Pasaje transplacentario de drogas

Transcripción

1 Rev. Arg. Anest (2000), 58, 6: Pasaje transplacentario de drogas Simposio sobre Obstetricia y Pasaje transplacentario de drogas Dr. *Eduardo Adolfo Casini «Ninguna droga incorporada al organismo crea una función nueva, sino que modifica las preexistentes.» Generalidades La cirugía obstétrica es una especialidad en la que deben ser considerados el metabolismo fetal y los efectos de los agentes anestésicos sobre el feto. Mediante el uso racional de las drogas administradas a la embarazada durante el preparto inmediato y el parto, podremos lograr mínimas o ninguna acción deletérea sobre el recién nacido. El hecho que la circulación materna y fetal se encuentren separadas por una delgada membrana de dos o tres láminas, con un espesor de 2 a 6 µ, y que a través de ella se produzca el intercambio de gases, fármacos y otras sustancias, pone en duda el término «barrera placentaria» 1. La placenta, al funcionar como pulmón, riñón, hígado e intestinos del feto, mantiene su homeostasis, favoreciendo de esta manera el crecimiento y desarrollo de éste. Tiene también un importante papel endócrino, responsable de muchos de los cambios fisiológicos que ocurren en la mujer embarazada y que van a modificar la farmacodinamia y farmacocinética de las drogas administradas 2. De esta manera, la circulación útero-placentaria, la transferencia placentaria, la circulación sanguínea materna y fetal, la distribución y la captación y excreción de drogas por el feto y la madre dependen de la eficiencia placentaria. Su modificación puede alterar el comportamiento de un medicamento en la madre y el feto; por lo tanto, la administración de drogas a una embarazada antes del trabajo de parto, durante el mismo o en el curso de una intervención cesárea, puede modificar la fisiología del feto y neonato, pudiendo beneficiarlo o perjudicarlo. Que no se observen efectos farmacológicos en el feto o en el recién nacido, no descarta el pasaje transplacentario de drogas. Las drogas anestésicas y perianestésicas pueden deprimir al neonato disminuyendo las reservas de adaptación a la vida extrauterina, hecho que se refleja en bajos puntajes en el test de APGAR y en Capacidad de Adaptación y que ocurre a través de dos mecanismos: Depresión fetal directa por pasaje placentario de drogas utilizadas en analgesia-anestesia. Disminución del flujo uterino que lleva a una oxigenación fetal deficiente. De esta manera, se debe tener en cuenta que los problemas suscitados en el recién nacido por la administración de fármacos a la madre no están solamente relacionados con el pasaje transplacentario; ya que una modificación de la fisiología normal de la embarazada, producida por un medicamento, puede ser significativa para el feto y el incremento de la actividad del sistema nervioso simpático materno puede disminuir la perfusión placentaria causando efectos adversos en el feto y el neonato. Mecanismos de pasaje transplacentario de drogas El principal mecanismo por el que muchas drogas atraviesan la placenta es la difusión simple, que se produce con bajos gradientes de concentración y sin gasto de energía. Como ocurre con el oxígeno, dióxido de carbono, sedantes, narcóticos, anestésicos generales y locales 3. En el caso de los gases, hablamos de gradientes de presión. A su vez, el espesor de la membrana placentaria y su capacidad funcional, el flujo sanguíneo fetal y materno, las curvas de disociación, el gradiente de presión y la capacidad de la placenta influyen en la transferencia placentaria de O 2 y CO 2. El mecanismo involucrado en la transferencia placentaria de vitaminas, glucosa y aminoácidos es el transporte activo, que se realiza en contra de gradientes de presión y con gasto de energía. La pinocitosis es el mecanismo por el que atraviesan los fluidos y los solutos; las sustancias inmunológicas, glóbulos rojos y proteínas traspasan las membranas a través de las aberturas en las vellosidades o poros 4. *Médico Anestesiólogo Universitario. Revista Argentina de Anestesiología

2 Simposio sobre Obstetricia y Es importante destacar que a medida que el embarazo avanza ocurren cambios en la placenta, existiendo factores físico-químicos que pueden afectar la velocidad de difusión y el pasaje de drogas a través de ella, como los siguientes: a.- Agregado de adrenalina; b.- Metabolismo materno y eliminación del fármaco; c.- Peso molecular; d.- Solubilidad en lípidos; e.- Grado de ionización; f.- Unión a las proteínas plasmáticas; g.- Biotransformación placentaria de drogas; h.- Superficie de transferencia y distancia de difusión, e i.- Interacciones farmacológicas. Agregado de adrenalina El agregado de adrenalina a la solución de anestésicos locales, determina menores concentraciones de éstos en la sangre venosa materna (el efecto vasoconstrictor disminuye la absorción), en la vena umbilical y en la circulación fetal durante las primeras 4 horas posteriores al nacimiento. Además, puede actuar indirectamente sobre el pasaje transplacentario al modificar el flujo sanguíneo úteroplacentario. Metabolismo materno y eliminación del fármaco Los ésteres y sus derivados como el trimetafán, procaína y succinilcolina son destruidos por las colinesterasas y, por lo tanto, al tener una vida media más corta, llegan al feto en menor cantidad como para producir efectos. Peso molecular Las sustancias con pesos moleculares menores de 600 Da (Daltons) atraviesan la placenta rápidamente. La placenta es relativamente impermeable a moléculas con pesos superiores a Da; como la mayoría de los fármacos que se administran a la embarazada durante el preparto y parto tienen pesos moleculares comprendidos entre 250 y 450 Da, casi todos pasan fácilmente la placenta, excepto la insulina y la heparina que no pueden atravesarla debido a su elevado peso molecular. Solubilidad en lípidos Aquellos compuestos que tengan alto grado de solubilidad en lípidos van a atravesar más fácilmente la placenta que los hidrosolubles. Por ejemplo, el tiopental sódico cruza la membrana rápidamente por ser altamente liposoluble. Grado de ionización Una de las condiciones para que un compuesto atraviese una membrana es que su molécula se encuentre entera (no disociada o no ionizada). Una base débil en una solución ácida se presenta mucho más ionizada, puesto que sus ph son diferentes; lo mismo ocurre con los ácidos débiles en una solución alcalina. Al colocar una sustancia en dos soluciones con el mismo ph y