de una nefropatía lleva con frecuencia a pensar en las GP extracapilares con formación de semilunas, el síndrome nefrótico no es habitual en esta entidad. Por otro lado, no hubo datos de función renal anteriores para asegurar la rápida progresión, salvo el tamaño normal de los riñones. Cuál es su interpretación clínica? Dra. González: es cierto, la presencia de proteinuria tan elevada no es frecuente en las GN extracapilares. La proteinuria en 24 hs mayor a 10 g asociada a insuficiencia renal de rápida progresión puede observarse en la variante colapsante de la EFS, en GN fibrilar, y también en una NIgA, una GN membranoproliferativa y más raro aún una GP membranosa con transformación extracapilar, dentro de la GP primarias. Dr Nadal: en un estudio que se realizó en nuestro servicio, en 105 pacientes con cuadro clínico de GNRP, sólo el 43% presentó GN extracapilar de diferentes grados y el 57% restante diferentes GP sin semilunas. En este mismo análisis la proteinuria de rango nefrótico se asoció más a GP no extracapilares. Por lo tanto, resulta difícil compatibilizar la clínica con la patología en estas circunstancias. Es conveniente siempre recordar que la alteración tubulointersticial puede ser correponsable de la magnitud de la insuficiencia renal en cualquier GP. Dr. Nadal: Podríamos resumir los diagnósticos clínicos finales de la siguiente forma: 1. Síndrome nefrótico con glomerulonefritis de rápida progresión. 2. Glomerulopatía no proliferativa con afectación tubulointersticial. Patología La BR incluía corteza renal con 21 glomérulos, de los cuales uno se hallaba globalmente esclerosado. Los restantes mostraban engrosamiento de las paredes capilares, alteraciones podocíticas e incremento mesangial segmentario. En 4 glomérulos (19%) se evidenciaron semilunas segmentarias, 2 celulares y 2 fibrocelulares, en uno necrosis fibrinoide y en 7 (33%) esclerosis segmentaria. La técnica de impregnación argéntica de Jones mostró un patrón espiculado difuso en las paredes capilares glomerulares. Se observó severo daño tubulointersticial caracterizado por atrofia y dilatación tubular, presencia de numerosos cilindros proteicos con leucocitos neutrófilos y detritus celulares, moderada fibrosis intersticial y abundantes infiltrados mononucleares. Las arteriolas se hallaban levemente engrosadas por hialinosis intimal. La inmunofluorescencia directa con anticuerpos anti IgG, IgA, IgM, C1q, C3 y fibrinógeno demostró depósitos granulares parietales y mesangiales globales y difusos de IgG y C3. El diagnóstico fue nefropatía membranosa estadio II con proliferación extracapilar focal y nefritis tubulointersticial crónica severa. Engrosamiento de paredes capilares e incremento mesangial (PAS 200X). Depósitos subepiteliales y mesangiales (flechas) (tricrómico de Masson 400X). 131

4 M, Nadal, E. Petrucci, F. Rainoldi, G. González, G. De Rosa Semiluna celular segmentaria (SL) (metenamina plata 400X). Patrón espiculado en paredes capilares (metenamina plata 400X). Severas alteraciones tubulointersticiales (PAS 100X). Patrón granular difuso, parietal y mesangial (IgG 200X). Comentarios La asociación de GP membranosa con extracapilar es rara y existen pocos casos publicados. La GP membranosa se caracteriza por el depósito de inmunocomplejos subepiteliales distribuidos a lo largo de las paredes capilares, asociados con severas alteraciones podocíticas y modificaciones en la estructura de la membrana basal que varían de acuerdo al estadio evolutivo. Aproximadamente el 75% de las GP membranosas son primarias y el resto secundarias, especialmente a LES, infecciones, neoplasias o drogas. El curso evolutivo es variable, con progresión a enfermedad renal terminal en un tercio de los pacientes dentro de los 10 años. La proliferación extracapilar y la necrosis fibrinoide en una nefropatía membranosa sugieren patologías concurrentes como el LES, enfermedad antimembrana basal glomerular (MBG), o GP asociadas a ANCA. Los raros casos sin evidencias de alguna de ellas, como el actual, plantean la posibilidad de una expresión morfológica inusual de la GP membranosa. En 1974, Klassen y cols. describieron el primer caso de GPM con enfermedad anti-mbg y desde ese momento hasta el presente