BOLETÍN EPIDEMIOLÓGICO DE CASTILLA-LA MANCHA OCTUBRE 2008/ Vol.20 /Nº 43

BOLETÍN EPIDEMIOLÓGICO DE CASTILLA-LA MANCHA OCTUBRE 2008/ Vol.20 /Nº 43 FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES Las innovaciones farmacológicas en el tratamiento del sida han ido en la línea de la combinación de varios fármacos (los "cócteles" antirretrovirales formados por hasta siete fármacos), en el desarrollo de mecanismos de acción diferentes y en la reducción de la inducción de resistencia viral. Todo lo anterior ha llevado a un criterio terapéutico de atacar pronto y con intensidad a la infección por el VIH-1, usando politerapia para maximizar la eficacia y minimizar el riesgo de aparición de resistencias. Las limitaciones principales para usar la potencia terapéutica máxima son fundamentalmente económicas y, especialmente, toxicológicas. Esto obliga a individualizar la terapia en función de la carga viral, el recuento de linfocitos CD4+ y los antecedentes de resistencias y de reacciones adversas al tratamiento previo. En cualquier caso, el objetivo esencial de la terapia antirretroviral es maximizar la supresión de la replicación del VIH, con el fin de limitar el desarrollo de resistencia viral y de restaurar la función inmunológica. En este sentido, y teniendo en cuenta que la evolución del VIH hacia la resistencia puede ocurrir con niveles plasmáticos de 50 a 500 copias/ml de ARN del VIH, el estándar terapéutico para una mejor supresión de la replicación viral ha evolucionado hacia un nivel que asegure la CVP por debajo de los límites de detección de los métodos comerciales actualmente disponibles, a ser posible medida mediante técnicas ultrasensibles (<40 copias/ml), durante el mayor tiempo posible. La selección de resistencias es probablemente un fenómeno inevitable cuando el VIH se expone a la presión selectiva de uno o más fármacos que no consiguen suprimir la replicación viral. La supresión absoluta de la replicación viral con el TAR con combinaciones triples es, por el momento, el único modo eficiente de prevenir o retrasar el desarrollo de resistencias. El primer grupo disponible de fármacos activos contra VIH fueron los inhibidores de la transcriptasa inversa. Los primeros eran análogos de los nucleótidos naturales (INTI, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa), con capacidad de impedir la síntesis de DNA viral a partir de la cadena de ARN infectante. Actúan como finalizadores de cadena: la transcriptasa inversa los incorpora como eslabones en la cadena de ADN en formación, pero es incapaz de unir a ellos el eslabón siguiente. Obstaculizan así la incorporación del ADN viral a la dotación genética de la célula infectada. La zidovudina fue el primer medicamento antirretroviral, es el más experimentado y se considera todavía la base del tratamiento. Como consideración muy general, hay dos perfiles distintos de efectos adversos dentro del grupo: la zidovudina y (con menor intensidad) la lamivudina tienen toxicidad hematológica (anemia y neutropenia) y gastrointestinal (náuseas). Didanosina, zalcitabina y estavudina presentan, en grados diferentes, riesgo de neuropatía periférica y pancreatitis. Por su parte, abacavir produce reacciones de hipersensibilidad en un 3% de los pacientes. El tenofovir fue el primero de una subclase de los INTI, los derivados nucleotídicos (a diferencia de los nucleosídicos), que presenta la peculiaridad de acortar el proceso bioquímico intracelular de fosforilación (un paso imprescindible para la activación