separadas por una membrana, las concentraciones de las formas ionizadas y no ionizadas, a uno y otro lado de la membrana, van a ser iguales cuando se alcance el equilibrio. Pero si los ph son diferentes, en un lado y otro de la membrana, las bases débiles se acumulan del lado ácido y los ácidos débiles lo hacen del lado alcalino. Cuando el pka de una droga se acerca al ph del medio que la rodea, tendrá una mayor cantidad de formas no ionizadas, es decir que podrá atravesar más fácilmente membranas como la placenta. Teniendo presente este concepto, y sabiendo que el ph sanguíneo venoso umbilical es 0,10-0,15 unidades más bajo que el materno, se puede deducir que las drogas básicas estarán más ionizadas en la sangre fetal y que las ácidas lo harán en la sangre materna. Llegamos, de esta manera, a una conclusión: Los compuestos básicos no ionizados se encuentran en mayor concentración en la sangre materna; por lo tanto va a haber una neta transferencia de drogas básicas desde la madre al feto. Además, se debe tener en cuenta que durante el trabajo de parto y nacimiento, existe un incremento de la acidosis fetal, lo que trae aparejado que los anestésicos locales administrados en ese período puedan acumularse en la sangre fetal, ya que son compuestos básicos. Es decir, el fármaco ionizado o disociado quedará atrapado en el feto, ya que no podrá atravesar la placenta hacia la madre (atrapamiento iónico). Unión a las proteínas plasmáticas La concentración de proteínas plasmáticas disminuye durante el embarazo, especialmente la albúmina. Los ácidos grasos libres y las drogas ácidas (por ejemplo: salicilatos, anticonvulsivantes, benzodiacepinas) compiten por un menor número de lugares donde fijarse. Las drogas afectadas, al tener menos sitios de unión a proteínas, circulan en el plasma en mayor cantidad como droga libre, lo que puede aumentar sus efectos. Las drogas básicas, que incluyen el propranolol, anestésicos locales y opioides, se unen principalmente a la a1-glicoproteína ácida (proteína plasmática), que puede estar aumentada en respuesta a procesos infecciosos, inflamatorios, neoplásicos y traumáticos. Se debe tener en cuenta que la concentración de la a1-glicoproteína ácida es baja tanto en la madre, como en el feto y en el recién nacido. Como la concentración de a1-glicoproteína ácida es menor en el plasma fetal que en el materno, esto puede contribuir a la presencia de mayor cantidad de droga libre. Éste puede ser el caso del propranolol, lidocaína y fenobarbital, que pueden encontrarse en mayor concentración en el feto que en la madre. Al administrar una droga a la embarazada, se debe tener en cuenta que parte de ella se une a las proteínas plasmáticas y que el fármaco libre, el no unido a las proteínas, es el que atraviesa la placenta y actúa en el feto. Estas diferencias en la unión droga-proteínas plasmáticas, entre sangre materna y fetal, determinan las distintas concentraciones de droga libre (activa) a cada lado de la membrana placentaria y, por lo tanto, los cam- 346 Volumen 58 / Número 6

3 Pasaje transplacentario de drogas bios que modifiquen las condiciones de esta unión pueden aumentar los efectos y la aparición de reacciones adversas. Biotransformación de drogas en la placenta Muchos medicamentos pueden ser metabolizados en la placenta humana por sistemas enzimáticos microsomales, similares a los que existen en el hígado, que involucran procesos de oxidación, reducción, hidrólisis y conjugación. La presencia de enzimas, como la monoaminooxidasa y la colinesterasa, juega un papel de protección contra compuestos que el feto no puede metabolizar. Un ejemplo es la prednisona, que es metabolizada por la placenta humana y, por lo tanto, no la atraviesa. Superficie de transferencia y distancia de difusión: La barrera útero-placentaria está irrigada por 180 a 320 arterias espiraladas; al disminuir el flujo sanguíneo a través de ellas, disminuirá el pasaje transplacentario de compuestos en uno y otro sentido. Es decir, el ritmo de transferencia de un fármaco va a depender de la superficie de transferencia. La distancia de difusión puede estar aumentada en las anomalías placentarias que se encuentran presentes en enfermedades como la pre-eclampsia. Interacciones farmacológicas La administración simultánea de varios fármacos a la embarazada puede modificar la transferencia placentaria, dando como resultado una alteración de la concentración de éstos en el feto. Por ejemplo, la administración de diazepán luego de la aplicación de un anestésico local puede aumentar la fracción libre en plasma de este último, por competir con la unión proteica. De lo visto hasta ahora, podemos inferir que: Las drogas con alto índice de solubilidad en lípidos, bajo grado de ionización, escasa unión a las proteínas plasmáticas y bajo peso molecular pasarán fácilmente la membrana placentaria. Los fármacos insolubles en lípidos atraviesan pobremente y con dificultad la placenta, aunque tengan un bajo grado de ionización. La mayoría de los compuestos que se utilizan en anestesia traspasan rápidamente la placenta y pueden alcanzar el equilibrio entre la sangre materna y fetal. Esto depende de la dosis y la concentración de la droga administrada a la embarazada. Puede alterarse la farmacocinética de las drogas por los cambios fisiológicos que ocurren durante el embarazo? 5-8 Las importantes modificaciones bioquímicas y fisiológicas que se producen en la mujer embarazada pueden cambiar la captación, distribución y metabolismo de las drogas. Estos cambios comprenden al volumen sanguíneo materno y su composición, los volúmenes pulmonares, el rendimiento cardíaco, la perfusión tisular y, por supuesto, la presencia de la unidad placentaria materno-fetal 9. El aumento de la actividad hormonal es uno de los cambios más tempranos de la fisiología materna. Inicialmente, la gonadotrofina coriónica placentaria previene la caída del endometrio, manteniendo el cuerpo lúteo, fuente de progesterona y estrógenos que aseguran el desarrollo del endometrio. A partir de las 12 semanas, la placenta es la principal fuente productora de progesterona y estrógenos, como el estriol. El aumento de la producción de progesterona es muy importante y continúa hasta el tercer trimestre, cuando sus niveles plasmáticos son más de veinte veces superiores que los de la mujer no embarazada. Experimentos en ratas demostraron que los derivados de la progesterona se unen a los receptores GABA-érgicos del hipocampo