se conocen algunos más (Tabla1). En los asociados con enfermedad anti-mbg, la presentación de las dos patologías suele ser simultánea, pero en ocasiones la GP membranosa puede precederla o aparecer posteriormente. En nuestro paciente, los edemas se detectaron varios meses antes de la insuficiencia renal, lo cual sugiere que la proliferación extracapilar fue secuencial. La BR mostró un patrón espiculado, correspondiente a un estadío II de GP membranosa, en concordancia con las publicaciones disponibles, que señalan estadíos tempranos. El porcentaje de semilunas es variable (11 a 73%) y en este caso fue del 19%. Las manifestaciones clínicas son semejantes a las del paciente en consideración y consisten en proteinuria severa, IRA o de rápi- 132

5 Ateneo de Nefrología Tabla 1. Autores y referencias de algunos casos de GP membranosa con proliferación extracapilar publicados hasta el presente y sus asociaciones. Autor, referencia N de casos / asociaciones Klassen J y cols., N Engl J Med 1974;290: Mathieson PW y cols., Nephrol Dial Transplant 1996;11: caso / ANCA, penicilamina Gaber LW y cols., Am J Clin Pathol 1993;99: caso / ANCA Kanahara K y cols., Intern Med 1997;36: Tse WY y cols., Nephrol Dial Transplant 1997;12: casos / 4/9 ANCA+, 2p, 2c Taniguchi Y y cols., Clin Nephrol 1999;52: Dwyer KM y cols., Clin Nephrol 2001;56: casos / ANCA Suwabe T y cols., Intern Med 2005;44: Troxell ML y cols., Clin Nephrol 2006;66: Nayak SG y cols., Saudi J Kidney Dis Transpl 2007;18: Nasr SH y cols., Clin J Am Soc Nephrol 2009;4: casos / ANCA (7 ANCA-p, 5 5 ANCA-c, 1 ANCA atípico) da progresión y un sedimento de orina activo. La edad promedio suele ser mayor que la de la GP membranosa y menor que la de las GP asociadas a ANCA. Los mecanismos fisiopatológicos propuestos incluyen la exposición de epitopes crípticos, aumento de la síntesis de antígenos o depósito de complejos antígeno-anticuerpo. Aunque el pronóstico es variable, se refiere hasta un 50% de mortalidad o enfermedad renal terminal y se considera que la creatinina sérica al momento de la BR es el único predictor independiente de progresión. Bibliografía 1. Gaber LW, Wall BM, Cooke CR: Coexistence of anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated glomerulonephritis and membranous glomerulopathy. Am J Clin Pathol 99: , Taniguchi Y, Yorioka N, Kumagai J, Ito T, Yamakido M, Taguchi T: Myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibody-positive necrotizing crescentic glomerulonephritis and membranous glomerulonephropathy. Clin Nephrol 52: , Kanahara K, Yorioka N, Nakamura C, Kyuden Y, Ogata S, Taguchi T, Yamakido M: Myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibodyassociated glomerulonephritis with membranous nephropathy in remission. Intern Med 36: , Dwyer KM, Agar JW, Hill PA, Murphy BF: Membranous nephropathy and anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated glomerulonephritis: A report of 2 cases. Clin Nephrol 56: , Tse WY, Howie AJ, Adu D, Savage CO, Richards NT, Wheeler DC, Michael J: Association of vasculitic glomerulonephritis with membranous nephropathy: A report of 10 cases. Nephrol Dial Transplant 12: , Suwabe T, Ubara Y, Tagami T, Sawa N, Hoshino J, Katori H, Takemoto F, Hara S, Aita K, Hara S, Takaichi K: Membranous glomerulopathy induced by myeloperoxidaseanti-neutrophil cytoplasmic antibodyrelated crescentic glomerulonephritis. Intern Med 44: , Klassen J, Elwood C, Grossberg AL, Milgrom F, Montes M, Sepulveda M, Andres GA: Evolution of membranous nephropathy into anti-glomerular-basement-membrane glomerulonephritis. N Engl J Med 13; 29: , Troxell ML, Saxena AB, Kambham N: Concurrent anti-glomerular basement membrane disease and membranous glomerulonephritis: A case report and literature review. Clin Nephrol 66: , Nayak SG, Satish R: Crescentic transformation in primary membranous glomerulopathy: association with anti-gbm antibody. Saudi J Kidney Dis Transpl 18: , Mathieson PW, Peat DS, Short A, Watts RA: Coexistent membranous nephropathy and ANCA-positive crescentic glomerulonephritis in association with penicillamine. Nephrol Dial Transplant11: , Nasr SH, Said SM, Valeri AM, Stokes MB, Masani NN, D Agati VD, Markowitz GS. Clin J Am Soc Nephrol. 4: ,