Página 1 de 6 CARDIOLOGIA TITULO: Las Combinaciones Fijas de Antihipertensivos Pueden Representar una Opción de Primera Línea de Terapia AUTOR: Rosenthal T, Gavras I TITULO ORIGINAL: Fixed-Drug Combinations as First-Line Treatment for Hypertension CITA: Progress in Cardiovascular Diseases 48(6):416-425, May 2006 MICRO: Junto con la introducción de combinaciones fijas de drogas antihipertensivas con efectos sinérgicos y con la posibilidad de mayor eficacia y menor incidencia de efectos adversos, se considera cada vez más esta alternativa como terapia de primera línea, en especial en determinados grupos de pacientes. Hace tiempo se debaten los beneficios y las desventajas de la monoterapia en comparación con la terapia combinada en pacientes con hipertensión. Sin embargo, numerosas investigaciones demostraron que en pacientes con hipertensión grave, el objetivo sólo se logra con la combinación de 2 o más fármacos. En los últimos años se registró una tendencia al tratamiento combinado como estrategia de primera línea; en este contexto, el European Guidelines Committee recomienda iniciar la terapia con una combinación de agentes en dosis fijas, independientemente de las cifras de presión arterial (PA). Por el contrario, el Joint National Committee sólo considera que esta estrategia es adecuada para pacientes con hipertensión más grave. No obstante, las combinaciones parecen ofrecer numerosas ventajas en relación con la monoterapia, a juzgar por los resultados de numerosos estudios clínicos y de los resultados de ensayos farmacológicos. Además, permitirían reducir el elevado índice de abandono prematuro del tratamiento y se asociarían con menor incidencia de efectos adversos. El menor costo representa otra ventaja. Bases científicas para las combinaciones farmacológicas Drogas que inhiben la angiotensina y diuréticos Esta combinación representa el mejor ejemplo de efecto sinérgico. La mayor excreción de sal y el menor volumen plasmático circulante inducidos por los diuréticos estimulan al sistema renina-angiotensina (SRA) para mantener la homeostasis, una situación particularmente notoria en personas jóvenes de raza blanca con SRA hipersensible. Los inhibidores de la enzima
Página 2 de 6 convertidora de angiotensina (IECA) y los bloqueantes de los receptores de angiotensina (ARA) se asocian con un efecto antihipertensivo máximo en este contexto. Por su parte, el agregado de un diurético a un IECA o a un ARA es útil en pacientes resistentes a drogas que inhiben el SRA; por ejemplo, en sujetos de raza negra. El tratamiento de primera línea de este tipo incluye un diurético tiazídico y se recomienda la inclusión de dosis bajas de un diurético como parte de la combinación, siempre que sea posible. El primer preparado fue la combinación de captopril más hidroclorotiazida; luego se introdujeron otros agentes que se basan en el mismo principio: el IECA o ARA contrarrestaría las reacciones hormonales compensatorias y los trastornos metabólicos de las tiazidas, entre ellos, hipopotasemia, hiperuricemia y resistencia a la insulina. En relación con la hiperuricemia se sabe que el losartán, un ARA, es especialmente útil para evitar la elevación del ácido úrico que se produce en pacientes que reciben diuréticos, dado que tiene un efecto uricosúrico que no se relaciona con las propiedades clásicas de la droga. Además, los IECA y los ARA reducen el riesgo de aparición de diabetes asociado con las tiazidas. La combinación permite utilizar dosis más bajas de cada uno de los compuestos, con lo cual disminuye la probabilidad de efectos adversos. Por último, las combinaciones de ARA con diuréticos protegerían contra eventos cardiovasculares, renales y cerebrovasculares. Se dispone de combinaciones de diuréticos y candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, telmisartán y valsartán. IECA y antagonistas de los canales de calcio Representa una combinación muy eficaz como terapia de primera línea. Permite usar dosis más bajas de ambos integrantes y debido a que tienen efectos vasodilatadores distintos, la utilización simultánea genera una acción sinérgica. Los antagonistas de los canales de calcio (ACC) del grupo de las dihidropiridinas originan vasodilatación que estimula al SRA y al sistema nervioso simpático con vasoconstricción refleja y taquicardia que, en definitiva, atenúan su eficacia. El agregado de un IECA contrarresta estos efectos y, además, reduce el riesgo de aparición de edema de miembros inferiores, una manifestación frecuente en pacientes tratados con ACC. Los individuos con diabetes, enfermedad renal crónica o hipertensión sistólica aislada se benefician más a partir del tratamiento con dosis bajas de un IECA más un ACC en comparación con el uso aislado de un ACC en dosis altas. Un ejemplo de esta combinación es el verapamilo de acción sostenida más trandolapril. Diuréticos que inducen la excreción de potasio y diuréticos ahorradores de potasio Es una de las combinaciones más antiguas. La combinación de tiazidas más espironolactona o amilorida se asocia con menor hipopotasemia y, por lo tanto, con mayor tolerancia. Diuréticos y beta bloqueantes