farmacológica de estos medicamentos), además de facilitar su paso a través de las membranas celulares. La emtricitabina presenta un marcado parecido con la lamivudina, estructural, farmacológico y clínico, aunque solo requiere una única administración diaria, frente a las dos de la lamivudina Al margen de los efectos adversos citados, los INTI han venido mostrando algunos otros problemas toxicológicos importantes, que han limitado notablemente su utilidad, tanto por la dosis como por el tiempo durante el cual pueden ser utilizados. Problemas tales como lipodistrofia, acidosis láctica, esteatosis hepática o neuropatía periférica, parecen estar relacionados con la propiedad de este tipo de fármacos para provocar una progresiva destrucción mitocondrial, como consecuencia de su afinidad hacia el ADN de las mitocondrias. SERVICIO DE EPIDEMIOLOGÍA/DIRECCIÓN GENERAL DE SALUD PÚBLICA. 214

Afortunadamente, los INTI más modernos, como el tenofovir, carecen prácticamente de afinidad hacia el ADN mitocondrial. El criterio de tratar de evitar la asociación de fármacos del mismo perfil tóxico no rige para la lamivudina, que tiene una toxicidad comparativamente baja (es en cambio muy susceptible a la resistencia viral, pero la resistencia no es cruzada con la zidovudina). La asociación zidovudina/lamivudina es más potente que la zidovudina sola sin que la incidencia de efectos indeseables empeore demasiado. Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI) tienen la peculiaridad de su estructura química, muy alejada de los nucleósidos antirretrovirales. Los dos fármacos actualmente disponibles en España son la nevirapina y el efavirenz. No parecen presentar resistencia cruzada con los derivados nucleosídicos (zidovudina, especialmente), aunque la resistencia frente a la propia nevirapina aparece de forma relativamente rápida, salvo que se utilice asociado con otros antirretrovirales (dos es el número mínimo recomendado). Los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa se unen al enzima en una zona relacionada pero diferente de la utilizada por los derivados nucleosídicos. Este es el motivo por el que los derivados no nucleosídicos son capaces de evitar la aparición de resistencia asociada a la mutación de la zona de fijación de los inhibidores nucleosídicos. Los inhibidores de la proteasa (IP) interfieren una etapa vital en el ensamblaje de nuevos viriones y la diseminación del virus. Una particularidad de la dotación genética del VIH es codificar muchas de sus proteínas vitales como precursores que tienen que ser recortados tras la síntesis para obtener las cadenas proteicas útiles. El corte de las cadenas precursoras está catalizado por una proteasa específica. Entre los componentes virales que no se forman sin la proteasa están la propia proteasa, la transcriptasa inversa y varias proteínas estructurales. Los inhibidores de la proteasa imitan la estructura química de los puntos de la cadena peptídica donde el enzima produce los cortes, bloqueando así la acción. La potencia antiviral es superior a la de los inhibidores de la transcriptasa inversa, pero son también muy susceptibles a las resistencias. De los comercializados en España, el indinavir sigue siendo la referencia en términos de relación eficacia/riesgo. El ritonavir es igual de potente pero tiene una incidencia superior de efectos adversos y el saquinavir (que fue el primer fármaco del grupo) es menos eficaz in vivo debido a la baja biodisponibilidad. La eficacia clínica de nelfinavir parece ser