y médula, potenciando los efectos inhibidores del GABA y alterando la conductancia del cloro. Además de la acción sobre los receptores GABA A, los anestésicos esteroides pueden actuar sobre la bicapa lipídica de las membranas de las células nerviosas. Una evidencia de esto, es la correlación que existe entre potencia anestésica de los esteroides y estabilización de la membrana eritrocitaria. Para la progesterona se han demostrado efectos similares, y su incremento sería la principal causa del aumento de los efectos de numerosos agentes anestésicos que se encuentran en la embarazada. Durante el embarazo, por efecto de los estrógenos, también se modifican la absorción, distribución, unión a las proteínas y eliminación de las drogas administradas a la madre. La disminución de la motilidad gastrointestinal que se presenta en las embarazadas puede alterar la absorción de las medicaciones administradas por vía oral. La volemia se incrementa del 30 al 40% a partir de la 6-8 semanas del embarazo, con un máximo en las semanas, permaneciendo luego constante hasta el momento del parto. Este aumento del volumen sanguíneo ocurre a expensas de un mayor volumen plasmático (50%) que de masa globular roja (30%), lo que produce no sólo una hemodilución (menor hematocrito y Hb), sino un menor nivel relativo de proteínas plasmáticas, a pesar de que durante la gestación se producen en mayor cantidad, y una disminución del 20% de la viscosidad sanguínea. Los responsables de estas modificaciones parecen ser el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el péptido natriurético auricular, los estrógenos y la progesterona. Estos cambios incrementan el volumen de distribución de las drogas, fundamentalmente de las hidrosolubles. El aumento del volumen de distribución también puede ser causa de una mayor clearence de las drogas en el plasma. Una paciente no gestante tendrá, para una misma dosis administrada de una droga, concentraciones plasmáticas Revista Argentina de Anestesiología

4 Simposio sobre Obstetricia y máximas y mínimas mayores que las de una embarazada entre las 10 y 40 semanas, lo que resulta en una extensa proporción de drogas y sustancias transferidas tanto en la fase temprana como avanzada de la gestación. Posiblemente como mecanismo preventivo de hemorragias, durante el embarazo también aumentan las plaquetas, los factores I-VII-X y XII y el fibrinógeno. La frecuencia cardíaca aumenta de 10 a 15 latidos por minuto a partir de las semanas de gestación, y uno de los cambios más importantes es el aumento del gasto cardíaco, a expensas de un incremento en el volumen de eyección y de la frecuencia cardíaca, que llega al 30-40%, con un nivel máximo hacia la 24 a semana. Durante el parto, el gasto cardíaco puede aumentar hasta un 50% por sobre los valores previos. Los parámetros respiratorios comienzan a cambiar a partir de la 4 ta semana de gestación, y al final del embarazo pueden estar incrementados en un 50% (40% el VC y 10-15% la FR), sin embargo, la CRF, el volumen de reserva espiratoria y el volumen residual están disminuidos al final de la gestación. La PaCO 2 disminuye a mmhg hacia el final de la gestación, y hay un descenso del umbral de excitación del centro respiratorio medular para este gas debido al aumento de la progesterona. El flujo sanguíneo útero-placentario es de 500 a 700 ml/ minuto, cerca del 80% perfunde los espacios intervellosos y representa del 10 al 20% del gasto cardíaco materno. La modificación de este flujo tiene una marcada influencia sobre la transferencia placentaria de drogas. Estos cambios modifican la unión proteica de las drogas, ocasionando alteraciones en la distribución, lo que puede incrementar el pasaje transplacentario de drogas. Recordemos que la cantidad de fármacos que se transfieren de la madre al feto depende en parte de la concentración de droga libre en la sangre materna. El metabolismo hepático de algunas drogas puede ser mayor durante el embarazo debido a la inducción enzimática que produce la progesterona. Los estrógenos pueden actuar en sentido contrario, produciendo inhibición de la actividad enzimática hepática. La velocidad de filtrado glomerular, el flujo plasmático renal y la reabsorción tubular se encuentran aumentados durante el embarazo, lo que resulta en un incremento de hasta el 50% del clearence de la creatinina. Este hecho favorece la eliminación renal de drogas, aunque también se encuentra aumentada la reabsorción tubular de las mismas. Aquellas situaciones que puedan disminuir el flujo sanguíneo útero-placentario, como las contracciones, la hipotensión arterial materna, etc., van a ocasionar un menor pasaje de drogas de la madre al feto y también del feto a la madre. Una vez que el fármaco administrado a la embarazada atraviesa la placenta, la concentración de la droga en la sangre materna, la captación, unión proteica, distribución, metabolismo y eliminación por parte del feto son los factores determinantes de los niveles de concentración del fármaco en éste. Asimismo, existe una diferencia importante entre las concentraciones de una droga en la sangre venosa umbilical y en la sangre arterial umbilical. Por las características de la circulación fetal, y debido al aporte de sangre de otras regiones del feto, se van originando diferentes gradientes de concentración de la droga que ha atravesado la placenta. El shunt de derecha a izquierda modifica la captación y distribución fetal de fármacos, ya que el 57% del gasto cardíaco vuelve a la placenta sin perfundir los tejidos fetales, lo que reduce la exposición del cerebro fetal a las drogas circulantes. La concentración en la arteria umbilical refleja verdaderamente la concentración cerebral. Además, la unión droga-proteínas es menor en el feto, sobre todo en condiciones de acidosis. El hígado del feto humano posee un sistema enzimático capaz de metabolizar drogas; sin embargo, muchas de estas reacciones son inmaduras. Los sistemas de oxidación, conjugación y glucoronización son muy limitados en el feto y en el recién nacido. En contraste la citocromo P450, enzima metabolizadora de numerosas drogas, se encuentra presente en el hígado humano a partir de la 14 semana de gestación y las glándulas adrenales fetales humanas poseen la capacidad de catalizar importantes reacciones de oxidación - reducción. La filtración glomerular renal, la reabsorción y secreción tubular están reducidas en el feto y neonato. Es por eso que las drogas que se eliminan