Página 3 de 6 Hace relativamente poco tiempo se sintetizó la combinación de metoprolol más hidroclorotiazida; los estudios al respecto mostraron que es segura, eficaz y bien tolerada en pacientes con hipertensión esencial. Beta bloqueantes más ACC El uso simultáneo de beta bloqueantes (BB) más ACC se asocia con efectos complementarios sobre la resistencia vascular periférica y sobre el trabajo cardíaco, y cada uno de ellos contrarresta los efectos adversos del otro. Por ejemplo, el BB inhibe al SRA y la estimulación simpática originada por la vasodilatación, mientras que el ACC reduce la vasoconstricción periférica inducida por el bloqueo beta adrenérgico. Existen algunas combinaciones farmacológicas que nunca podrán utilizarse, señalan las autoras, porque no se asocian con beneficio adicional o porque el uso simultáneo de ambos compuestos eleva considerablemente el riesgo de efectos adversos de cada uno por separado (por ejemplo, un ACC y un diurético o verapamilo más un BB que podrían ocasionar bradicardia extrema y disminución de la contractilidad cardíaca con bloqueo o insuficiencia cardíaca congestiva). Existe una regla nemotécnica para recordar cuáles son las combinaciones posibles: AB/CD, significa que un inhibidor de angiotensina (A) o un BB (B) preferentemente se combinan con un antagonista de los canales de calcio (C) o con un diurético (D). Cabe recordar, sin embargo, el mayor riesgo de diabetes asociado con la combinación de B y D y que la combinación de A + C + D sería la preferida en pacientes que requieren 3 drogas. Además, siempre deben tomarse en cuenta las características particulares del paciente, como edad, raza, hábitos nutricionales y presencia de comorbilidades como diabetes, obesidad, gota y enfermedad cardíaca isquémica. Estudios clínicos Combinación de amlodipina/benazepril En el Lotrel and Enalapril in African Americans with Diabetes (LEAAD), el 60% de los pacientes con hipertensión y diabetes mellitus tipo 2 logró cifras de PA inferiores a los 130/80 mm Hg al ser tratados con la terapia combinada. El Systolic Evaluation of Lotrel Efficacy and Comparative Therapies (SELECT) en 505 sujetos mostró que el tratamiento combinado era significativamente más eficaz que la monoterapia en la reducción de la PA sistólica y diastólica. El Study of Hipertension and the Efficacy of Lotrel in Diabetes (SHIELD) mostró que, en comparación con la monoterapia con enalapril, la combinación se asoció con una reducción considerablemente mayor de la PA. El Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hipertension (ACCOMPLISH) fue el primer estudio a gran escala que comparó de manera directa la morbilidad y mortalidad cardiovascular entre 2 combinaciones de dosis fijas: un IECA más un ACC y un IECA más un diurético. Incluyó pacientes de los EE.UU. y de Europa y los resultados se esperan para 2008.
Página 4 de 6 Combinación de ARA más hidroclorotiazida El Valsartan/HCTZ versus Amlodipine in Stage II hypertensive patients with additional risk factors (VAST) comparó el efecto de 160 mg de valsartán más 12.5 mg o 25 mg de hidroclorotiazida con 10 mg de amlodipina. La combinación del ARA más el diurético se asoció con menor incidencia de efectos adversos y con mayor eficacia antihipertensiva. Varios estudios analizaron la utilidad de combinaciones de telmisartán más hidroclorotiazida. Por último, el Action in Diabetes and Vascular disease (ADVANCE) evaluó el efecto de un control estricto sobre la PA y la glucemia en pacientes de alto riesgo tratados con perindopril más indapamida. ACC no dihidropiridina más IECA El Internacional VErapamil SR/trandolapril Study (INVEST) mostró que el verapamilo más trandolapril era igual de eficaz que el tratamiento a base de atenolol en descender el riesgo de la variable principal de análisis (infarto de miocardio no fatal y accidente cerebrovascular no fatal) en pacientes con hipertensión y enfermedad coronaria. En otro estudio de comparación con placebo, la combinación también se asoció con mayor tiempo hasta la aparición de microalbuminuria persistente en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. IECA más ARA La angiotensina II puede formarse a través de otras vías enzimáticas durante la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo, por acción de la quimasa) y, debido a que ningún ARA bloquea el 100% de los receptores, se sugirió que la mejor estrategia consiste en emplear simultáneamente un IECA más un ARA. El Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global End point Trial Programme (ONTARGET) estudió si el telmisartán, el ramipril o su combinación se asocian con protección cardiovascular, independiente de la acción hipotensora, en pacientes de alto riesgo con PA controlada. Mientras se encuentren disponibles los resultados de esta investigación y de otras parecidas