similar al indinavir y superior a saquinavir, en tanto que es mejor tolerado que ritonavir. También la incidencia de interacciones es menor que con ritonavir y saquinavir. Una de sus aparentes ventajas es que no parece existir resistencia cruzada con otros inhibidores de la proteasa o, en el caso de haberla, no parece que sea completa. El amprenavir parece ser menos eficaz que el indinavir en pacientes tratados anteriormente con antirretrovirales (pero no con inhibidores de la proteasa). No obstante, las cepas virales resistentes a amprenavir aisladas en clínica no parecen mostrar en general por el momento resistencia cruzada con otros inhibidores de la proteasa, aunque se aprecia una cierta tendencia en el caso del ritonavir. El fosamprenavir es un profármaco del amprenavir, que tras su administración oral es hidrolizado rápida y prácticamente por completo mediante una fosfatasa alcalina, antes de alcanzar la circulación sanguínea sistémica. Esta conversión tiene lugar fundamentalmente en el epitelio intestinal. Supone una mejora sobre su precursor, el amprenavir, pero solo de carácter leve, ya que no implica una reducción de la frecuencia de administración (ambos fármacos deben ser administrados cada 12 horas). Sí, en cambio, implica ingerir un menor número de unidades (4 cápsulas de amprenavir de 150 mg, frente a un solo comprimido de 700 mg de fosamprenavir). En qué medida pueda esto repercutir en el cumplimiento terapéutico está por determinar. El lopinavir presenta la pecualiridad de haber sido formulado conjuntamente con otro medicamento del mismo grupo, el ritonavir. Esta asociación no responde a un planteamiento de tipo farmacodinámico sino farmacocinético. Es decir, no se ha buscado una combinación de diferentes mecanismos de acción o de perfiles de resistencia viral, sino algo mucho más simple aunque no por ello menos eficaz: la obtención de niveles séricos de lopinavir muy superiores a los que se obtendrían si este fármaco fuese administrado en solitario. El atazanavir es el inhibidor de la proteasa del VIH más recientemente comercializado en España. Presenta alguna ventaja de orden cinético y de seguridad con relación a los anteriores. En este sentido, puede ser administrado en una única dosis diaria, lo que le hace especialmente apto para combinaciones con otros antirretrovirales. Por otro lado, es bien conocido el efecto adverso que presentan la mayoría de los inhibidores de la proteasa sobre los lípidos plasmáticos, efecto que es ostensiblemente inferior para el atazanavir. La clase más moderna de agentes antirretrovirales es la de los inhibidores de la fusión, de los que enfuvirtida ha sido el primer agente en recibir la autorización de comercialización. Actúan bloqueando la penetración del VIH-1 en los linfocitos T CD4+, al inhibir el proceso por el que la cubierta viral se funde con la membrana de los linfocitos, impidiendo la penetración viral en las células diana para el VIH en el sistema 215

inmunológico humano. El mecanismo específico transcurre a través de la asociación con la subunidad glucoprotéica gp41 del VIH-1. Esta asociación impide el cambio conformacional requerido en la gp41 para fusionarse con la membrana de los linfocitos T CD4+. COMENTARIOS EPIDEMIOLÓGICOS SEMANALES (Semana 43, 19 al 25 de octubre de 2008) BROTES EPIDÉMICOS: Durante la presente semana se han declarado un brote epidémico de Gastroenteritis aguda en Orgaz (Toledo). ENFERMEDADES DE DECLARACIÓN INDIVIDUALIZADA Y URGENTE: Durante esta semana no se ha notificado ningún caso de enfermedad meningocócica. 216