preferentemente por riñón (barbital, gallamina, metabolitos activos de la lidocaína, etc.) pueden tener un largo efecto residual en el recién nacido. Debido a las particularidades de la circulación fetal y los factores que modifican la farmacocinética de las drogas, los efectos de éstas sobre el feto y el neonato están relacionados con la concentración alcanzada en el sistema nervioso central y el miocardio. Drogas anestésicas Tiopental sódico Debido a su alta liposolubilidad, el tiopental sódico atraviesa rápidamente la placenta, produciéndose un equilibrio inmediato entre la sangre materna y fetal. Puede ser detectado en la sangre venosa umbilical a los 30 segundos de inyectado, alcanzando un nivel máximo a los 2-3 minutos de la administración a la madre. Sin embargo, la transferencia placentaria está limitada por la caída rápida de la concentración en la sangre materna, debida a la redistribución. Es por eso que cuanto más tarde ocurra el nacimiento luego de la administración del tiopental (tiempo inducción-nacimiento), menos probabilidades existen de la aparición de efectos deletéreos en el recién nacido, especialmente en lo que hace a la depresión respirato- 348 Volumen 58 / Número 6

5 Pasaje transplacentario de drogas ria. Para esta droga, se considera apropiado un tiempo inducción-nacimiento de 20 minutos. Es importante destacar que la vida media del tiopental sódico en la mujer embarazada es de 5 a 26 horas, en comparación con la no embarazada que es de 7 a 11,5 horas. Ketamina Al ser una sustancia altamente liposoluble, con un índice 5 a 10 veces superior al tiopental, cruza rápidamente la membrana placentaria, pudiendo producir hipertono muscular y depresión en el recién nacido, relacionados con la dosis y el tiempo transcurrido. Luego de administrada a la madre en forma intravenosa, y a dosis clínicas, en 1,5 a 6,5 minutos alcanza una concentración en la sangre venosa umbilical similar o superior a la materna 10. Propofol Es una droga de bajo peso molecular, muy liposoluble y altamente no ionizada, por lo que difunde rápidamente a través de la placenta. Diversos estudios sobre pasaje transplacentario de propofol y sus efectos sobre el neonato han demostrado similares resultados. Se han hallado concentraciones de este compuesto en sangre venosa umbilical, entre los 5 y 45 minutos después de la administración a mujeres embarazadas sometidas a intervención cesárea de un bolo de 2 a 2,5 mg/kg; sin embargo, las concentraciones en sangre materna son más elevadas que en la sangre del cordón umbilical 11. Los test de APGAR y de Capacidad de Adaptación de los recién nacidos fueron satisfactorios. No obstante, existen informes de resultados más bajos en los test de APGAR realizados a neonatos de embarazadas que recibieron propofol en la inducción, que en aquellos cuyas madres fueron inducidas con tiopental sódico 12. El propofol en infusión intravenosa continua, para inducción y mantenimiento, junto con óxido nitroso al 50%, en dosis de 6 mg/kg/hora, demostró una recuperación materna y neonatal satisfactorias. En cambio, en dosis de perfusión de 9 mg/kg/hora, se hallaron puntajes bajos en los resultados de APGAR y de Capacidad de Adaptación del recién nacido, en correlación directa a las concentraciones de propofol administradas 13. Debido a la insignificante capacidad de glucoronización de la placenta humana, el metabolismo del propofol por esta vía es probablemente muy poco importante. Esta droga se une un 97-98% a las proteínas plasmáticas maternas, pero no hay datos disponibles en el feto. Sin embargo, posee una importante unión a los elementos formes de la sangre y se metaboliza en hígado, aunque el pulmón también cumple un papel metabólico con este compuesto No hay información acerca del metabolismo y eliminación de este fármaco en el neonato, aunque tendría un clearence mayor que en el adulto. En síntesis, muchos estudios indican que el propofol, en dosis intravenosa de 2 mg/kg, en la inducción de una anestesia para operación cesárea, independientemente del tiempo inducción-nacimiento, permite resultados satisfactorios en los test de evaluación del recién nacido. Benzodiacepinas El diazepán es un fármaco liposoluble que atraviesa fácilmente la membrana placentaria, pudiendo producir en el neonato depresión respiratoria, hipotermia e hipotonía muscular 16. De esta manera, luego de la administración intravenosa de 5 a 10 mg de diazepán es posible encontrar, a los 5 minutos de inyectados, concentraciones iguales tanto en la madre como en el feto. El pasaje transplacentario, y la unión a las proteínas plasmáticas fetales del diazepán, es tan importante que la concentración del mismo puede ser más alta en los tejidos y sangre fetales que en los maternos. Varios estudios demuestran que los resultados del APGAR en neonatos, a cuyas madres se les administró 5 mg de diazepán intravenoso entre 90 y 180 minutos antes del nacimiento, presentaron valores de 9, al minuto y a los 5 minutos. De todas maneras, no es aconsejable la utilización de diazepán en la paciente obstétrica 17. Por el contrario, el pasaje placentario del midazolán es significativamente menor que el del diazepán debido a que es menos liposoluble. Es posible emplear esta droga en la paciente obstétrica sin producir hipotonía muscular o hipotermia en el recién nacido. Por último, algunos autores demuestran que el benzoato de sodio, preservante del diazepán, compite con la bilirrubina en su unión a la albúmina, aumentando las probabilidades de aparición de ictericias en el neonato. En cambio, otros autores concluyen que las ictericias incrementadas por este mecanismo se deben a la administración directa del diazepán al recién nacido. Neurolépticos Las fenotiazinas (clorpromazina, prometazina) y las butirofenonas (droperidol), neurolépticos más comúnmente utilizados en la práctica anestesiológica, son compuestos muy liposolubles y, por lo tanto, atraviesan rápidamente la membrana placentaria, encontrándose importantes concentraciones en la sangre venosa umbilical entre 1,5 y 2 minutos de administrados a la madre. El metabolismo de estas drogas incluye la conjugación glucorónica (el más importante) y la oxidación e hidroxilación por enzimas microsomales hepáticas. El feto y el recién nacido, al poseer cierta inmadurez enzimática, van a tener menor capacidad de metabolización de estos compuestos. Numerosos trabajos han demostrado que las concentraciones de fenotiazinas son menores en la sangre fetal que en la materna, proba- Revista Argentina de Anestesiología