actualmente en marcha, se considera que estas combinaciones no deberían utilizarse como estrategia de primera línea; en cambio, debería indicarse primero uno de los fármacos y agregar luego el segundo, cuando quede bien establecido que no se produjeron efectos adversos. Sólo cuando ambos son seguros y bien tolerados podría utilizarse una combinación con dosis fijas. Factores que influyen en la elección de la combinación farmacológica y en la decisión de comenzar con esta estrategia como primera opción Todavía existe discusión al respecto. La posibilidad de actuar mediante 2 mecanismos diferentes y sinérgicos es una de las principales ventajas asociadas con las combinaciones de fármacos en dosis fijas. Además, permiten que el paciente alcance las cifras deseadas de PA en un período más corto, se asocian con mayor posibilidad de adhesión, costo inferior y menor
Página 5 de 6 frecuencia de efectos adversos. Sin embargo, una dificultad consiste en maximizar la dosis de cada componente (por ejemplo, del IECA o el ARA). Si bien cuando aparecen efectos adversos característicos es fácil saber cuál fue el fármaco responsable (por ejemplo, un paciente que presenta tos cuando recibe una combinación que tiene un IECA o un sujeto que tiene edema de tobillos al ser tratado con un ACC no genera mayores dificultades), cuando hay una reacción alérgica o efectos gastrointestinales es mucho más complejo determinar cuál fuel el agente que los motivó. Las combinaciones de drogas en dosis fijas altas representan una buena opción de primera línea para pacientes de alto riesgo, con hipertensión grave en quienes es necesario bajar las cifras tensionales lo más rápido posible (este objetivo rara vez se cumple con un único fármaco). En ocasiones, los pacientes con hipertensión, diabetes y disfunción renal deben recibir 3 drogas o más para lograr el objetivo deseado. Cabe recordar, añaden las autoras, que las tiazidas están contraindicadas en algunos pacientes, entre ellos, sujetos con gota o con hiperparatiroidismo; en individuos con insuficiencia renal estos fármacos son ineficaces. Por último, los pacientes con diabetes e hipertensión por lo general requieren múltiples drogas además de un IECA. El futuro: la píldora múltiple? Un grupo sugirió que la combinación de 3 antihipertensivos (una tiazida, un BB y un IECA) junto con ácido fólico (destinado a descender la homocisteína en plasma), una estatina y aspirina podría ser una herramienta eficaz para prevenir eventos cardiovasculares en individuos de más de 55 años o en aquellos más jóvenes con antecedentes de enfermedad cardíaca. Esta "píldora con múltiples acciones" evitaría el infarto y el accidente cerebrovascular al modificar 4 factores principales de riesgo: la concentración de homocisteína, la PA, la dislipidemia y la función plaquetaria. Según los cálculos del grupo que propuso esta estrategia, la enfermedad cardíaca podría reducirse hasta en un 88%, mientras que el riesgo de accidente cerebrovascular descendería en un 80%; los efectos asociados parecerían ser mínimos. De hecho, una conferencia reciente de los US Centers for Disease Control de Atlanta coincidió en que las medidas adoptadas para disminuir el riesgo de estas enfermedades no dieron los resultados esperados y que, sin duda, deben iniciarse otras conductas. Debido al panorama actual no parece muy probable que el estilo de vida pueda revertirse de manera favorable, al menos a corto y mediano plazo; en consecuencia, muchos pacientes en riesgo no se identifican, aquellos que se detectan no reciben tratamiento y en muchos de los tratados no se administra la terapia adecuada. En este contexto, esta nueva "píldora" podría ser una alternativa por lo menos diferente. No obstante, la aplicación masiva en personas que no fueron evaluadas con anterioridad parece una opción muy poco realista, al menos por el momento. Conclusiones Cuando el tratamiento de la hipertensión arterial con un único fármaco fracasa es necesario pasar a la terapia combinada. Numerosos estudios más
Página 6 de 6 recientes mostraron 2 situaciones categóricas; por un lado, a pesar de todos los intentos al respecto, un gran porcentaje de pacientes hipertensos sigue sin control adecuado de su enfermedad, un hecho particularmente notorio y preocupante en aquellos que además presentan diabetes o mayor riesgo cardiovascular por otras situaciones (insuficiencia renal crónica). En segundo lugar, casi no existen dudas de que, en estos casos, el objetivo sólo se alcanzará con la combinación de 2 fármacos o más con efecto sinérgico y que no se asocien con mayor probabilidad de efectos adversos respecto de cada uno por separado. Las combinaciones fijas de drogas ofrecen la posibilidad de mejorar el cumplimiento del tratamiento a menor costo, concluyen las autoras. Ref: CARDIO Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC en base al artículo original completo publicado por la fuente editorial. Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC) 2002