TABLA I.- CASOS NOTIFICADOS DE CIERTAS ENFERMEDADES TRANSMISIBLES. CASTILLA-LA MANCHA. AÑO=2008 ENFERMEDAD SEMANA = 43 MEDIANA CASOS SEMANALES CASOS ACUMULADOS SEMANAL ACUMULADA 2008 2007 2008 2007 2003-07 2003-07 F.TIFOIDEA Y PARATIFOIDEA 002 0 1 3 2 0 3 DISENTERÍA BACILAR 004 0 0 0 2 0 3 GRIPE 487 73 186 19739 30201 186 30201 TUBERCULOSIS RESPIRATORIA 011-012 4 5 183 164 3 138 SARAMPIÓN 055 0 0 1 1 0 0 RUBEOLA 056 0 0 0 6 0 6 VARICELA 052 26 45 4297 5786 61 8694 CARBUNCO 022 0 0 0 1 0 3 BRUCELOSIS 023 0 1 10 16 1 43 HIDATIDOSIS 122 1 1 19 17 1 19 F.EXNT. MEDITERRÁNEA 082.1 0 0 9 13 0 18 SÍFILIS 091 1 1 39 43 1 32 INFECCIÓN GONOCÓCICA 098.0-098.1; 098.4-098.8 2 0 33 35 0 21 ENFERMEDAD MENINGOCÓCICA 036 0 1 23 29 1 29 PAROTIDITIS 072 2 4 93 225 1 74 E.I.S PNEUMONIAE 320.1 0 1 133 108 ** ** TOSFERINA 033 0 0 2 5 0 5 HEPATITIS A 070.0-070.1 6 3 50 20 3 36 HEPATITIS B 070.2-070.3 0 0 35 44 1 37 HEPATITIS VIR. OTRAS 070.4-070.9 1 0 21 27 1 30 LEGIONELOSIS 482.8 2 1 41 31 29 MENINGITIS TUBERCULOSA 013.0 0 0 3 5 0 5 OTRAS TUBERCULOSIS NEUMONÍA 013.1-013.9; 014-018 480-486, (excluidas 482.2 y 482.8) 1 0 34 36 0 28 50 45 1897 2567 28 1297 ENFERMEDAD TABLA II.- CASOS NOTIFICADOS DE ENFERMEDADES DE BAJA INCIDENCIA. CASTILLA-LA MANCHA CASOS ACUMULADOS ENFERMEDAD CASOS ACUMULADOS DIFTERIA 032 0 FIEBRE AMARILLA 060 0 LEPRA 030 0 PESTE 020 0 PALUDISMO 084 2 TIFUS EXANTEMÁTICO 080 0 POLIOMIELITIS 045 0 BOTULISMO 005.1 0 RABIA 071 0 RUBEOLA CONGÉNITA 771.0 0 TÉTANOS 037 0 SÍFILIS CONGÉNITA 090 0 TRIQUINOSIS 124 0 TÉTANOS NEONATAL 771.3 0 CÓLERA 001 0 ENF.INVASIVA POR HIb 038.4;041.5; 320.0; 464.0; 482.2 1 217

TABLA III.- CASOS NOTIFICADOS DE CIERTAS ENFERMEDADES TRANSMISIBLES. DISTRIBUCIÓN PROVINCIAL. AÑO=2008 ENFERMEDAD SEMANA = 43 ALBACETE CIUDAD REAL CUENCA GUADALAJARA TOLEDO SEMANA ACUM. SEMANA ACUM. SEMANA ACUM. SEMANA ACUM. SEMANA ACUM. F.TIFOIDEA Y PARATIFOIDEA 0 0 0 1 0 0 0 1 0 1 DISENTERÍA BACILAR 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 GRIPE 2 3342 10 5173 6 1040 10 891 45 9293 TUBERCULOSIS RESPIRATORIA 1 26 0 48 0 11 1 24 2 74 SARAMPIÓN 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 RUBEOLA 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 VARICELA 1 700 7 1417 0 200 6 213 12 1767 CARBUNCO 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 BRUCELOSIS 0 0 0 3 0 0 0 3 0 4 HIDATIDOSIS 0 0 0 6 0 2 0 5 1 6 F.EXNT. MEDITERRÁNEA 0 1 0 2 0 1 0 1 0 4 SÍFILIS 0 5 1 10 0 0 0 17 0 7 INFECCIÓN GONOCÓCICA 1 8 0 10 0 1 0 5 1 9 ENFERMEDAD MENINGOCÓCICA 0 4 0 8 0 0 0 6 0 5 PAROTIDITIS 0 7 0 20 0 33 1 16 1 17 E.I.S PNEUMONIAE 0 2 0 72 0 4 0 12 0 43 TOSFERINA 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 HEPATITIS A 1 18 3 15 0 0 0 5 2 12 HEPATITIS B 0 6 0 14 0 4 0 3 0 8 HEPATITIS VIR. OTRAS 0 3 0 8 0 2 0 2 1 5 LEGIONELOSIS 0 9 1 16 0 3 0 3 1 10 MENINGITIS TUBERCULOSA 0 0 0 0 0 2 0 1 0 0 OTRAS TUBERCULOSIS 0 6 0 13 0 2 0 4 1 9 NEUMONÍA 2 148 19 635 1 53 16 516 12 545 TABLA IV.- EVALUACIÓN DEL ABSENTISMO EN LA DECLARACIÓN. AÑO=2008 SEMANA= 43 PROVINCIA MUNICIPIOS SIN DECLARACIÓN HABITANTES SIN DECLARACIÓN SEMANA ACUMULADO SEMANA ACUMULADO NÚMERO (%) NÚMERO (%) NÚMERO (%) NÚMERO (%) ALBACETE 30 31,3 790 19,1 35242 9,8 913073 5,9 CIUDAD REAL 41 34,7 1744 34,4 61383 12,8 2861613 13,9 CUENCA 122 49,4 5745 54,1 99706 50,5 3704207 43,6 GUADALAJARA 23 7,7 2081 16,2 18171 11,6 681063 10,1 TOLEDO 41 19,5 1762 19,5 58429 11,3 2411067 10,9 CASTILLA-LA MANCHA 121 26,5 12122 29,1 272931 16,0 10571023 14,4 218