6 Simposio sobre Obstetricia y blemente porque estos fármacos tienen una alta unión a las proteínas plasmáticas. Por último, estas drogas tienen acción hipotensora (efecto alfalítico) y potencian la hipotensión arterial, que ocurre con algunas técnicas de anestesia como los bloqueos peridurales y subaracnoideos. Por lo tanto, pueden disminuir, al reducir el flujo útero-placentario, el pasaje de drogas de la madre al feto y de éste a la madre. Morfinosímiles hidrólisis MEPERIDINA ÁCIDO MEPERIDÍNICO n-demetilación hidrólisis NORMEPERIDINA Fig. 1. Estas drogas, a ph fisiológico, poseen una alta fracción ionizada que representa el 97% del total de la droga. Pero debido al elevado índice de liposolubilidad de la fracción no ionizada, esta última atraviesa fácilmente la placenta, pudiendo producir depresión respiratoria en el neonato. La meperidina, una vez administrada por vía intravenosa a la embarazada, se une en un 40-60% a las proteínas plasmáticas (a1-glicoproteína ácida) y el resto cruza la membrana placentaria (fracción no ionizada). De esta manera, es posible encontrarla en sangre venosa umbilical entre los 30 segundos y 2 minutos de administrada, con niveles del 70 % de los hallados en sangre venosa materna. En nuestro medio, la meperidina es el opioide más usado en obstetricia, ya que parece tener menos efectos depresores sobre el neonato que la morfina, dado que produce menor depresión de la respuesta respiratoria al aumento del CO 2. La unión de la meperidina a las proteínas plasmáticas fetales es escasa, ya que existen bajas cantidades de a1- glicoproteína ácida en el feto y neonato. Es por eso que las concentraciones de este fármaco en la sangre fetal pueden ser mayores que en la materna. La droga es metabolizada por el hígado humano adulto y sus metabolitos activos atraviesan la placenta. (Fig. 1.) El feto y el recién nacido tienen un mecanismo de n- demetilación no tan efectivo como el adulto. De esta manera, el neonato necesita 72 horas para eliminar la meperidina administrada a la madre durante el trabajo de parto, y en las últimas 24 horas elimina más normeperidina por orina, que es un metabolito dos veces más tóxico que el compuesto original y sólo tiene la mitad del efecto analgésico. Es muy importante el intervalo dosis-nacimiento, debido a que éste posee un efecto crítico sobre la eliminación urinaria de la droga por el recién nacido en los 3 primeros días de vida extrauterina. La eliminación de este fármaco es importante, si el intervalo dosis-nacimiento es de 2 a 3 horas y baja, si es menor o mayor. La vida media b de la meperidina es de 3 horas en la mujer embarazada y de hasta 22 horas en el neonato. Aunque de menor cuantía que las dosis equipotentes de morfina, la meperidina produce depresión respiratoria en el recién nacido por deprimir la respuesta del centro respiratorio al CO 2. La transferencia placentaria de meperidina es menor si se la administra por vía intramuscular. Actualmente, es parte de la práctica anestesiológica obstétrica la utilización de morfinosímiles por vía peridural y subaracnoidea, con el fin de reducir las dosis de anestésicos locales y manejar el dolor postoperatorio. Aunque las dosis requeridas son menores que las utilizadas en forma intravenosa o intramuscular, puede haber transferencia placentaria de estas drogas, pero de poca importancia. Con dosis elevadas de meperidina en el espacio peridural (100 mg), es posible encontrar en sangre materna concentraciones similares a las halladas cuando se la administra por vía intramuscular, probablemente debido al aumento de la vascularización del espacio peridural en la mujer embarazada. La administración endovenosa de fentanilo a la madre determina concentraciones fetales en 1 minuto, y una dosis de fentanilo de 1 mg/kg, dentro de los 10 minutos previos al parto, establece una relación VU/VM de 0,31, no observándose disminución del índice de APGAR, modificaciones del estado ácido-base o alteraciones en la capacidad neuroadaptativa. Por vía peridural, y en dosis únicas de 150 a 250 mg, se presentan bajas concentraciones en sangre venosa materna a los 30 minutos de administrado. El fentanilo tiene un 69% de unión a las proteínas plasmáticas y es improbable que este fármaco sea una causa de depresión respiratoria en el recién nacido. La parte no unida a las proteínas, cruza rápidamente la placenta. La fracción de droga libre es más alta en el feto que en la madre porque el feto tiene menor concentración de a1- glicoproteína ácida, el principal sitio de unión de las drogas básicas como el fentanilo. El alfentanilo tiene una mayor afinidad por las proteínas plasmáticas (88,7%), lo que limita su transferencia al feto y produce una analgesia rápida con una vida media corta. Estas propiedades sugieren que debería ser un excelente analgésico para el trabajo de parto. La eliminación rápida debería ayudar a que no haya efectos prolongados en el neonato, sin embargo los estudios en animales y humanos no certifican estas ventajas. La farmacocinética del alfentanilo es semejante en la mujer embarazada que en la no embarazada. Después de una dosis de 30 mg/kg la relación VU/VM de alfentanilo es de 0, La administración epidural de 15 mg de sufentanilo, como dosis de carga, seguida de una perfusión continua, por la 350 Volumen 58 / Número 6

7 Pasaje transplacentario de drogas misma vía, de una solución que contenga 1,5 mg/ml de sufentanilo, a 10 ml/h, demostró que, a pesar de que la transferencia placentaria de esta droga es mayor que la del fentanilo, se encuentran menores concentraciones en la sangre venosa materna; lo que resulta en una menor exposición fetal al sufentanilo, sin efectos sobre el feto y el neonato. El sufentanilo tiene una alta afinidad por los receptores opioides m (mu) y una mayor duración de acción que el fentanilo. Es altamente liposoluble, se fija rápidamente dentro de la médula espinal, alcanzando muy bajos niveles en el líquido céfalo-raquídeo. En consecuencia, tiene pocas posibilidades de producir depresión respiratoria tardía. Por vía peridural, se pueden utilizar hasta 20 mg combinados con bupivacaína al 0,125 % 19. También se lo ha utilizado para analgesia en el trabajo de parto por vía espinal. Los primeros trabajos se hicieron con 20 mg, dosis que produce una inmediata analgesia. Con esta dosis, además de los efectos comunes de náuseas y prurito materno, en un 10% de las embarazadas se observó hipotensión moderada, depresión respiratoria transitoria y dificultad para tragar. Aunque no se comprenden muy bien estas complicaciones, podrían deberse a efectos anestésicos locales del sufentanilo. Actualmente se trata de encontrar cuál es la menor dosis que sea capaz de producir analgesia sin los efectos colaterales, por lo que se está trabajando con dosis subaracnoideas aun por debajo de los 5 mg. Un estudio cuantificó el pasaje placentario y los efectos sobre el neonato de la administración intravenosa de remifentanilo, en dosis de 0,1mg/kg/min, como coadyuvante de la anestesia epidural con lidocaína al 2% con epinefrina, en 19 mujeres embarazadas programadas para cesárea. La relación VU/VM (vena umbilical/venosa materna) y AU/VU (arteria umbilical/vena umbilical), en el momento del nacimiento, fue 0,88 y 0,29 respectivamente, y la del metabolito ácido del remifentanilo fue VU/AM (vena umbilical/arterial materna) = 0,56 y AU/AM (arteria umbilical/arterial materna)= 1,23. A los 5 minutos de suspender la perfusión del opioide, y a pesar de que las madres se mantenían sedadas, los tests de APGAR fueron superiores a 7. Después de 1 hora del nacimiento, tanto los APGAR, como las pruebas de capacidad neuroadaptativa del recién nacido fueron normales. Lo expuesto demuestra el pasaje placentario rápido de este opiáceo 20. Antagonistas de los opiáceos Tanto la nalbufina (opiáceo agonista-antagonista) en dosis de reversión de 0,02 a 0,05 mg/kg, como la naloxona (antagonista puro), atraviesan fácilmente la placenta. Así, la naloxona puede ser administrada a la embarazada deprimida por morfinosímiles como método para disminuir la depresión respiratoria del neonato. Debido a sus características farmacocinéticas (vida media plasmática de aproximadamente 60 minutos), la naloxona debe ser aplicada inmediatamente antes del nacimiento, y se debe tener en cuenta la posibilidad de tener que re-administrarla complementariamente por la vena umbilical. Anestésicos locales A pesar de que la anestesia regional puede ser beneficiosa para la madre y el feto, debido a la reducción de las catecolaminas plasmáticas que produce; se debe tener en cuenta que la oxigenación fetal es el resultado de un equilibrio entre el flujo sanguíneo placentario y el umbilical, y que tanto la anestesia epidural como la subaracnoidea pueden producir hipotensión arterial alterándolo significativamente 21. La necesidad de menores dosis de anestésicos locales (se requieren 2/3 de la dosis normal) ha sido demostrada durante el primer trimestre del embarazo, donde la causa mecánica todavía no es importante. Se ha observado que el sistema nervioso, tanto central como periférico, tiene mayor sensibilidad a los anestésicos locales. Por lo tanto, una mujer embarazada necesita menores requerimientos de anestésicos locales que una no gestante, hecho que se relaciona con los niveles más altos de progesterona, inclusive en el líquido céfalo-raquídeo. La transferencia placentaria de los anestésicos locales depende de varios factores: Maternos: Dosis. Grado de unión proteica. ph sanguíneo. Placentarios: Superficie placentaria de intercambio. Espesor de la placenta. Fetales: Gradiente de ph materno-fetal. Metabolismo hepático fetal para los A.L. Redistribución del rendimiento cardíaco en caso de hipoxia fetal. Lidocaína y Bupivacaína: Los anestésicos locales y sus metabolitos atraviesan rápidamente la placenta, pudiendo deprimir al feto y al recién nacido. En efecto, la administración intravenosa a la embarazada de 2 mg/kg de lidocaína, determina niveles bajos en la sangre venosa umbilical entre los 2 y 3 minutos. La tasa máxima se encuentra a los 6 minutos de administrada, decreciendo los niveles a los minutos 22. Cuando estas drogas son administradas por vía peridural, es posible hallar niveles en sangre materna y fetal entre los 3-5 minutos con valores máximos a los minutos. De todas maneras, los niveles de lidocaína o bupivacaína en plasma materno son pequeños luego de administrarlas por vía peridural o subaracnoidea. Aun así, los anestésicos locales, o sus metabolitos, pueden ser hallados en la orina y Revista Argentina de Anestesiología

8 Simposio sobre Obstetricia y en el jugo gástrico del recién nacido. La disminución del ph gástrico del neonato, que ocurre algunas horas después del nacimiento, favorece la acumulación de estos fármacos en el estómago del recién nacido 23. Cuando se administra bupivacaína o lidocaína en forma continua en el espacio peridural durante el trabajo de parto, puede resultar que ocurra una acumulación sistémica materna y una mayor transferencia placentaria. Este hecho es de menor cuantía para la bupivacaína porque posee una mayor unión proteica y un mayor grado de ionización a ph fisiológico. La administración de 20 ml de lidocaína hidrocarbonatada al 2,2% con epinefrina 1/ en el espacio epidural no tiene diferencias con la lidocaína clorhidrato, con respecto al pasaje placentario y a la producción de efectos adversos en el recién nacido. Estas evaluaciones fueron realizadas mediante los test de Capacidad de Adaptación (15', 2 y 24 hs.), APGAR y concentraciones de los anestésicos locales en VU y sangre materna 24. El agregado de epinefrina a la solución de lidocaína determina menores concentraciones del anestésico local en la sangre materna (el efecto vasoconstrictor disminuye la absorción), vena umbilical y en la circulación fetal durante las 4 primeras horas de vida extrauterina. Pero, la epinefrina de las soluciones de anestésicos locales puede retardar el primer estadío del trabajo de parto (efecto b tocolítico); sometiendo, de esta manera, al feto a un mayor tiempo de exposición a las drogas transferibles. Además, las concentraciones elevadas de adrenalina pueden pasar a la circulación materna y disminuir el flujo placentario, provocando un retardo en la transferencia de drogas del feto a la madre y asfixia Recordemos que la bupivacaína y la lidocaína se unen fundamentalmente a las a1-glicoproteínas ácidas y b-2 globulinas, proteínas plasmáticas que se encuentran en menor cantidad en el feto y en el recién nacido. (Tabla I) La acidosis fetal puede disminuir la unión proteica de los anestésicos locales, al igual que la acidosis materna. Además, si bien el hígado fetal a término tiene enzimas microsomales capaces de metabolizar estos fármacos, no hay actualmente evidencia que demuestre el metabolismo de estas drogas. También, hasta el momento no se ha podido comprobar la existencia de una inactivación de los anestésicos locales por la placenta y, por lo visto, aunque las tasas sanguíneas maternas sean bajas, el feto y el neonato Tabla I Unión proteica de A. L. en % A.L. Madre Feto Lidocaína Bupivacaína TABLA II Vida media de los A. L. en horas A.L. Madre Recién Nacido Lidocaína 1-2,2 2,9-3,3 Bupivacaína pueden estar expuestos a importantes cantidades de droga libre. (Tabla II) Los anestésicos locales son mucho más tóxicos en condiciones de acidosis, por disminución de la unión con proteínas plasmáticas, tanto maternas como fetales. Es importante destacar que el clearence de lidocaína en embarazadas pre-eclámpticas es menor que en las embarazadas sanas. Los anestésicos locales ejercen un efecto deletéreo e intrincado sobre el aparato cardiovascular y sistema nervioso central del feto y neonato ocasionando, fundamentalmente, depresión neurológica y bradicardia. Estos efectos nocivos dependen del aumento de las concentraciones plasmáticas de estas drogas, principalmente de la fracción libre, del grado de ionización y de la presencia de acidosis fetal. Las características de la transferencia placentaria de la bupivacaína sugieren que ocurre por un mecanismo de difusión pasiva, en lugar de transporte activo, y parece estar influenciada por la unión proteica plasmática materna y fetal, el ph fetal y el rendimiento placentario. De todas maneras, la lidocaína y la bupivacaína, en dosis clínicas por vía epidural o subaracnoidea, raramente pueden afectar los test de APGAR y de Capacidad de Adaptación del recién nacido, excepto cuando se las administra bajo situaciones fisiopatológicas adversas (acidosis, etc.) o por vía paracervical. Por último, se deberá tener en cuenta la influencia de la hipotensión materna y la posición de la embarazada (evitar la supina) sobre el flujo útero-placentario, con la consiguiente modificación de la farmacocinética de las drogas que atraviesan la placenta, sobre todo del intercambio fetomaterno 28. Ropivacaína: La investigación originada en la búsqueda de un anestésico local con propiedades semejantes a la bupivacaína, pero con menos cardiotoxicidad, llevó al desarrollo de esta droga. Tiene efectos similares a la bupivacaína; buen bloqueo sensitivo con poco bloqueo motor; su toxicidad es intermedia entre ésta y la lidocaína y, como en esta última, no aumenta con el embarazo. La analgesia proporcionada por las soluciones al 0,5 % y 0,75 % es comparable a la bupivacaína. 352 Volumen 58 / Número 6

9 Pasaje transplacentario de drogas Un estudio demostró que, en el momento del nacimiento por cesárea bajo anestesia epidural con ropivacaína, las concentraciones libres plasmáticas de este agente anestésico son similares a los niveles observados con la bupivacaína, tanto en la vena umbilical (VU) como en la sangre venosa materna (VM), y que la relación VU/VM de ambos fármacos es similar con un valor de 0,7 29. Un meta-análisis realizado sobre 391 mujeres en trabajo de parto reveló puntajes altos en las evaluaciones de la capacidad neuroadaptativa realizadas a los neonatos cuyas madres recibieron ropivacaína, en comparación con recién nacidos de madres tratadas con bupivacaína 30. Procaína: Al igual que otros anestésicos locales, la procaína y sus metabolitos cruzan rápidamente la placenta por simple difusión y llegan al feto. Se ha demostrado que la administración intravenosa de procaína a una embarazada, en dosis menores de 4 mg/kg (umbral placentario), no cruza la unidad materno-feto-placentaria, aunque dosis superiores sí lo hacen. Una explicación sería la alta afinidad de este anestésico local por las proteínas plasmáticas y su rápida metabolización, fundamentalmente en plasma, por una colinesterasa. Sin embargo, durante el embarazo esta enzima decrece su actividad en un 15 a 25%. De todas maneras, la cantidad de procaína y sus metabolitos que llegan al feto es muy poca como para afectarlo y producir alguna disminución en los valores del test de APGAR y de Capacidad de Adaptación del recién nacido 31. Anestésicos generales inhalatorios La hiperventilación materna y la capacidad residual funcional disminuida acrecientan la captación de los anestésicos inhalatorios durante el embarazo. Estos cambios, combinados con un aumento del gasto cardíaco, hacen que el tiempo de inducción con un agente anestésico inhalatorio en las embarazadas sea más corto. Por ser compuestos liposolubles, no ionizados y de bajo peso molecular, estos agentes atraviesan rápidamente la membrana placentaria. El grado de depresión fetal y neonatal está relacionado con la concentración del anestésico en la sangre materna y el tiempo de exposición fetal. Además, la depresión fetal y del recién nacido puede ser consecuencia de la hipotensión arterial e hipoxia materna que, en ocasiones, pueden producirse con el uso de estos compuestos. Es posible encontrar al óxido nitroso en la sangre venosa umbilical, en concentraciones del 55 al 91% respecto de las correspondientes en la sangre arterial materna, luego de 2 a l9 minutos de iniciada la administración. De esta manera, en menos de 4 minutos, la concentración feto-materna de óxido nitroso puede alcanzar el 80%. Un equilibrio del 87% se puede lograr entre los 14 y l9 minutos de exposición materna a concentraciones clínicas de este gas inorgánico. Los líquidos volátiles se encuentran en la circulación fetal casi inmediatamente después de haber comenzado la administración a la madre. El halotano es hallado en la circulación fetal a los 2 minutos de administrado, al igual que el isoflurano. Lo mismo ocurre para el resto de este grupo de anestésicos 32. Los efectos sedativos de las altas tasas de progesterona presentes durante el embarazo, podrían ser una de las causas de la reducción de la CAM de los anestésicos inhalatorios en la embarazada entre un 25 y 40%. Esto, junto con la precaución de suspender la administración de estos agentes minutos antes del clampeo del cordón umbilical, disminuye notablemente la aparición de depresión neonatal, de por sí infrecuente. Relajantes musculares periféricos Los relajantes musculares periféricos no despolarizantes, por ser casi todos ellos amonios cuaternarios de alto peso molecular, altamente ionizados a ph fisiológico y tener bajo grado de liposolubilidad, no deberían atravesar la placenta. Sin embargo, aun en dosis clínicas pueden hacerlo, aunque las consecuencias en el feto y recién nacido son mínimas o nulas. Esto se debe probablemente a la absorción de la droga por los tejidos fetales, como lo demuestra la diferencia de concentración arterio-venosa umbilical, fijándose especialmente el hígado, tal como ocurre con el pancuronio. Si las dosis de estos compuestos son elevadas (5 o 10 veces las dosis clínicas) o se administran reiteradamente pueden pasar la membrana placentaria y ocasionar parálisis en el feto y neonato. Es interesante señalar que cualquier relajante no despolarizante inyectado en la arteria uterina, y en grandes dosis (animales de experimentación), atraviesa la placenta en concentraciones elevadas. De lo anterior surge que el factor de seguridad en el pasaje transplacentario de estos agentes no sería solamente el peso molecular, unión a las proteínas plasmáticas, grado de ionización, liposolubilidad, distribución y dosis, sino también la dilución en sangre materna y la fijación a los tejidos fetales Los agentes no despolarizantes se unen preferentemente a la a-1 glicoproteína ácida y en menor grado a la albúmina. (Tabla III) El pancuronio, en dosis de 0,1 mg/kg, tiene un pasaje rápido por difusión simple antes de los 3 minutos, observándose un cociente VU/SM (vena umbilical/sangre materna) de 0,22, que aumenta significativamente al prolongarse el tiempo inducción-nacimiento, y un cociente AU/VU (arteria umbilical/vena umbilical) de 0,66, lo que indica absorción del compuesto por los tejidos fetales. Esto explica la ausencia de efectos en el neonato comprobada por el test de APGAR 35. El vecuronio a dosis clínicas no produce efectos en el recién nacido 36. Revista Argentina de Anestesiología

10 Simposio sobre Obstetricia y Tabla III Unión proteico-plasmática de los R. M. P. no despolarizantes R.M.P. % DE UNIÓN ALCURONIO 40 ATRACURIO 80 d-tubocurarina 50 GALLAMINA 74 PANCURONIO VECURONIO 30 A pesar de que el atracurio atraviesa la barrera placentaria y de que sus metabolitos (laudanosina y alcohol monocuaternario) fueron encontrados en el feto, se lo considera un fármaco seguro en dosis de 0.3 mg/kg 37. La gallamina, a dosis clínicas, atraviesa la placenta en cantidades mucho mayores que otros agentes. Sin embargo, no existen evidencias de parálisis fetal y neonatal, salvo con dosis elevadas. Esto podría explicarse debido a que la gallamina es algo más liposoluble que los otros relajantes no despolarizantes. Además posee una alta afinidad con los mucopolisacáridos y el cordón umbilical tiene una considerable cantidad de esta sustancia. El rocuronio en dosis clínicas no produce efectos en el neonato evaluados por estudios ácido-base, gasometría en sangre de arteria umbilical y venosa, test de la Capacidad Neuroadaptativa y APGAR. Con respecto a los relajantes musculares periféricos despolarizantes, la succinilcolina, en dosis clínicas, no atraviesa la placenta en cantidades importantes como para afectar al feto y recién nacido, excepto cuando la madre tiene niveles bajos de colinesterasa plasmática, o que ésta sea atípica. A pesar de que la actividad de la colinesterasa en el plasma materno está normalmente disminuida, la succinilcolina tiene poca capacidad de transferencia placentaria debido a la velocidad con que es hidrolizada en la sangre materna. Los relajantes musculares periféricos deben ser elegidos teniendo en cuenta sus efectos adversos y su duración de acción y no por sus cualidades relajantes; por lo que en anestesia obstétrica deberemos descartar aquellos que favorezcan la hipotensión materna, taquicardia y tengan una duración de acción muy prolongada. Drogas perianestésicas Antagonistas de los receptores H 2 La cimetidina atraviesa la membrana placentaria en pequeñas cantidades, no hallándose efectos deletéreos en el neonato; mientras que la ranitidina, por ser altamente no ionizada, es improbable que atraviese la placenta en altas concentraciones. Ambos fármacos inhiben el sistema microsomal hepático (P450), aunque la ranitidina lo hace en mucho menor grado. De esta manera, con su uso, pueden verse aumentadas en la sangre materna los niveles de drogas como los anestésicos locales, amidas, diazepán, ketamina, etc. cuyos metabolismos dependen en parte de este sistema enzimático oxidativo. La utilización de bloqueadores H 2 (cimetidina, ranitidina, famotidina) en la premedicación de las pacientes embarazadas se basa en la posibilidad de disminuir la mortalidad materna por aspiración pulmonar del contenido gástrico ácido, al elevar el ph de dicho contenido. Estas drogas son de uso bastante frecuente y, si bien se ha probado que su utilización repetida puede interferir con el clearence plasmático de anestésicos locales como la lidocaína y la bupivacaína (especialmente con la cimetidina), la utilización de una sola dosis preoperatoria no parece tener dichos efectos. La cimetidina es poco liposoluble y su pka de 6,8 predice una pobre transferencia placentaria. Sin embargo, cuando se administra por vía endovenosa la relación VU/VM es de 0,84 entre los 90 y 120 minutos de la inyección. El pico en la concentración umbilical se encuentra a los 60 minutos. Cuando se la suministra por vía oral, la noche anterior a una cesárea, y se repite una dosis intramuscular entre una y tres horas antes de la cirugía, la relación VU/VM es de 0,6 y no produce alteraciones detectables en el neonato. La administración oral de omeprazol reduce la acidez gástrica, y si bien se ha demostrado que tiene efectos inhibitorios sobre el sistema enzimático hepático de citocromo P450, que metaboliza el diazepán, no afecta la P450 isoenzima responsable de la N-demetilación de la lidocaína. Metoclopramida La metoclopramida tiene bajo peso molecular y alta liposolubilidad. Los estudios animales muestran una rápida transferencia placentaria en menos de un minuto. El promedio de la relación concentración feto/materna es de 0,6 en humanos. No se detectan cambios de conducta neonatal. El mecanismo de acción de esta droga es doble: central (dopamino-antagonista, con propiedades antieméticas) y periférico (agonista-colinérgico, que acelera el vaciamiento gástrico). En el tracto gastrointestinal y urinario es capaz de reducir el espasmo muscular y aumentar el peristaltismo, y su administración a la madre antes de una cesárea, en la dosis habitual de 10 mg por vía endovenosa, con el objetivo de acelerar el vaciado gástrico, puede ocasionar una prolongación de hasta un 50 % en el tiempo de recuperación del bloqueo neuromuscular, luego de una dosis de succinil- 354 Volumen 58 / Número 6